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商品名:善龍 通用名:注射用醋酸奧曲肽微球
成份
本品主要成份為醋酸奧曲肽。
藥物分類
腦垂體激素和相關(guān)藥物
性狀
本品為白色或類白色粉末,裝在5mLI型硼硅酸鹽管狀玻璃瓶內(nèi),丁基橡膠塞。每個包裝還包括:2瓶(1支儲備)溶劑,用于將藥物溶解為2mL溶液、以及1支5mL注射器和兩個針頭(0.9×40mm);注射器CE0123。
規(guī)格
20mg
藥理作用
奧曲肽是一種人工合成的天然生長抑素的八肽衍生物,它保留了與生長抑素相同的藥理作用,但作用持久。它能抑制生長激素(GH)以及胃腸胰(GEP)內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生的多肽和血清素的病理性分泌增加。 在動物體內(nèi),奧曲肽較生長抑素有更強的抑制生長激素、胰高糖素和胰島素釋放的作用,以及對GH和胰高糖素有更強的選擇性。 長期(26周)給藥,大鼠的劑量達1mg/kg/日(腹膜內(nèi)注射),狗的劑量達0.5mg/kg/日(靜脈注射)均能被很好地耐受。 健康受試者的研究表明,奧曲肽與生長抑素相似,它可以抑制: 由精氨酸、運動或胰島素導致的低血糖引起的生長激素釋放。 餐后的胰島素、胰高糖素、胃泌素以及GEP系統(tǒng)其他肽類的分泌,以及由精氨酸導致的胰島素和胰高糖素的分泌。 由促甲狀腺激素釋放激素(TRH)刺激引起的促甲狀腺素(TSH)的釋放。 與生長抑素不同,奧曲肽抑制GH的作用優(yōu)于對胰島素的抑制,且給藥后不會伴有激素反彈性的分泌增加(例如肢端肥大患者中的GH)。 對于肢端肥大癥患者,本品-注射用長效奧曲肽微球-適合每隔4周重復給藥,能夠持續(xù)產(chǎn)生有治療作用的血清奧曲肽水平,從而保持持續(xù)地降低GH的水平并使血清IGF-1正常。在多數(shù)患者,本品能明顯改善他們的臨床癥狀,例如頭痛、多汗、感覺障礙、疲勞、關(guān)節(jié)痛以及腕管綜合癥。已有報道,在給予本品后,少數(shù)GH分泌性垂體腺瘤患者的瘤體縮小。 胃腸胰內(nèi)分泌系統(tǒng)功能性腫瘤的患者使用本品后能夠持續(xù)控制原有疾病的相關(guān)癥狀。奧曲肽對不同類型的胃胰腸腫瘤的治療作用如下: 類癌奧曲肽能改善癥狀,特別是潮紅和腹瀉,并使某些患者的血漿血清素水平下降和尿中5-羥吲哚乙酸的排量減少。 血管活性腸肽瘤該類腫瘤最主要的生化特征是過量產(chǎn)生血管活性腸肽(VIP),它的臨床特征是嚴重的分泌性腹瀉。對于大多數(shù)患者,奧曲肽能緩解腹瀉,從而提高患者的生活質(zhì)量。奧曲肽也可改善相應的電解質(zhì)紊亂(例如低血鉀),從而可暫停胃腸內(nèi)外電解質(zhì)的補充治療。計算機斷層掃描提示:有些患者用藥后腫瘤生長延緩或停滯,甚至縮小,尤其是伴有肝轉(zhuǎn)移的患者。臨床癥狀的改善也伴有血漿VIP水平的降低甚至正常。 胰高糖素瘤大多數(shù)使用奧曲肽的患者可以使該病特征性的壞死游走性皮疹有所改善,而對此類患者易并發(fā)的輕度糖尿病幾乎沒有影響。因此,胰島素和口服降糖藥的劑量通常不需減少。奧曲肽的治療可使已存在的腹瀉有所好轉(zhuǎn),而使患者體重增加。奧曲肽通??墒寡獫{胰高糖素的水平迅速降低,雖然可持續(xù)改善臨床癥狀,但這一作用并不持久。 胃泌素瘤/卓-艾綜合征對因慢性胃泌素刺激所導致的胃酸分泌過多引起的反復發(fā)作的消化性潰瘍,選擇性H2受體拮抗劑和抗酸劑治療并非全部有效,而且某些明顯的腹瀉癥狀很少緩解。對于此類患者,單獨使用奧曲肽或與H2受體拮抗劑聯(lián)合使用,能降低半數(shù)以上的患者胃酸的過多分泌,并改善臨床癥狀(包括腹瀉)。并能緩解其它可能由腫瘤分泌的肽所導致的癥狀(如潮紅)。奧曲肽可使某些患者的血漿胃泌素水平降低。 