在售 密固達 100ml:5mg

藥品名稱

通用名稱：唑來膦酸注射液 商品名稱：密固達(Aclasta)
英文名稱：ZoledronicAcidInjection
漢語拼音：ZuolailinsuanZhusheye

主要成份

活性成份:唑來膦酸，化學(xué)名稱:1-羥基-2-(咪唑-1-yl)-亞乙基-1,1-雙磷酸一水化物。輔料:枸櫞酸鈉、甘露醇、注射用水。

性狀

本品為無色的澄明液體。

藥理毒理

藥效學(xué)特征唑來膦酸屬于含氮雙膦酸化合物，主要作用于人體骨骼，通過對破骨細(xì)胞的抑制，從而抑制骨吸收。雙膦酸化合物對礦化骨具有高度親和力，可以選擇性的作用于骨骼。唑來膦酸靜脈注射后可以迅速分布于骨骼當(dāng)中，并像其他雙膦酸化合物一樣，優(yōu)先聚集于高骨轉(zhuǎn)化部位。唑來膦酸的主要分子靶點是破骨細(xì)胞中反式異戊二烯延長酶，但并不排除還存在其他作用機制。雌激素缺乏的動物的長期試驗表明，在給藥劑量相當(dāng)于人體劑量0.03-8倍的范圍，唑來膦酸可以抑制骨細(xì)胞的重吸收，增加骨密度。研究顯示骨骼強度和其他骨骼機械性能呈劑量依賴性增加。在給藥劑量相當(dāng)于人體劑量的0.8-8倍時，與未切除卵巢動物(對照組)相比，唑來膦酸可以明顯改善卵巢切除動物的骨骼機械性能。組織形態(tài)分析顯示:骨骼對抗骨吸收藥物的典型反應(yīng)是呈劑量依賴性抑制破骨細(xì)胞活性、骨小梁和哈佛氏系統(tǒng)重建位點活化頻率。給予和臨床相關(guān)劑量的唑來膦酸進行治療的動物骨骼樣本中可觀察到持續(xù)的骨骼重建。在治療動物中沒有發(fā)現(xiàn)鈣化缺陷、異常的類骨質(zhì)堆積和編織骨生成。臨床前安全性數(shù)據(jù)遺傳毒性試驗中沒有發(fā)現(xiàn)唑來膦酸具有致突變性。生殖毒性采用皮下給藥方式，對兩種動物進行致畸研究。當(dāng)給藥劑量≥0.2mg/kg時唑來膦酸對大鼠產(chǎn)生致畸作用，主要表現(xiàn)為外表、內(nèi)臟和骨骼的畸形。給予低劑量唑來膦酸(0.01mg/kg體重)的大鼠會出現(xiàn)難產(chǎn)。雖然給藥劑量達到0.1mg/kg時，家兔由于血鈣水平降低會產(chǎn)生明顯的母體毒性，但未見致畸作用和對胚胎或胎仔有影響。致癌性致癌試驗未發(fā)現(xiàn)唑來膦酸具有潛在的致癌性。

藥代動力學(xué)

吸收在開始輸注唑來膦酸后，活性成份的血漿濃度迅速上升，在輸液結(jié)束時達到峰值。分布在最初24小時，給藥劑量的39±16％以原形形式出現(xiàn)在尿中，而剩余藥物主要與骨骼組織結(jié)合?；钚猿煞莘浅＞徛貜墓趋澜M織釋放入全身循環(huán)系統(tǒng)中，并經(jīng)腎臟消除。僅約43-55％的唑來膦酸與血漿蛋白結(jié)合，并且蛋白結(jié)合率與濃度無關(guān)。代謝唑來膦酸不能被人體代謝。機體總清除率為5.04±2.5L/h，與劑量無關(guān)，并且不受患者性別、年齡、種族或體重的影響。消除唑來膦酸經(jīng)腎臟以原形排泄。靜脈內(nèi)給予唑來膦酸經(jīng)三相過程消除:從全身循環(huán)中迅速的二相消除，半衰期t1/α=0.24小時和t1/β=1.87小時，隨后出現(xiàn)一個很長的清除期，最終清除半衰期是146小時。在每28天多次給藥后，血漿中未發(fā)現(xiàn)藥物活性成份蓄積。特殊人群唑來膦酸腎臟清除與肌酐清除具相關(guān)性，在一項有64例病人進行的試驗中，患者唑來膦酸清除率的均值為84±29ml/min(范圍由22-143ml/min)，為肌酐清除率的75±33％。對比腎功能正常病人，輕中度腎功能損傷患者0-24小時的AUC值有所增加，大約增加30-40％，但多劑量給藥不產(chǎn)生藥物蓄積作用。這表明:輕度(Cl=50-80ml/min)和中度(Cl=30-50ml/min)腎功能損傷患者在使用唑來膦酸時無需調(diào)整給藥劑量。由于嚴(yán)重腎功能損傷患者(肌酐清除率小于30ml/min)的數(shù)據(jù)有限，對這類人群目前還沒有給出唑來膦酸的推薦劑量。

