JAK通路抑制劑治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎再添新證

來源:百濟藥房藥訊   2017-05-24

第15屆歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)年會在法國巴黎隆重召開。一如既往本屆EULAR年會繼續(xù)為來自全球約120個國家的風(fēng)濕病學(xué)科學(xué)家、臨床醫(yī)生及其他健康領(lǐng)域工作者提供了便利的溝通交流平臺,涉及的內(nèi)容包括風(fēng)濕病領(lǐng)域臨床、轉(zhuǎn)化、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)以及風(fēng)濕病患者優(yōu)化診療管理等方面的最新進展。

 

在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)領(lǐng)域,Janus的非受體酪氨酸激酶(JAK)通道抑制劑依然是大會熱議的話題,數(shù)項研結(jié)果的揭曉為其臨床應(yīng)用提供了進一步的證據(jù)。

    

JAK通路抑制劑的作用機制

    

RA是一種由多種細胞因子參與介導(dǎo)的慢性炎癥性疾病,參與其致病過程的關(guān)鍵細胞因子包括了干擾素(IFN)-α、IFN-β及白介素(IL)-6、7、10、12、15、21、23、1、17、18,轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)和腫瘤壞死因子(TNF)等,其中大部分都是通過JAK通路激活促炎癥反應(yīng)基因的表達。

 

由此可以看出,JAK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是RA發(fā)生發(fā)展的炎癥細胞因子網(wǎng)絡(luò)的核心。因此,抑制JAK通路的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)或為RA治療的有效靶點。

    

事上,目前已有多個可靶向抑制JAK通路的小分子化合物處于臨床試驗階段,輝瑞公司的tofacitinib是已被美國食品與藥物管理局(FDA)批準用于RA臨床治療的新型口服JAK通路抑制劑。

 

tofacitinib可選擇性作用于JAK家族成員JAK1和JAK3(研究表明,在JAK家族的4個成員中,JAK1和JAK3激酶的變異與RA等免疫炎癥性疾病相關(guān)),可效抑制JAK通路信號轉(zhuǎn)導(dǎo)而起到治療RA的作用。

    

在本屆EULAR年會上,一項研究對包括tofacitinib、baricitinib、filgotinib(GLPG0634)和decernotinib(VX-509)在內(nèi)的4種JAK通路抑制劑間的差異進行了對比。結(jié)果顯示,上述JAK通路抑制劑在其臨床有意義的劑量范圍內(nèi)對IFN-α、IFNγ及IL-15、21、6、27等細胞因子的抑制作用類似(圖1),這提示,上述4種JAK通路抑制劑的有效劑量對細胞因子的抑制作用相似,各藥物間的區(qū)別有限。

    

JAK通道抑制劑治療RA的有效性

    

Tofacitinib較甲氨蝶呤(MTX)顯著改善RA患者的報告結(jié)果

    

RA療效評估中,患者的感受及對疾病改善的評估越來越受到重視,前EULAR主席什莫倫(Smolen)教授特別提到了患者報告結(jié)果(PRO)的重要性。在今年的EULAR年會上,tofacitinib的國際多中心研究ORAL Start發(fā)布了tofacitinib對比MTX治療24個月的結(jié)果。

 

 

ORALStart研究是一項為期24個月的隨、雙盲、平行對照Ⅲ期研究,其評估了tofacitinib5mg bid或tofacitinib10mg bid對比MTX(前8周為10mg/w,之后調(diào)整為20mg/w)治療MTX未經(jīng)治RA患者的療效。

 

研究共對5項PRO進行了評估,包括關(guān)節(jié)炎患者總體評估[PtGA,視覺模擬評分法(VAS)]、疼痛(VAS)、身體機能[健康評估調(diào)查表-殘疾指數(shù)量表(HAQ-DI)評分]、疲勞[性疾病治療功能性評估量表―疲勞(FACIT-F)]和健康相關(guān)生活質(zhì)量[HR-QoL,健康生活質(zhì)量36項調(diào)查簡表。

    

研究結(jié)果如表所示,在完成24個月治療的658例中重度活動且未接受過MTX治療的RA患者中,tofacitinib治療組比MTX治療組的PRO(除SF-36量表中的心理健康總分外)較基線的改善程度更為顯(P<0.05)。

 

