細胞通過分子開關(guān)（磷酸分子）不斷轉(zhuǎn)化蛋白質(zhì)，這些成分已經(jīng)成為常見的藥物靶點。在一項新研究中，通過直接激活腫瘤抑制蛋白的新型小分子在小鼠中預(yù)防了肺癌腫瘤。凱斯西儲大學(xué)的 Goutham Narla 博士說：“我們目前治療癌癥患者的所有藥物都針對我們所謂的激酶，它將磷酸分子粘附到蛋白質(zhì)上，但同樣重要的是將磷酸鹽關(guān)閉。”
一種酶 -PP2A 可以通過除去附著于其上的磷酸鹽分子來“關(guān)閉”腫瘤蛋白質(zhì)。但根據(jù)納爾拉博士的觀點，“這種腫瘤抑制因子在幾乎所有的主要癌癥中都被關(guān)閉，其失活對于正常細胞成為癌細胞至關(guān)重要。”
納拉和他的團隊決定采用非常規(guī)的方法進行癌癥藥物開發(fā)，尋求直接靶向 PP2A 的分子，努力重新激活其腫瘤抑制物質(zhì)。
包括來自青年科學(xué)家基金會的 8 名學(xué)生和 Case Western Reserve 醫(yī)學(xué)院研究副院長 Mark R. Chance 博士領(lǐng)導(dǎo)的 45 名研究人員合作，篩選出一系列藥物樣分子，使其能夠重新激活肺癌細胞 PP2A，預(yù)防小鼠肺癌。原型藥物分子由美國西班牙伊坎醫(yī)學(xué)院副教授邁克爾·奧爾邁爾（Michael Ohlmeyer）博士頒發(fā)了 FDA 批準(zhǔn)的藥物。
該團隊發(fā)現(xiàn)一種特定的原型藥物可以附著于 PP2A 蛋白質(zhì)的亞基，有效激活該酶。納拉解釋說，這項研究是第一個使用小分子直接激活去除磷酸鹽分子的酶。 “有間接的方法可以獲得這些酶，但這是直接激活一種酶的第一個例子，我們的藥物實際上與 PP2A 結(jié)合并開啟。
原型藥物還防止肺癌細胞在實驗室模型中增殖，包括小鼠模型。注射藥物的小鼠肺癌腫瘤較少，并沒有經(jīng)歷與其他癌癥藥物相關(guān)的體重減輕或行為異常。在小鼠模型中，該藥物與目前可用于減緩肺癌進展的組合療法相當(dāng)有效。
為了確定藥物在 PP2A 上的確切位置，研究人員還在推定的藥物結(jié)合位點開發(fā)了具有特異性突變的肺癌細胞。由突變型癌細胞產(chǎn)生的腫瘤小鼠不能從原型藥物中獲益，因為藥物不能附著于 PP2A 并重新激活 PP2A。結(jié)果證實，原型藥物在酶亞單位內(nèi)的兩個特定氨基酸處連接到 PP2A，可以幫助其他藥物開發(fā)。
“這是一種直接結(jié)合并激活去除磷酸鹽分子的酶的癌癥藥物的例子，因此我們的研究結(jié)果可廣泛應(yīng)用于治療大量人類癌癥，包括肺癌，正如我們在此展示的 “，納拉說。
Narla 指出：“關(guān)于 PP2A 在癌癥中的作用有大約 2000 多篇論文。乳腺癌，前列腺癌，肺癌，腦癌，兒童期癌癥，卵巢癌，子宮內(nèi)膜癌，每個主要癌癥都涉及這種蛋白質(zhì)的失活。 “允許我們重新啟動的分子，如我們研究中的分子，有可能在廣泛的癌癥患者中發(fā)揮作用。”
“我們正在繼續(xù)在大量動物模型中測試我們的藥物，如果繼續(xù)下去，我們希望明年開始使用這種藥物進行臨床試驗，我們的初步臨床試驗將相當(dāng)廣泛，包括多種癌癥患者，如肺癌患者“。納拉說。
該研究包括可能不一定轉(zhuǎn)化為人類肺癌的臨床前細胞和動物模型。小鼠植入肺癌腫瘤，而不是自己發(fā)展，然后用藥物治療四周。原型藥物的長期影響仍然未知。 （來源生物谷 ）
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