適應(yīng)癥

用于治療絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松。 用于治療Paget‘s病（變形性骨炎）

用法用量

本品為處方藥，用于治療Paget’s病(變形性骨炎)。推薦劑量為一次靜脈滴注5mg唑來膦酸(無水物)，100ml水溶液以輸液管恒定速度滴注。滴注時間不得少于15分鐘。本品不可與任何含鈣溶液接觸。不能與其他治療藥物混合或同時靜脈給藥。一次一瓶，未用完應(yīng)棄之。溶液出現(xiàn)可見微粒或變色現(xiàn)象時禁用。如經(jīng)冷凍，須達到室溫后方可使用。配制本品溶液過程應(yīng)保持無菌操作。給藥前患者必須進行適當(dāng)?shù)难a水，特別是同時接受利尿劑治療的患者。在使用本品治療的同時應(yīng)服用足量維生素D。此外，對于正接受治療的變形性骨炎的患者必須至少10天內(nèi)確保補充足量的鈣劑(每次500mg，每日兩次)。(參見注意事項)。變形性骨炎的再治療(1年后):目前尚無安全有效性數(shù)據(jù)。腎功能不全患者(參見注意事項) 由于缺乏這一人群充分的臨床數(shù)據(jù)，對肌酐清除率在30ml/min以下的患者不推薦使用本品。肌酐清除率大于等于30ml/min的患者使用時無需調(diào)整劑量。肝功能不全患者無需調(diào)整給藥劑量(參見藥代動力學(xué)特性)。

不良反應(yīng)

靜脈給予本品后絕大多數(shù)懷疑與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)出現(xiàn)在給藥后的3天內(nèi)，主要包括:流感樣癥狀(11.9％)，發(fā)熱(6.8％)，頭痛(6.2％)，惡心(5.6％)，骨痛(4.5％)，肌痛(6.2％)，關(guān)節(jié)痛(4.0％)。所出現(xiàn)的這些主要癥狀可在發(fā)作后的4天內(nèi)逐漸消失。在一項為期6個月的研究中，懷疑與研究藥物相關(guān)的(研究者評估)，不止一次發(fā)生的不良反應(yīng)，列于下表中。其中，非常常見(>1/10)，常見(>1/100至<1/10)，不常見(>1/1000至<1/100)，罕見(>1/10000至<1/1000)，非常罕見(<1/10000)。 代謝和營養(yǎng)紊亂常見低鈣血癥 神經(jīng)系統(tǒng)紊亂常見頭痛，昏睡 眼部疾病罕見結(jié)膜炎 曾有使用雙膦酸鹽治療的患者出現(xiàn)虹膜炎、色素膜炎、表層鞏膜炎的報道 呼吸道常見呼吸困難 胃腸道功能紊亂常見腹瀉、嘔吐、消化不良 肌肉骨骼系統(tǒng)紊亂常見骨痛、關(guān)節(jié)痛、肌痛 全身性失調(diào)，注射部位情況非常常見流感樣癥狀 常見發(fā)熱、強直、疲勞，疼痛、乏力 該類別藥物的不良反應(yīng):腎功能障礙: 靜脈給予雙膦酸鹽(含唑來膦酸)，會導(dǎo)致腎功能損害(血清清除率增加)或罕見情況下出現(xiàn)急性腎衰。已有患者接受唑來膦酸治療后可出現(xiàn)腎功能損害，特別是有先前腎損害或存在其他危險因素的患者(例如:接受化療的腫瘤病人，同時使用對腎功能有害的藥物，嚴(yán)重脫水等)尤為嚴(yán)重，多數(shù)患者的治療劑量為每3-4周4mg，但是也有患者在單次給藥后出現(xiàn)。實驗室研究結(jié)果: 在Paget‘s病研究中，約有1％的患者會出現(xiàn)低血鈣癥狀。局部反應(yīng): 0.7％的患者在給予唑來膦酸時，在注射部位會出現(xiàn)例如紅腫和/或痛的局部反應(yīng)。頜骨壞死: 有關(guān)骨壞死(主要是頜)最早的報道出現(xiàn)在癌癥患者接受雙膦酸藥物包括唑來膦酸的治療中(不常見)。一些患者有包括骨髓炎在內(nèi)的局部感染，大多數(shù)報告為腫瘤患者在拔牙或牙科手術(shù)后。多種危險因素都可導(dǎo)致頜骨壞死，包括癌癥診斷及治療(化療，放療，皮質(zhì)類固醇)，以及并存的其他病理狀態(tài)/疾病，例如貧血、凝血功能障礙、感染、牙科疾病。雖然并無直接的因果關(guān)系，但在骨壞死的恢復(fù)期中要慎行牙科手術(shù)(見“注意事項”)。