此外,與MTX治療組相比,tofacitinib10mg bid治療組第3個月時PRO較基線的變化值≥最小臨床重要差異值(MCID)的患者比例均顯著增加。以上結(jié)果提示,在對RA患者的PRO改善方面,JAK通道抑制劑tofacitinib較MTX具有優(yōu)勢。

    

此外,既往還有研究對tofacitinib與其他藥物如非生物緩解病情抗風(fēng)濕藥(DMARD)聯(lián)合治療的療效進行了探索。一項研究結(jié)果表明,與生物制劑治療(阿巴西普、戈利木單抗、利妥昔單抗或托珠單抗)聯(lián)合非生物DMARD治療相比,tofacitinib(5mg或10mg,bid)聯(lián)合MTX治療的第12周,RA患者的ACR緩解率[美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)標準]相似。兩種治療策略由于不良反應(yīng)(AE)的退出率相當(dāng)。

    

 

JAK通道抑制劑治療RA的安全性:

    

Tofacitinib治療在不同時間段內(nèi)AE發(fā)生率穩(wěn)定,惡性腫瘤發(fā)生率與既往報道的與其他生物制劑治療相關(guān)的惡性腫瘤發(fā)生率相當(dāng)

 

安全性是除藥物有效性外臨床醫(yī)生與患者均極為關(guān)注的問題。在今年EULAR年會上,一項薈萃分析對多項JAK通道抑制劑tofacitinib治療RA相關(guān)的Ⅱ期、Ⅲ期及開長期擴展(LTE)研究中的安全性數(shù)據(jù)進行了匯總,該分析共納入5671例至少接受過tofacitinib一次劑量單藥或聯(lián)合DMARD治療的RA患者,tofacitinib暴露的總時間為12664患者-年,tofacitinib平均暴露時間為2.4年。

 

結(jié)果顯示,926例(16.3%)患者因AE停藥,最后一次tofacitinib劑量后30天內(nèi)患者死亡的發(fā)生率(即事件/100患者-年)為0.28[95%可信區(qū)間(CI)為0.20~0.39]。以tofacitinib暴露的每6個月為一個時間段(如0~6個月,6~12個月等),各時間段內(nèi)患者嚴重不良事件(SAE)和AE的發(fā)生率均較穩(wěn)定。

    

各項研究中,患者最常見的SAE為嚴重感染,發(fā)生率為2.93(2.65~3.25)。此外,機會性感染(OI)和結(jié)核的發(fā)生率分別為0.25(0.18~0.36)和0.21(0.14~0.30)。而在患者的AE中,帶狀皰疹的總發(fā)生率為4.22(3.87~4.61),其中93%為非嚴重性,散播性帶狀皰疹和多發(fā)性帶狀皰疹罕見。

    

對于包括非黑色瘤皮膚癌(NMSC)在內(nèi)的惡性腫瘤、淋巴瘤或淋巴增殖性疾病在各時間段內(nèi)的發(fā)生率均相似,經(jīng)美國監(jiān)測流行病學(xué)及預(yù)后項目組(SEER)所規(guī)定的標準對惡性腫瘤的發(fā)生率進行標準化后,患者惡性腫瘤(除NMSC外)的發(fā)生率為1.08(0.89~1.31),淋巴瘤的發(fā)生率為2.58(1.24~4.74),與既往研究報道的經(jīng)TNF抑制劑治療RA患者惡性腫瘤的發(fā)生率相當(dāng)。

    

以上結(jié)果提示,tofacitinib治療不良反應(yīng)的發(fā)生率在超過12000患者-年內(nèi)較為穩(wěn)定。長期隨訪、觀察性研究及藥物警戒報告將進一步明確tofacitinib的安全性特征。

    

綜上所述,隨著研究的深入,更多JAK通路抑制劑治療RA的療效與安全性數(shù)據(jù)被發(fā)表,包括了JAK通路抑制劑單藥或與其他藥物的聯(lián)合治療。基于目前已有的數(shù)據(jù),不難看出,JAK通路制劑可有效緩解RA患者病情、改善PRO,且安全性良好。

 

目前,JAK通路抑制劑tofacitinib已在美國、日本、中國臺灣等地上市,作為靶向合成類、慢作用DMARD的代表,其已成為RA治療的一種新選擇。未來隨著研究的不斷深入和完善及臨床應(yīng)用經(jīng)驗的積累,期待JAK通路抑制劑能為更多RA患者帶來福音。(來源:醫(yī)脈通)

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