胰島素瘤奧曲肽可使血液循環(huán)中免疫反應性胰島素水平降低。對于可手術(shù)切除腫瘤患者,術(shù)前使用奧曲肽有助于恢復和維持正常血糖。對于不能手術(shù)切除的良、惡性腫瘤患者,奧曲肽可改善血糖的調(diào)節(jié),即使循環(huán)中胰島素水平不能持續(xù)下降。 生長激素釋放因子腺瘤這是一種能單純產(chǎn)生生長激素釋放因子(GFR)或同時分泌其它具有生物活性肽的罕見腫瘤。兩例病人中的一例由于本品的治療而改善了肢端肥大癥的臨床癥狀。此作用可能是因抑制GFR和GH的分泌而產(chǎn)生的。它可能使增大的垂體縮小。
藥代動力學
單次肌內(nèi)注射本品后,血清中奧曲肽濃度在給藥后1小時迅速達到第一次峰值,隨后24小時內(nèi)奧曲肽水平逐漸下降至不可測得的低水平。在第1天達到峰值隨后的7天,多數(shù)患者的奧曲肽保持在治療水平之下。此后,奧曲肽血濃度再次升高并于第14天左右達到平臺,并于此后的3-4周內(nèi)保持相對穩(wěn)定。 第一天的峰值水平較平臺期水平低。在第一天藥物釋放量不到總藥量的0.5%。約在第42天后,奧曲肽的濃度伴隨多聚體基質(zhì)的終末降解相而緩慢下降。 肢端肥大癥的患者,給予單劑10、20及30mg本品后,奧曲肽的平臺濃度分別可達358ng/L、926ng/L及1710ng/L。以4周為間隔注射3次后,達到的穩(wěn)態(tài)血漿奧曲肽濃度約高1.6-1.8倍,多次注射本品20及30mg后則分別達到1557ng/L及2384ng/L。 類癌患者以4周為間隔多次注射本品10、20及30mg后,血漿奧曲肽的平均穩(wěn)態(tài)濃度隨劑量呈線性增加,分別為1231(894)ng/L、2620(2270)ng/L以及3928(3010)ng/L。 每月注射本品達28月后,奧曲肽的蓄積并未象期望的那樣的超過重疊釋放水平。 注射本品后,奧曲肽的藥代動力學反映了多聚體基質(zhì)和生物降解物的釋放全貌。一旦釋放進入全身循環(huán),奧曲肽的分布與已知的皮下注射給藥的藥代動力學特點一致。穩(wěn)定狀態(tài)時奧曲肽的分布容積為0.27L/Kg,總體清除率為160mL/分。血漿蛋白結(jié)合率65%,與血細胞結(jié)合的奧曲肽可忽略不計。
適應癥
已證實的使用:肢端肥大癥用于下列肢端肥大癥患者的治療:在皮下注射標準劑量的善寧后,病情已充分控制;不適合外科手術(shù)、放療或治療無效的患者,或在放療充分發(fā)揮療效前,處于潛在反應階段的患者。 胃腸胰內(nèi)分泌腫瘤伴有功能性胃腸胰內(nèi)分泌腫瘤相關(guān)癥狀的患者,已經(jīng)用皮下注射善寧治療得到充分控制。 伴有類癌綜合征特征的類癌。 血管活性腸肽瘤。 胰高糖素瘤。 胃泌素瘤/卓-艾綜合征。 胰島素瘤(用于術(shù)前低血糖的預防和維持)。 生長激素釋放因子腺瘤。
用法用量
本品僅能通過臀部肌肉深部注射給藥,而決不能靜脈注射。如果穿入血管要更換注射部位。反復注射應當輪流選擇左側(cè)或右側(cè)不同的臀部肌肉注射。 肢端肥大癥對使用標準劑量皮下注射善寧已完全控制的患者,本品的推薦初始劑量為20mg,每隔4周給藥1次,共3月。治療可以在最后一次皮下注射善寧后1天開始。此后劑量應當根據(jù)血清GH和生長因子C(IGF-1)的濃度以及臨床癥狀和體征決定。 如果3月后臨床癥狀和體征以及生化參數(shù)(GH和IGF-1)尚未完全控制(GH>2.5ug/L)時,劑量應當增至30mg,每隔4周給藥1次。如GH≤(smallerthanorequalto)2.5ug/L,則繼續(xù)使用20mg治療,每4周給藥1次。 如果使用20mg治療3月后,GH的濃度持續(xù)低于1ug/L,IGF-1的濃度正常以及臨床上肢端肥大癥的可逆的癥狀和體征消失,本品的劑量可降至10mg。鑒于如此低的劑量,要密切觀察監(jiān)測血清GH和IGF-1的濃度以及臨床癥狀和體征。 