禁忌

對唑來膦酸或其他雙膦酸鹽或藥品成份中任何一種輔料過敏者禁用。低鈣血癥患者(參見注意事項)。妊娠和哺乳期婦女(參見孕婦及哺乳期婦女用藥)。

注意事項

本品給藥至少15分鐘以上。由于缺乏充分臨床使用數(shù)據(jù)，不推薦嚴(yán)重腎功能不全患者使用(肌酐清除率小于30ml/min)。在給予本品前，應(yīng)對患者的血清肌酐水平進行評估。給藥前必須對患者進行適當(dāng)?shù)难a水，對接受利尿劑治療的患者尤為重要。在給予本品治療前，患有低鈣血癥的患者需服用足量的鈣和維生素D(參見禁忌)。對于其他礦物質(zhì)代謝異常也應(yīng)給予有效治療(例如，副甲狀腺貯備降低；腸內(nèi)鈣吸收不良)。醫(yī)生應(yīng)當(dāng)對該類病人進行臨床檢測。骨轉(zhuǎn)換率升高是變形性骨炎的主要特征。接受本品治療的患者應(yīng)同時補充鈣和維生素D，尤其是用藥后的最初10天。應(yīng)告知患者低血鈣癥狀，并對危險患者給予足夠的臨床監(jiān)護。對使用二膦酸鹽(含本品)的患者，嚴(yán)重及偶發(fā)的失能性骨骼、關(guān)節(jié)和/或肌肉疼痛罕有報道。本品與用于腫瘤患者的澤泰(唑來膦酸)具有相同的活性成份，如果患者已使用了澤泰，請勿使用本品。頜骨骨壞死主要出現(xiàn)在雙膦酸鹽治療的腫瘤患者(含本品)。這些患者中許多人也同時接受了化療和皮質(zhì)激素治療。大多數(shù)患者出現(xiàn)頜骨骨壞死顯示與牙科的一些手術(shù)有關(guān)，比如拔牙。很多患者有局部感染的癥狀，包括骨髓炎。對伴有危險因素(如腫瘤、化療、放療、皮質(zhì)激素治療、口腔衛(wèi)生狀況差)的患者使用雙膦酸鹽進行治療前，應(yīng)考慮進行口腔檢查并采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施。在治療中，這些患者應(yīng)盡量避免進行牙科手術(shù)。在用雙膦酸鹽治療時發(fā)現(xiàn)有頜骨骨壞死病人，牙科手術(shù)可能會加劇該病。如果患者需要進行牙科手術(shù)，目前尚無數(shù)據(jù)表明中止雙膦酸鹽治療會減少頜骨骨壞死的風(fēng)險。臨床醫(yī)生應(yīng)對每個病人基于各自的利益/風(fēng)險評估進行臨床判斷。目前尚無數(shù)據(jù)顯示本品會影響駕駛和操作設(shè)備的能力。

孕婦及哺乳期婦女用藥

沒有孕婦使用唑來膦酸的充分臨床資料。動物研究提示:本品存在生殖毒性。對人類潛在的危險還不明確。本品禁用于懷孕和哺乳期婦女(參見禁忌)。

兒童用藥

目前本品沒有在兒童和青少年中進行試驗研究，本品不可在此年齡段人群中使用。

老年用藥

老年患者(≥65歲)與年輕人具有相似的生物利用度、藥物分布和清除，因此無需調(diào)整給藥劑量。

藥物相互作用

目前沒有進行明確的唑來膦酸與其他藥物相互作用的研究。唑來膦酸不是被系統(tǒng)性代謝的，體外試驗顯示不影響人體細(xì)胞色素P450酶系(參見藥代動力學(xué))。唑來膦酸血漿蛋白結(jié)合率不高(大約43-55％)，因此不會與高血漿蛋白結(jié)合率的藥物發(fā)生競爭性相互作用。唑來膦酸經(jīng)腎臟排泄。故與明顯影響腎功能的藥物合用時應(yīng)特別注意。

