北京時(shí)間8月30日凌晨4時(shí)，國際著名雜志《臨床腫瘤學(xué)雜志》（JCO）正式在線由廣省肺癌研究所、廣東省人民醫(yī)院終身主任吳一龍領(lǐng)銜的一項(xiàng)克服靶向耐藥全球研究成果，宣告找到EGFR突變型肺癌靶向治療后cMET擴(kuò)增耐藥機(jī)制及其聯(lián)合用藥克服之道。
該項(xiàng)研究可謂“八年磨一劍”，找到了肺癌精準(zhǔn)靶向治療上的又一新路子，據(jù)估算中國每年臨床受益肺癌患者將近5萬人。
肺癌發(fā)病率與死亡率均高居惡性腫瘤榜首，我國年發(fā)病數(shù)超過78萬例，男性發(fā)病更多，每10萬男性中就約有75人罹患肺癌。
國家癌癥中心細(xì)分統(tǒng)計(jì)顯示，在年新增發(fā)病的78萬肺癌里，非小細(xì)胞肺癌患者約為64萬人，而EGFR突變引起的非小細(xì)胞肺癌患者約為29萬人。
正是因?yàn)樵谥袊?、亞洲肺癌患者人群中找到了占比達(dá)30%——40%的表皮生長(zhǎng)因子受體EGFR突變，這些患者目前也有了靶向治療藥可以吃。
不過，靶向藥并非“終身管用”。臨床研究發(fā)現(xiàn)，約有一半患者在一年左右出現(xiàn)耐藥，靶向治療失效?；颊叩闹形怀霈F(xiàn)耐藥時(shí)間僅為10——12個(gè)月。
為應(yīng)對(duì)肺癌靶向治療后出現(xiàn)的耐藥，過去臨床大夫一般會(huì)建議患者接受化療，許多患者則自選邊化療邊繼續(xù)用靶向藥，在痛苦中等待著耐藥問題的“標(biāo)準(zhǔn)答案”。
就在去年，吳一龍團(tuán)隊(duì)的“奧希替尼對(duì)比鉑類/培美曲塞用于EGFR T790M陽性肺癌”的AURA3研究，同時(shí)解決了部分最關(guān)鍵最受關(guān)注的靶向治療耐藥問題——
研究證實(shí)，耐藥后的EGFR患者，50%——55%出現(xiàn)了另一種基因突變即T790M陽性，克服辦法就是使用針對(duì)新突發(fā)的藥物奧希替尼，可精準(zhǔn)地讓這些病人延長(zhǎng)無復(fù)發(fā)、無腦轉(zhuǎn)移的生存期達(dá)10個(gè)月。
由此，肺癌靶向治療的藥物，已經(jīng)從一代藥吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?，二代藥阿法替尼，進(jìn)展到找到應(yīng)對(duì)T790M陽性的三代藥奧希替尼。
據(jù)了解，EGFR突變肺癌第三代藥物已于去年上市，目前我國正在做醫(yī)保談判，業(yè)內(nèi)希望最快于今年底或明年初對(duì)“是否進(jìn)入醫(yī)保”上有個(gè)說法。
那么，沒有找到EGFR T790M陽性，卻也出現(xiàn)靶向治療耐藥的另外45%——50%的患者，怎么辦?