對于不適合外科手術(shù)、放療、多巴胺激動劑治療或治療無效的患者,或在放療發(fā)揮充分療效前病情處于潛在反應階段的患者,建議在開始上述使用本品治療前,先短期使用皮下注射善寧以評估奧曲肽治療的耐受性和療效。 胃腸胰內(nèi)分泌腫瘤已使用皮下注射善寧治療的患者:對于癥狀已完全由皮下注射善寧控制的患者,建議本品的初始劑量為20mg,每隔4周給藥1次。原有的皮下注射善寧的有效劑量治療應當維續(xù)到第一次注射本品后至少2周(有的患者則需維持3-4周)。 從未使用皮下注射善寧治療的患者:建議開始使用本品治療前,應短期(約2周)每日3次皮下注射善寧0.1mg,以評估奧曲肽治療反應和全身耐受性。 劑量調(diào)整使用本品治療3個月后,對于癥狀和生化指標已完全控制的患者,本品劑量應當降至10mg,每隔4周給藥1次。 使用本品治療3個月癥狀僅部分控制的患者,劑量應當增至30mg,每隔4周給藥1次。 使用本品治療胃腸胰腫瘤期間,患者的癥狀會一度更明顯。此時建議加用皮下注射善寧,其劑量與使用本品之前相同。這對于治療的最初2月使血奧曲肽達到治療水平尤為重要。 腎功能損害患者的使用:當皮下注射善寧治療時,腎功能損害不會影響血奧曲肽的曲線下面積(AUC)。因此本品的劑量不必調(diào)整。 肝功能損害患者的使用:通過皮下和靜脈途徑給予善寧的研究發(fā)現(xiàn)肝硬化患者的清除力可能下降,而脂肪肝患者則不然。鑒于奧曲肽較寬的治療窗,肝硬化患者的本品的劑量不需調(diào)整。
不良反應
最常見的不良反應為局部反應和胃腸道癥狀。 局部反應:注射部位可能出現(xiàn)對本品的局部反應(疼痛、罕見的水腫和皮疹)。這些通常很輕微且短暫。 胃腸道癥狀:胃腸道反應包括食欲減退、惡心、嘔吐、腹部痙攣、腹脹、脹氣、稀便、腹瀉和脂肪瀉。雖然大便脂肪排出量可能增加,但目前無資料證實使用奧曲肽治療(包括長期治療)會由于吸收不良導致營養(yǎng)缺乏。個別罕見病例胃腸道反應類似急性腸梗阻,伴有進行性腹部膨脹、嚴重的上腹痛、肌緊張和腹脹。 膽石形成:長期使用本品可能會造成膽囊結(jié)石形成。 全身反應:有報道個別罕見病例使用本品治療后出現(xiàn)暫時的脫發(fā)以及過敏反應。 胰腺:由于可以抑制GH、胰高糖素和胰島素的分泌,本品可能影響葡萄糖的調(diào)節(jié),可能損傷餐后糖耐量。個別使用皮下注射本品治療的罕見病例,長期用藥可能有永久性的高血糖,也觀察到有低血糖的發(fā)生。有報道少數(shù)患者在接受治療后的最初的幾小時或幾天發(fā)生急性胰腺炎。也有報道長期使用善寧的患者會因膽石癥導致胰腺炎的發(fā)生。 肝臟:有個別報道在使用奧曲肽后出現(xiàn)肝功受損。它們包括:非膽汁淤積性急性肝炎,停用皮下注射善寧后轉(zhuǎn)氨酶恢復正常。 緩慢發(fā)生的高膽紅素血癥伴堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶的增高,以及轉(zhuǎn)氨酶的輕度增高。 其它:同時給予奧曲肽及溴隱亭,可以增加溴隱亭的生物利用度。
禁忌
對于奧曲肽或制劑中任何成分過敏者。
注意事項
由于分泌GH的垂體瘤有增大的可能,從而導致嚴重的并發(fā)癥(如視野受限),因此要密切監(jiān)察所有的患者,一旦發(fā)現(xiàn)有腫瘤增大的證據(jù),建議改用其它的治療方法。 已報道長期皮下注射善寧治療的患者中有15-30%的患者有膽石形成,一般人群(40-60歲)的患者病率為5-20%。長期使用本品治療的肢端肥大癥和胃腸胰腫瘤患者的資料顯示:與皮下注射善寧的患者相比,使用本品治療沒有導致膽囊結(jié)石發(fā)生率的增加。然而仍建議在使用本品治療前和治療后約每隔6月進行膽囊超聲檢查。治療期間發(fā)生的膽囊結(jié)石通常是無癥狀的;有癥狀的結(jié)石應當使用藥物(膽酸)或手術(shù)治療。 對于胰島素依賴的I型糖尿病患者,本品可能影響機體對血糖的調(diào)節(jié)功能,所需治療量的胰島素可能會有所降低。皮下注射本品治療,對于非糖尿病患者和有部分胰島素受損的II型糖尿病患者,可能導致餐后血糖升高,因此建議注意監(jiān)測糖耐量以及相應降糖治療。 胰島素瘤患者:由于奧曲肽抑制生長激素和胰高糖素的作用強于對胰島素的抑制,且對胰島素的抑制時間較短,因此奧曲肽有可能加重并延長低血糖的發(fā)作。應密切觀察此類患者。
