潰瘍性結(jié)腸炎治療需注意的問題

潰瘍性結(jié)腸炎已經(jīng)成為我國消化科常見病。近年來，隨著治療藥物不斷增多，治療方法不斷完善，潰瘍性結(jié)腸炎治療效果得到明顯提高，但由于該病病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，治療缺乏特異性，導(dǎo)致病程反復(fù)遷延，仍有部分頑固性患者治療效果不夠理想。因此，我們結(jié)合自己的臨床經(jīng)驗(yàn)，對潰瘍性結(jié)腸炎治療中需要注意的幾個問題進(jìn)行闡述，并對治療前景進(jìn)行展望。

　　重視氨基水楊酸類藥物的合理應(yīng)用

　　我國大部分潰瘍性結(jié)腸炎是輕中度患者，因此，氨基水楊酸類藥物是這些輕中度潰瘍性結(jié)腸炎誘導(dǎo)緩解和維持治療的基礎(chǔ)藥物。目前臨床上5-氨基水楊酸（5-ASA）類藥物使用日益普及，但如何合理選擇使用氨基水楊酸藥物仍然值得關(guān)注。

　　1.如何選擇劑型：氨基水楊酸藥物劑型包括片劑、膠囊、顆粒劑、栓劑、泡沫劑和灌腸劑等，有的觀點(diǎn)認(rèn)為，各種不同的制劑在療效上沒有顯著性差異，因?yàn)槠渲饕煞质且粯拥?，但這需要各種劑型之間作更多的隨機(jī)雙盲對照研究，因?yàn)椴煌苿┖蛣┬偷挠貌课徊煌?。pH依賴性釋放型作用于末端小腸和結(jié)腸，時間控釋型可作用于全小腸和結(jié)腸，5-ASA前體藥物（如奧沙拉嗪，巴柳氮等）主要作用部位在結(jié)腸；栓劑有效作用范圍約15cm，泡沫劑型可達(dá)15～25cm，灌腸液可至結(jié)腸脾曲。臨床上應(yīng)根據(jù)病變范圍的不同選擇適合的制劑和劑型。

　　氨基水楊酸類藥物的作用機(jī)制主要是以藥物覆蓋在病變區(qū)域在局部發(fā)揮抗炎作用。因此準(zhǔn)確判斷病變范圍對藥物劑型的選擇和組合非常重要。對病變局限在直腸或直腸乙狀結(jié)腸時，需要強(qiáng)調(diào)局部用藥（栓劑或者灌腸劑）的重要性。當(dāng)病變范圍超過單一劑型作用范圍時，應(yīng)加用不同劑型的藥物，使其覆蓋面相互疊加，口服與局部的聯(lián)合用藥療效更好。這就是精確治療的理念，也是為什么要研發(fā)不同劑型的重要原因。

　　2.給藥次數(shù)：氨基水楊酸類藥物一般每日給藥2～4次，近期的研究顯示，控釋劑型的改進(jìn)使得5-ASA每天使用1次的療效與分次使用相當(dāng)。美沙拉嗪多基質(zhì)系統(tǒng)片劑，采用親水與親脂性基質(zhì)制成微粒型、高濃度美沙拉嗪，減少服用次數(shù)，提高依從性。這為患者提供了更多選擇。

　　3.給藥劑量：輕中度患者活動期給予常規(guī)劑量（美沙拉嗪2～2.4g/d）治療4～8周，如果疾病持續(xù)活動或者病變范圍廣泛時，可以嘗試將常規(guī)劑量劑量增加到4～4.8g/d，部分患者可能從更高的4.8g/d劑量中獲益。但如果超過8周仍無法誘導(dǎo)緩解，需要考慮改變治療策略。

　　制定個體化的轉(zhuǎn)換治療方案

　　何時判斷5-ASA類藥物無效，何時需考慮轉(zhuǎn)換升級治療，需要根據(jù)不同情況制定個體化方案。

　　如果采用了最優(yōu)化的5-ASA治療（口服/直腸給藥）4～8周癥狀控制不佳，可考慮進(jìn)行升級治療。對潰瘍性直腸炎或者病變局限在直腸及乙狀結(jié)腸的左半結(jié)腸炎，可以通過灌腸給予激素治療，對廣泛結(jié)腸炎，則需要口服激素，重度全結(jié)腸炎根據(jù)情況可選擇靜脈給予激素治療。中重度潰瘍性結(jié)腸炎口服強(qiáng)的松40～60mg/d至少2周或者靜脈應(yīng)用足量糖皮質(zhì)激素5～7d癥狀無緩解，可判斷為激素抵抗型患者，需要考慮進(jìn)行生物制劑進(jìn)行轉(zhuǎn)換治療。目前臨床應(yīng)用最廣泛的主要是抗腫瘤壞死因子（anti-TNF）抗體，包括英夫利西單抗和阿達(dá)木單抗?？筎NF單抗誘導(dǎo)誘導(dǎo)緩解應(yīng)答的，可繼續(xù)用抗TNF單抗維持緩解，抗TNF單抗應(yīng)答下降者，可加大劑量以達(dá)到完全緩解；抗TNF單抗維持治療失應(yīng)答者，可優(yōu)化劑量以再次獲得完全緩解。有條件的可以通過治療藥物檢測優(yōu)化生物制劑劑量?？筎NF單抗療效評估時間是8～12周?？筎NF單抗原發(fā)性或者繼發(fā)性治療失應(yīng)答者，換用維多珠單抗或者另外一種抗TNF單抗。對維多珠單抗有應(yīng)答者可繼續(xù)使用維多珠單抗維持治療。判斷維多珠單抗失應(yīng)答的時間為8～14周。

