抗生素的出現(xiàn)對(duì)人類來(lái)說(shuō)是一個(gè)重要的發(fā)現(xiàn)，但隨著時(shí)間的流逝，濫用的抗生素卻催生了耐多種藥物的超記細(xì)菌，給治療帶來(lái)了很大的難度。目前有研究發(fā)現(xiàn)能夠穿透革蘭氏陰性菌防御機(jī)制的方法，有望合成可用于耐藥細(xì)菌的抗生素。
在一項(xiàng)新的研究中，研究人員報(bào)道他們?nèi)缃裰廊绾螛?gòu)建一種能夠穿透革蘭氏陰性菌的分子特洛伊木馬，從而解決了一個(gè)幾十年來(lái)一直阻止著為越來(lái)越有耐藥性的細(xì)菌開(kāi)發(fā)有效的新的抗生素的問(wèn)題。相關(guān)研究結(jié)果于2017年5月10日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Predictive compound accumulation rules yield a broad-spectrum antibiotic”。
在美國(guó)伊利諾伊大學(xué)化學(xué)教授Paul Hergenrother的領(lǐng)導(dǎo)下，這些研究人員通過(guò)修飾一種僅殺死革蘭氏陽(yáng)性菌的藥物來(lái)測(cè)試了他們的方法。革蘭氏陽(yáng)性菌缺乏堅(jiān)固的外膜，但是革蘭氏陰性菌的一大特征就是含有這種堅(jiān)固的外膜，這就使得很難抵抗它們。他們報(bào)道，這種修飾將這種藥物轉(zhuǎn)化為一種廣譜抗生素，從而也能夠殺死革蘭氏陰性菌。
革蘭氏陰性菌包括大腸桿菌的致病性菌株、不動(dòng)桿菌、克雷伯氏菌和銅綠假單胞菌，根據(jù)美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心（CDC）的說(shuō)法，這些細(xì)菌“對(duì)大多數(shù)可用的抗生素正在變得越來(lái)越有耐藥性”。
Hergenrother說(shuō)，發(fā)現(xiàn)新的抗生素來(lái)抵抗這些病原菌的努力一次又一次地失敗了，原因僅是幾乎所有的新藥物都不能夠穿透蘭氏陰性菌的細(xì)胞壁。
Hergenrother說(shuō)，“我們已有一些抵抗革蘭氏陰性菌的抗生素類型，但是最后一類抗生素是在50年前（即1968年）開(kāi)發(fā)出來(lái)的。如今，這些細(xì)菌正在對(duì)所有的這些抗生素產(chǎn)生耐藥性。”
沒(méi)有新的抗生素出現(xiàn)并不是因?yàn)槿狈εΑ１热?，?007年，一家大型制藥公司篩選了大約50萬(wàn)種化合物是否具有抵抗大腸桿菌的活性，結(jié)果沒(méi)有一種化合物成為一種新的藥物。
Hergenrother說(shuō)，“這些革蘭氏陰性菌具有外膜，這種外膜是抗生素或潛在的抗生素不能夠穿透的。抵抗它們的任何一種藥物幾乎總是通過(guò)一種特殊的被稱作孔蛋白的通道進(jìn)入的。這種孔蛋白提供它們存活所需的氨基酸和其他的化合物。”
Hergenrother團(tuán)隊(duì)著重關(guān)注他們自己構(gòu)建的復(fù)雜的分子數(shù)據(jù)庫(kù)，而沒(méi)有使用商業(yè)的化學(xué)物數(shù)據(jù)庫(kù)。這些復(fù)雜的分子是植物和微生物的天然產(chǎn)物，也是他們?cè)趯?shí)驗(yàn)室中進(jìn)行修飾的對(duì)象。
Hergenrother說(shuō)，“幾年前，我們已發(fā)現(xiàn)通過(guò)一系列有機(jī)化學(xué)反應(yīng)步驟，我們能夠?qū)⑻烊划a(chǎn)物轉(zhuǎn)化為與這些母體化合物看起來(lái)非常不同的分子。”說(shuō)，這些新的分子要比大多數(shù)商業(yè)上獲得的化學(xué)物種類更具多樣性。Hergenrother團(tuán)隊(duì)利用這種方法獲得了600多種新的化合物。
Hergenrother團(tuán)隊(duì)單個(gè)地測(cè)試這些化合物的抗革蘭氏陰性菌活性，尋找那些成功地在這些細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)部聚集的化合物。
Hergenrother說(shuō)，“找到的幾種化合物都具有氨基基團(tuán)，因此，我們開(kāi)始以此為基礎(chǔ)進(jìn)一步開(kāi)展實(shí)驗(yàn)。”
Hergenrother團(tuán)隊(duì)測(cè)試了更多的具有氨基的化合物，結(jié)果他們的成功率也增加了。但是這并不是進(jìn)入革蘭氏陰性菌細(xì)胞內(nèi)部所需的唯一特征。Hergenrother說(shuō)，“具有氨基是必需的，但并不是足夠的。”
利用一種計(jì)算方法，Hergenrother團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了穿透所需的三個(gè)關(guān)鍵特征：為了進(jìn)入革蘭氏陰性菌細(xì)胞內(nèi)部，一種化合物必須具有不受其他的分子組分阻礙的氨基；它必須是非常剛性的（柔軟的化合物更可能停留在孔蛋白中）；它必須具有“較低的球形結(jié)構(gòu)”，更簡(jiǎn)單地說(shuō)，它必須是平直的。
為了測(cè)試這些指導(dǎo)方針，Hergenrother團(tuán)隊(duì)給脫氧尼博霉素（deoxynybomycin, DNM）添加氨基。脫氧尼博素是20世紀(jì)60年代由當(dāng)時(shí)的伊利諾伊大學(xué)化學(xué)教授Kenneth Rinehart Jr.開(kāi)發(fā)出來(lái)的。他們選擇這種化合物是因?yàn)樗且环N強(qiáng)效地殺死革蘭氏陽(yáng)性菌的分子，具有其他的優(yōu)良特征：剛性和較低的球形結(jié)構(gòu)。通過(guò)將氨基添加到這個(gè)分子的合適位置上，他們將DNM轉(zhuǎn)化為一種廣譜抗生素，他們稱之為6DNM-amine。
發(fā)現(xiàn)穿透革蘭氏陰性菌外膜的化合物是比較重要的，但是抗生素也必須殺死這些細(xì)菌。Hergenrother說(shuō)，之前的研究已提示著在200種隨機(jī)選擇的穿透革蘭氏陰性菌細(xì)胞的化合物中，大約僅有一種化合物也可能殺死這些細(xì)菌。
來(lái)源：Michelle F. Richter, Bryon S. Drown, Andrew P. Riley et al. Predictive compound accumulation rules yield a broad-spectrum antibiotic. Nature, Published online 10 May 2017, doi:10.1038/nature22308