自閉癥的發(fā)病率占普通人群的1%,目前沒有有效的藥物治療。編碼突觸后骨架蛋白SHANK3的單基因突變是導(dǎo)致自閉癥最常見的遺傳因素。盡管SHANK3突變小鼠為解析自閉癥發(fā)病機(jī)制提供重要模型,但考慮到人與鼠在行為學(xué)和腦解剖學(xué)方面的種間差異,使用小動(dòng)物來模擬自閉癥和推動(dòng)臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用面臨巨大挑戰(zhàn)。
與暨南大學(xué)教授李曉江和美國杜克大學(xué)教授姜永輝合作,中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所張永清實(shí)驗(yàn)室利用最新的基因編輯技術(shù)CRISPR/Cas9針對SHANK3的外顯子6和12成功構(gòu)建了食蟹猴突變體(Zhao et al.,Cell Res.2017)。最近,他們的團(tuán)隊(duì)再度合作,對SHANK3突變猴行為學(xué)進(jìn)行了系統(tǒng)分析,發(fā)現(xiàn)突變猴表現(xiàn)典型的自閉癥核心癥狀,包括社會(huì)交流障礙和刻板重復(fù)行為。同時(shí)使用正電子放射斷層造影術(shù)(PET)檢測到突變猴腦區(qū)的代謝動(dòng)減弱(由暨南大學(xué)教授王璐團(tuán)隊(duì)合作完成)。最重要的是,抗抑郁藥氟西汀可以有效緩解突變猴的異常行為和腦代謝活動(dòng)。研究結(jié)果近日在線發(fā)表于國際期刊Human Molecular Genetics。SHANK3突變猴不僅能夠表現(xiàn)出自閉癥的核心癥狀,并且通過短期藥物服用可緩解自閉癥癥狀。該研究為下一步研發(fā)自閉癥藥物提供了重要的平臺(tái)體系。
氟西?。‵luoxetine)是一種選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑,1987年FDA批準(zhǔn)用于治療抗抑郁,及其伴隨之焦慮和強(qiáng)迫癥??蒲腥藛T在分析突變猴行為過程中,發(fā)現(xiàn)外界刺激誘發(fā)突變體猴明顯刻板行為,提示突變猴處于緊張、焦慮狀態(tài)。在持續(xù)口服氟西汀兩周后,突變猴緊張焦慮情況緩解,不再躲避其它猴的接觸并開始社交,且刻板行為得到改善。
(來源:生物谷)
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