Cell：揭示糖尿病藥物二甲雙胍抗癌作用機(jī)制

相當(dāng)多的證據(jù)已表明50多年來(lái)用于治療2型糖尿病的藥物二甲雙胍也能夠阻止或延緩某些癌癥的生長(zhǎng)；但是它的抗癌效果背后的機(jī)制是未知的。如今，在一項(xiàng)新的研究中，美國(guó)麻省總醫(yī)院（MGH）的研究人員鑒定出一種途徑似乎是二甲雙胍能夠阻斷人癌細(xì)胞生長(zhǎng)和延長(zhǎng)秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)壽命的基礎(chǔ)，這提示著這種基因途徑在多種有機(jī)體中發(fā)揮著重要作用。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2016年12月15日那期Cell期刊上，論文標(biāo)題為“An Ancient, Unified Mechanism for Metformin Growth Inhibition in C. elegans and Cancer”。

　　論文通信作者、麻省總醫(yī)院人類(lèi)遺傳研究中心Alexander Soukas博士說(shuō)，“我們發(fā)現(xiàn)二甲雙胍降低分子進(jìn)出細(xì)胞核---細(xì)胞的‘信息中心’。下降的細(xì)胞核轉(zhuǎn)運(yùn)會(huì)轉(zhuǎn)化為這種藥物阻斷癌癥生長(zhǎng)的能力，而且顯著地，也是二甲雙胍能夠延長(zhǎng)壽命的原因。通過(guò)揭示二甲雙胍促進(jìn)健康的效果，這些結(jié)果提供我們能夠思考治療癌癥和增加健康老化的潛在新方法。”

　　二甲雙胍降低2型糖尿病患者體內(nèi)血糖水平的能力似乎起因于這種藥物對(duì)肝臟的影響---降低這種器官產(chǎn)生釋放到血液中的葡萄糖的能力。已有證據(jù)支持這一觀點(diǎn)：這是二甲雙胍能夠阻斷線(xiàn)粒體的結(jié)果。Soukas解釋道，盡管這種解釋似乎是相當(dāng)簡(jiǎn)單的，但是近期更多的信息提示著這種機(jī)制是更加復(fù)雜的。

　　幾項(xiàng)研究已提示著服用二甲雙胍的個(gè)人具有下降的患上某些癌癥和因所患的癌癥而死亡的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)前的臨床試驗(yàn)正在測(cè)試二甲雙胍對(duì)乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌的影響，而且?guī)讉€(gè)研究團(tuán)隊(duì)正在努力鑒定它的分子靶標(biāo)。Soukas團(tuán)隊(duì)已觀察到正如它阻斷癌細(xì)胞生長(zhǎng)那樣，二甲雙胍會(huì)延緩秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)的生長(zhǎng)，這提示著這種線(xiàn)蟲(chóng)能夠作為研究這種藥物對(duì)癌癥的影響的模型。

　　他們的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)二甲雙胍的抗癌作用機(jī)制依賴(lài)于單個(gè)基因途徑中的兩種組分---允許分子進(jìn)出細(xì)胞核的核孔復(fù)合物，以及一種被稱(chēng)作ACAD10的酶。基本上，二甲雙胍對(duì)線(xiàn)粒體活性的抑制會(huì)降低細(xì)胞能量產(chǎn)生，從而限制分子穿過(guò)核孔。這會(huì)關(guān)閉一種重要的被稱(chēng)作mTORC1的細(xì)胞生長(zhǎng)因子，從而導(dǎo)致ACAD10激活。這種激活可延緩秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)生長(zhǎng)和延長(zhǎng)它的壽命。

　　研究人員在人黑色素瘤細(xì)胞和胰腺癌細(xì)胞中證實(shí)加入二甲雙胍會(huì)誘導(dǎo)ACAD10表達(dá)，這種效果依賴(lài)于核孔復(fù)合物的功能。如果缺乏這種完整的信號(hào)途徑---從線(xiàn)粒體抑制到核孔限制再到ACAD10表達(dá)，癌細(xì)胞不再對(duì)二甲雙胍類(lèi)似的藥物敏感。

　　Soukas說(shuō)，“令人吃驚的是，不論是在線(xiàn)蟲(chóng)還是在人癌細(xì)胞中，這種途徑發(fā)揮著相同的作用。我們的實(shí)驗(yàn)展示了兩種非常重要的事情：如果我們迫使核孔保持開(kāi)放，或者如果我們永久性地關(guān)閉ACAD10，那么二甲雙胍不再能夠阻斷癌細(xì)胞生長(zhǎng)。這提示著核孔和ACAD10可能在特定環(huán)境中加以操縱來(lái)阻止或甚至治療某些癌癥。”

　　Soukas補(bǔ)充道，ACAD10在二甲雙胍的抗癌作用中作出的重大貢獻(xiàn)是引人關(guān)注的，這是因?yàn)檫@項(xiàng)唯一發(fā)表的關(guān)于ACAD10功能的研究將這個(gè)基因的一種變異體與皮馬族印地安人（Pima Indians）增加的2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)聯(lián)在一起，這提示著ACAD10也在這種藥物的抗糖尿病效果中發(fā)揮作用。他說(shuō)，“ACAD10發(fā)揮的作用在很大程度上是個(gè)謎，我們有非常大的興趣來(lái)加以解決。精確地確定ACAD10如何延緩細(xì)胞生長(zhǎng)將為新的癌癥治療靶標(biāo)提供進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)和為操縱這種途徑來(lái)促進(jìn)健康老化提供潛在的方法。”（來(lái)源：生物谷）