　　客觀評價新的治療方法

　　雖然采取了多種治療方法，仍有部分頑固性潰瘍性結(jié)腸炎患者治療效果不理想。因此，一些探索性治療方法，如干細(xì)胞移植、糞微生態(tài)移植、選擇性白細(xì)胞吸附療法等為潰瘍性結(jié)腸炎帶來新的希望。但這些新的方法目前仍處于臨床試驗(yàn)階段，需要更多隨機(jī)對照研究。

　　1.干細(xì)胞移植：干細(xì)胞治療潰瘍性結(jié)腸炎仍處于探索階段，盡管我們初步臨床應(yīng)用證實(shí)對頑固性UC患者有一定療效，但目前尚缺乏大樣本的病例報道、更多的病例研究以及患者的長期追蹤隨訪。還有很多問題需要進(jìn)一步研究，如選用何種類型的干細(xì)胞，選擇何種治療方式，干細(xì)胞在體內(nèi)的轉(zhuǎn)分化機(jī)制如何，患者接受干細(xì)胞治療的最佳時機(jī)，如何進(jìn)一步提高移植成功率，治療后療效能持續(xù)多久等問題都是未來的研究方向。隨著技術(shù)的不斷創(chuàng)新，臨床經(jīng)驗(yàn)的不斷豐富，相信干細(xì)胞移植治療潰瘍性結(jié)腸炎將成為必然趨勢。

　　2.糞菌移植：糞菌移植治療復(fù)發(fā)性、難治性、重度的艱難梭菌感染是安全的、有效的。有一些研究用于治療潰瘍性結(jié)腸炎取得一定療效，我們用糞菌移植治療伴有菌群失調(diào)的頑固性潰瘍性結(jié)腸炎患者，使腸道菌群恢復(fù)了正常，臨床癥狀得到了緩解。但在糞菌移植廣泛應(yīng)用于治療潰瘍性結(jié)腸炎之前，其長期療效及安全性仍需要進(jìn)一步的研究。對移植方式的選擇、制劑的選擇、捐贈者的選擇、合適患者的選擇、糞便制劑量的選擇等尚沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，仍需要設(shè)計合理的隨機(jī)對照試驗(yàn)來進(jìn)一步探討。

　　3.選擇性白細(xì)胞吸附療法：由于血液中性粒細(xì)胞和單核粒細(xì)胞激活在潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病中起重要作用，因此，對常規(guī)藥物治療無法控制的頑固性潰瘍性結(jié)腸炎患者，選擇性吸附粒細(xì)胞和單核細(xì)胞就成為一種新嘗試，即選擇性白細(xì)胞吸附療法，采用體外血液凈化的方法，通過吸附性血液凈化器（商品名： Adacolumn，安德康）去除血液白細(xì)胞中的粒細(xì)胞和單核細(xì)胞，激活體內(nèi)抗炎性反應(yīng)，達(dá)到緩解和改善炎癥性腸病癥狀的目的。

　　該方法最早在日本應(yīng)用，并取得一定療效，目前已逐漸被英國、希臘、瑞士、德國、澳大利亞、美國、加拿大等國家接受并開始研究應(yīng)用。我們也已經(jīng)應(yīng)用該方法治療頑固性潰瘍性結(jié)腸炎及潰瘍性結(jié)腸炎并發(fā)壞疽性膿皮病患者，獲得臨床緩解。隨著Adacolumn白細(xì)胞分離術(shù)技術(shù)不斷改進(jìn)，大樣本的臨床研究將提供更多數(shù)據(jù)證明其臨床療效，使其更好的應(yīng)用于臨床。

　　綜上所述，氨基水楊酸類藥物是治療輕中度潰瘍性結(jié)腸炎的主要藥物，要根據(jù)病變部位和嚴(yán)重程度正確選擇合適的劑型及劑量。對中重度患者要把握氨基水楊酸類藥物、糖皮質(zhì)激素及生物治療轉(zhuǎn)換治療的時機(jī)。對采用上述正規(guī)治療無效的患者，干細(xì)胞治療、糞菌移植、選擇性白細(xì)胞吸附療法可以作為臨床研究試用。

　　文獻(xiàn)來源：中華消化病與影像雜志（電子版），2015，5（5）：211-213