重磅肺癌新藥AZD9291誕生記

　　"我相信這款抗癌新藥從首個(gè)人體試驗(yàn)到最終獲批所經(jīng)歷的時(shí)間，是有史以來(lái)最短的。”

　　阿斯利康執(zhí)行醫(yī)學(xué)部主任Mireille Cantarini博士指的是Tagrisso（osimertinib），一款能靶向治療EGFR T790M陽(yáng)性肺癌的創(chuàng)新藥。它在2013年3月開始了首個(gè)人體試驗(yàn)，并于2015年11月獲批。和常規(guī)化療相比，它能顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期，客觀緩S解率和疾病控制率也有顯著改善。它的快速問世，為全世界諸多無(wú)藥可治的肺癌患者帶來(lái)了全新治療方案。
　　迎難而上挑戰(zhàn)肺癌困局

　　非小細(xì)胞肺癌是一種影響廣泛的癌癥，每年全球約有近200萬(wàn)新發(fā)病例。其中，有相當(dāng)一部分的患者體內(nèi)會(huì)帶有EGFR突變，這一比例在東亞可高達(dá)35%。作為一種生長(zhǎng)因子，突變的EGFR能促使細(xì)胞不受控制地分裂，導(dǎo)致癌癥。因此， EGFR自然成了一個(gè)常見的抗癌靶點(diǎn)。

　　之前，科研人員開發(fā)出了一類叫做EGFR-TKI（TKI：酪氨酸激酶抑制劑）的小分子藥物，它能夠?qū)GFR的開關(guān)撥到“關(guān)閉”狀態(tài)，從而避免細(xì)胞不受控的增殖。然而，腫瘤細(xì)胞會(huì)在藥物的壓力下發(fā)生變異，并逐漸產(chǎn)生耐藥性——許多病例表明，在接受EGFR-TKI治療的一年或幾年后，患者體內(nèi)的EGFR會(huì)出現(xiàn)新的突變，治療也就不再管用了。“實(shí)質(zhì)上，它已經(jīng)變成了一種不同的癌癥，”Cantarini博士說：“我們分析了這些對(duì)EGFR-TKI治療產(chǎn)生耐藥性的患者，想找到導(dǎo)致耐藥的突變。其中，T790M突變是最常見的。”

　　換句話說，在當(dāng)時(shí)，肺癌患者的EGFR一旦出現(xiàn)T790M突變（下稱EGFR T790M），能夠采用的治療手段就極為有限。面對(duì)這一肺癌難題，阿斯利康決定迎難而上。

　　作為最早開發(fā)TKI藥物的公司之一，阿斯利康對(duì)酪氨酸激酶有著極為深入的認(rèn)識(shí)。此外，它還擁有一個(gè)龐大的潛在TKI化合物庫(kù)。“EGFR不是什么新靶點(diǎn)，我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果也早已預(yù)料到癌細(xì)胞有可能發(fā)生T790M突變，”阿斯利康的資深科學(xué)家（Principal Scientist）兼計(jì)算化學(xué)家Richard Ward博士說道：“我們想要尋找能夠更有效抑制EGFR T790M，但不怎么影響正常EGFR的化合物。”

　　阿斯利康的內(nèi)部積累在osimertinib的研發(fā)中起到了至關(guān)重要的推動(dòng)作用。如果沒有這些數(shù)據(jù)，常規(guī)的篩選要額外花去1年的時(shí)間。而在化合物庫(kù)的支持下，研究人員很快就從超過100萬(wàn)種化合物中，挑選出了40種有潛力抑制EGFR T790M的分子。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，兩個(gè)化合物對(duì)突變的EGFR有著非常好的選擇性。

　　“它們是萌發(fā)出osimertinib的種子”，Ward博士說。

　　接下來(lái)，就是對(duì)這些化合物做進(jìn)一步的設(shè)計(jì)了。先前TKI的活性往往是可逆的，它們通過與ATP的競(jìng)爭(zhēng)來(lái)抑制EGFR的活性。但一旦出現(xiàn)T790M突變，EGFR結(jié)合ATP的能力就會(huì)大大增加，讓可逆性結(jié)合的藥物失效。為了解決T790M頑固的耐藥性問題，“我們從很早就決定這個(gè)藥物要不可逆地抑制EGFR活性”，負(fù)責(zé)osimertinib項(xiàng)目的生物學(xué)家Darren Cross博士說。

　　這是阿斯利康設(shè)計(jì)的第一個(gè)不可逆抑制靶點(diǎn)的抗癌藥物，難度可想而知。

　　幸好，在計(jì)算化學(xué)的幫助下，我們能尋找到理論上最合適的分子結(jié)構(gòu)。Ward博士的團(tuán)隊(duì)利用計(jì)算機(jī)建模，通過分析EGFR蛋白的ATP結(jié)合區(qū)域，在最初“種子”的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)了一批潛在的藥物分子。它們能對(duì)EGFR T790M產(chǎn)生強(qiáng)而有效的精準(zhǔn)抑制，其強(qiáng)度是對(duì)細(xì)胞內(nèi)的正常EGFR抑制效果的100倍。“這讓我們非常興奮”，Ward博士和Cross博士對(duì)這結(jié)果都很滿意。