事實(shí)上，從2007年開始，廣東的肺癌研究者已經(jīng)開始注意到靶向治療耐藥的臨床情況，當(dāng)時(shí)由廣東省肺癌研究所發(fā)表了全球篇相關(guān)成果文章，證實(shí)從20%耐藥患者里，找到了另外的基因異常，即呈現(xiàn)度活躍，醫(yī)學(xué)稱為“擴(kuò)增”。文章只是提出了這個(gè)基因cMET，也只是看出了20%產(chǎn)生擴(kuò)增這一比例。
到底對(duì)這條cMET通道怎么辦?2010年，吳一龍團(tuán)隊(duì)與美國哈佛大學(xué)Dana-Faba的Pasi教授聯(lián)合證實(shí)了cMET旁路激活確實(shí)是新發(fā)現(xiàn)的耐藥機(jī)制。將這條通路堵上，可望解決因cMET擴(kuò)增所導(dǎo)致的肺癌靶向耐藥問題。
因果關(guān)系證實(shí)了，相當(dāng)于找到了靶點(diǎn)，接下來就要尋找合適的藥物“對(duì)靶”，并且找到合適的用藥方案。
“2010年7月12日”，吳一龍教授說“我一直銘記著這個(gè)日子”，因?yàn)樗聦?shí)上啟動(dòng)了EGFR耐藥cMET機(jī)制的臨床研究。
原來，國外藥企諾華找到一種化合物卡馬替尼，發(fā)現(xiàn)它與基因表達(dá)過度活躍大有關(guān)系，并嘗試在全球探索臨床如何應(yīng)用。在中國，該藥企首先找到的是廣州的專家，因?yàn)閺V州在肺癌臨床研究上已經(jīng)富有成果
2010年7月12日諾華在廣州召開次專家委員會(huì)，討論新藥應(yīng)用于腫瘤基因過度活躍問題。，是吳一龍教授勝出了——他根據(jù)自己豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合2007年報(bào)道的EGFR耐藥中有20%為cMET擴(kuò)增，還有與哈佛大學(xué)Dana-Faba的Pasi教授聯(lián)合證實(shí)的cMET旁路激活的耐藥機(jī)制，堅(jiān)持瞄準(zhǔn)于肺癌靶向藥耐藥問題上更有機(jī)會(huì)。
正是這一次會(huì)議，奠定了廣東省肺癌研究所在這一領(lǐng)域的全球領(lǐng)導(dǎo)地位，開創(chuàng)了中國的臨床試驗(yàn)批件還沒有拿到，中國臨床試驗(yàn)還沒有開始而且時(shí)間不能確定的情況下，中國醫(yī)生領(lǐng)導(dǎo)全球臨床試驗(yàn)的首例。
美國東部時(shí)間8月29日下午4時(shí)，即北京時(shí)間8月30日凌晨4時(shí)，《臨床腫瘤學(xué)雜志》正式在線由吳一龍領(lǐng)銜的這項(xiàng)克服靶向耐藥全球研究成果，宣告找到EGFR突變型肺癌靶向治療后cMET擴(kuò)增耐藥的克服之道。
我國近年來每年新增肺癌患者78萬人，當(dāng)中三四成有EGFR突變，靶向治療耐藥者中20%存在cMET擴(kuò)增，因此僅克服cMET擴(kuò)增耐藥這一新成果，一旦轉(zhuǎn)化為臨床路徑，可推算全國每年新增近5萬人受益。
在cMET肺癌耐藥成果發(fā)布會(huì)上，吳一龍教授透露了一個(gè)進(jìn)展：國產(chǎn)藥品有望扛起cMET治療的大旗。
他透露，研究最初找到的新藥物卡馬替尼由瑞士諾華公司制造。不過因?yàn)榭陀^原因，該藥物無論是聯(lián)合或單獨(dú)使用，一直沒有上市。
而全球市場(chǎng)上已上市的藥物中，克唑替尼也具有抑制cMET異常的功能，目前在中國已獲準(zhǔn)上市，相信很快能進(jìn)入醫(yī)保。對(duì)肺癌的ALK、COS1等基因突變患者，在多線治療失效后，克唑替尼也顯示。
不過，中國肺癌臨床專家們最為關(guān)注的，是目前正在全國十幾個(gè)中心進(jìn)行臨床試驗(yàn)的同類cMET國產(chǎn)藥。廣東省肺癌研究所乃至全國的研究初步證實(shí)，該藥使用與卡馬替尼接近甚至。“該國產(chǎn)藥最快可于一兩年內(nèi)上市，有望成為全球個(gè)專門的EGFR cMET治療藥物。”吳一龍教授說。
來源：廣州日?qǐng)?bào)
文：廣州日?qǐng)?bào)全媒體記者何雪華 通訊員靳婷
編輯：廣州日?qǐng)?bào)全媒體
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