孕婦及哺乳期婦女用藥
動物生殖研究顯示對胎兒無任何危害。但目前尚無使用本品治療妊娠和哺乳婦女的經(jīng)驗。此類患者僅在絕對需要的情況下方可使用。
兒童用藥
目前尚無兒童使用本品的經(jīng)驗。
老年用藥
皮下注射善寧的研究發(fā)現(xiàn),65歲以上的患者的劑量不需要調(diào)整。因此這些患者也不須調(diào)整本品的劑量。
藥物相互作用
已發(fā)現(xiàn)奧曲肽可降低腸道對環(huán)孢素的吸收,也可減慢對西咪替丁的吸收。 同時使用奧曲肽及溴隱亭,可以增加溴隱亭的生物利用度。 有限發(fā)表的數(shù)據(jù)顯示,生長抑素類似物由于對生長激素的抑制作用可能減慢通過細胞色素P450酶代謝的物質(zhì)的清除。雖然尚不能斷言奧曲肽具有這樣的效應,但對同時使用主要通過CYP3A4代謝且治療指數(shù)窄的藥物,如奎尼丁和特非那定等時,應特別注意。
藥物過量
目前沒有過量使用本品的資料,但癌癥患者每隔2周使用劑量達90mg的本品后沒有出現(xiàn)未預料的反應。曾經(jīng)報道一成年患者在單劑靜脈推注1.0mg后的癥狀和體征:短暫的心率下降、面部潮紅、腹部痙攣、腹瀉、胃內(nèi)空虛感及惡心。以上所有癥狀及體征于24小時內(nèi)消失。如有過量,須進行對癥治療。
用藥須知
本品僅能通過臀部肌肉深部注射給藥。重復注射應輪流選擇左、右臀部肌肉。 本品肌肉注射的使用方法指導僅用于臀部肌肉深部注射,僅在立即注射前準備,須由有經(jīng)驗的醫(yī)務人員嚴格按下列指導操作。 將本品置于室溫下,使其溫度與室溫相同。 揭開本品小瓶的小帽。 輕敲小瓶以確保粉末在小瓶的底部。 打開一支溶劑安瓿。如果開瓶時安瓿破損,丟棄并使用包裝中的備用安瓿。 給5mL注射器(包裝內(nèi))安裝上針頭。 將1支安瓿內(nèi)的溶劑吸入注射器,并調(diào)整至2mL。 將針頭從本品小瓶的橡皮塞中心插入。 小心地將溶劑沿小瓶內(nèi)壁注入小瓶,抽出小瓶內(nèi)多余的空氣。 不要晃動小瓶直到本品粉末完全被溶劑浸濕(大約2-5分鐘)。一旦完全浸濕,輕旋小瓶直到形成均一懸浮液。不要猛烈地搖動小瓶。不要倒置藥瓶,避免形成絮狀凝結(jié)物,否則不可使用。 立即將2mL空氣吸入注射器,將針頭從橡皮塞插入。將2毫升空氣注入小瓶,針頭朝下,小瓶呈45度角斜置,緩慢將瓶內(nèi)所有的溶液吸入注射器。 立即更換針頭(包裝內(nèi)提供)。 輕輕倒置注射器以保證懸浮液的均一。注射前應迅速倒置注射器一次,排出空氣,消毒注射部位。將針頭扎入左側(cè)或右側(cè)臀部肌肉并回抽以確保沒有穿入血管。立即深部肌肉注射。 配伍:注射用本品微球僅能單劑使用,而不能用其他物質(zhì)稀釋或混合。因此沒有與其他溶液和物質(zhì)的配伍數(shù)據(jù)記錄。
貯藏
為延長貯存期,本品小瓶應當保存在2-8°C的冰箱內(nèi)并避免凍結(jié)和光照。注射前約24小時,本品應放置在室溫下。配制后的本品溶液應當立即使用。
包裝規(guī)格
1瓶/盒(內(nèi)附2個針頭和1支預充式注射器,內(nèi)含2.5ml溶劑)
有效期
2年。
批準文號
注冊證號H20130367
生產(chǎn)企業(yè)
NovartisPharmaAG
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