　　但挫折悄然而至。

　　自研發(fā)伊始，Cross博士的團(tuán)隊(duì)心里就繃著一根弦——能夠結(jié)合ATP的蛋白質(zhì)太多了，他們擔(dān)心這些在研藥物會(huì)產(chǎn)生脫靶的毒性，而早期試驗(yàn)也不幸證實(shí)了他們的猜想。研究人員發(fā)現(xiàn)，這些潛在的藥物分子會(huì)抑制胰島素受體和胰島素樣生長(zhǎng)因子受體的活性，而這會(huì)增加使用者的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。

　　安全性永遠(yuǎn)是第一位的。權(quán)衡之下，研發(fā)團(tuán)隊(duì)決定放棄這批領(lǐng)先的在研藥物。“這不是一個(gè)輕松的決定”，Cross博士說。

　　努力不一定會(huì)導(dǎo)致成功，但至少能帶來(lái)機(jī)會(huì)，osimertinib的研發(fā)就是這樣的例子。盡管研發(fā)人員早就利用計(jì)算機(jī)建模找到了一批潛在的分子，但他們沒有就此停下新藥發(fā)現(xiàn)的腳步。為了應(yīng)對(duì)潛在的安全性問題，阿斯利康的生物學(xué)、化學(xué)與安全團(tuán)隊(duì)又繼續(xù)研發(fā)了一批新的小分子。當(dāng)發(fā)現(xiàn)領(lǐng)先在研藥物會(huì)導(dǎo)致糖尿病風(fēng)險(xiǎn)后，這些新的小分子就派上了用場(chǎng)。

　　“這些努力是值得的，”Cross博士說：“Osimertinib就是從這批新的小分子中誕生的。事實(shí)上，它是這批新分子清單上的最后一個(gè)。”

　　前期在控制安全性上的嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)osimertinib的臨床試驗(yàn)有著極大的推動(dòng)作用：由于規(guī)避了糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，osimertinib展現(xiàn)了良好的安全性。這使它能在臨床試驗(yàn)中采取較高的劑量，提高療效。

　　幸運(yùn)女神也眷顧了這群努力的人。在阿斯利康公布o(jì)simertinib初期臨床結(jié)果的幾周前，F(xiàn)DA出臺(tái)了新政策，表示在那些有著高度未滿足臨床需求的領(lǐng)域，單臂試驗(yàn)帶來(lái)的結(jié)果也可以作為批準(zhǔn)上市的參考。這恰巧與osimertinib充滿遠(yuǎn)見的試驗(yàn)設(shè)計(jì)相吻合：該臨床試驗(yàn)招募的是EGFR出現(xiàn)T790M突變的患者，這是一個(gè)備受關(guān)注的群體。

　　但這也帶來(lái)了一些新的問題：在對(duì)患者的遺傳背景嚴(yán)格限制的情況下，這項(xiàng)試驗(yàn)?zāi)苷心嫉阶銐虻幕颊邌?？阿斯利康臨床開發(fā)部主任John Freeman博士采取了一個(gè)大膽的創(chuàng)新之舉——在亞洲與西方國(guó)家同時(shí)進(jìn)行試驗(yàn)。一方面，亞洲患者人口眾多，出現(xiàn)T790M突變的概率不小，這極大地增加了能夠招募的患者人數(shù)；另一方面，全球性的試驗(yàn)保證研究人員可以每天24小時(shí)采集臨床數(shù)據(jù)。這些舉措都起到了加速作用。

　　很快，osimertinib就得到了捷報(bào)。僅僅是在招募到的第二名患者身上，研究人員就看到了腫瘤的顯著減小。不久，其他患者也出現(xiàn)了同樣良好的反應(yīng)。“許多醫(yī)生和我抱怨，說他們想讓患者參加這個(gè)臨床試驗(yàn)，但我們往往沒有足夠的空余位子，”Freeman博士說：“我這輩子參與了許多藥物的研發(fā)過程，osimertinib是我至今職業(yè)生涯的頂峰。這套系統(tǒng)會(huì)成為我們?nèi)蘸笱邪l(fā)新藥的標(biāo)準(zhǔn)。”

　　之后的故事大家都很熟悉：在啟動(dòng)臨床試驗(yàn)后的不到3年，osimertinib獲得了FDA的加速批準(zhǔn)。去年7月，它的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了它的療效。昨夜，CFDA批準(zhǔn)它在中國(guó)上市。自此，一款重磅肺癌藥物來(lái)到了患者面前，給了他們?nèi)碌纳钕Ｍ?

　　后記

　　縱觀osimertinib的研發(fā)經(jīng)歷，不難發(fā)現(xiàn)它的成功不無(wú)理由。從最初的靶點(diǎn)選擇，到安全性的驗(yàn)證，再到臨床招募的設(shè)計(jì)，它找到了正確的靶點(diǎn)，設(shè)計(jì)出了能抵達(dá)正確組織的藥物，安全性上達(dá)到了正確的水平，選擇了正確的患者，并且找到了正確的市場(chǎng)。這五個(gè)正確（right）已被歸納成“5R”原則，用于指導(dǎo)后續(xù)的藥物開發(fā)。研發(fā)人員相信，它能帶來(lái)高效與成功。

　　我們?cè)俅巫ＹR阿斯利康能將這款重磅肺癌藥物帶入中國(guó)，造福中國(guó)患者。我們同樣期待osimertinib的研發(fā)故事能夠?yàn)橹T位同仁帶來(lái)啟示，并希望這個(gè)5R原則能夠更好地服務(wù)于新藥研發(fā)，讓更多的好藥新藥加速完成研發(fā)，早日迎接上市。（來(lái)源生物谷 ）