藥物過量

目前沒有關(guān)于本品過量的報道。如果發(fā)生藥物過量導(dǎo)致明顯的低血鈣癥狀，采取口服鈣劑和/或靜脈滴注葡萄糖酸鈣進行治療可以逆轉(zhuǎn)藥物過量。

臨床試驗

變形性骨炎:經(jīng)X光片檢查確診，在30歲以上的輕度和中度的變形性骨炎患者(基線平均血清堿性磷酸酯酶水平是年齡正常值上限的2.6-3倍)中進行本品的研究。兩項為期6個月的臨床對照試驗比較了每日口服利塞膦酸鈉30mg兩個月與單劑滴注唑來膦酸5mg的療效。治療有效定義為血清堿性磷酸酯酶(SAP)恢復(fù)正?；蚴窃?個月試驗期結(jié)束時SAP超出量與基線水平相比至少下降75％。SAP超出量是指測定水平與正常中位值的差值。上述兩項試驗中，通過測定骨形成的生物化學(xué)標(biāo)記物(SAP，血清Ⅰ型膠原蛋白氨基末端肽(PINP))和骨吸收的生物化學(xué)標(biāo)記物(血清CTx1(Ⅰ型膠原蛋白交聯(lián)羧基末端肽)和尿α-CTx)的方法，證實本品比利塞膦酸鈉療效更好，顯效較快。綜合兩項試驗數(shù)據(jù)顯示:2個月后，唑來膦酸注射液顯示出顯著優(yōu)于利塞膦酸鈉的治療效果，176例病人中有158例達到治療顯效標(biāo)準(zhǔn)(90％)，SAP正?；蕿?3％(111/176)，而利塞膦酸鈉治療組分別為47％(81/171)和26％(45/171)，p值均<0.001。6個月后，唑來膦酸注射液組的176例病人中有169例達到治療顯效標(biāo)準(zhǔn)(96％)，有89％(156/176)的患者SAP水平恢復(fù)正常，而利塞膦酸鈉組的171例患者僅有127例(74％)達到治療顯效標(biāo)準(zhǔn)，只有58％(99/171)的病人恢復(fù)正常(兩項指標(biāo)，P<0.001)。綜合研究結(jié)果，與基線值相比應(yīng)用唑來膦酸注射液和利塞膦酸鈉6個月后疼痛程度和疼痛評分有相同程度的下降。亞組治療顯效結(jié)果見表1 表16個月時治療顯效患者的百分比(各種因素) 亞組唑來膦酸n/N(％)利塞膦酸鈉n/N(％)P值(治療差異) SAP基線值 <3xULN87/90(0.97)74/99(0.75)<0.0001 ≥3xULN82/86(0.95)53/72(0.74)<0.0001 變形性骨炎的治療 口服雙膦酸鹽*53/55(0.96)33/60(0.55)<0.0001 靜注雙膦酸鹽22/25(0.88)21/26(0.81)0.4590 氯屈膦酸鹽6/6(1.00)2/2(1.00)NA 其他8/8(1.00)6/7(0.86)0.2733 未經(jīng)預(yù)先治療80/82(0.98)65/76(0.86)0.0075 SAP=血清堿性磷酸酶；ULN=正常值上限。治療有效是指SAP恢復(fù)正?；騍AP超出量與基線水平比較至少下降75％。N=測定基線值以及基線后至少測定一次SAP值患者的數(shù)量。n=治療有效患者的數(shù)量。為期6個月的核心研究結(jié)束時被歸為達到治療效果的患者進入擴展隨訪試驗。共有143例使用唑來膦酸治療的患者和107例使用利塞膦酸鈉治療的患者進入該項擴展性觀察研究。從給藥開始之后平均為期18個月的研究數(shù)據(jù)顯示:使用唑來膦酸治療的患者中有141例維持了治療效果，而用利塞膦酸鈉治療的患者中僅有71例可維持治療效果。擴展試驗期間的時間-治療效果曲線見圖1（略）。 *開始失去治療效果的時間:SAP水平不再符合治療有效標(biāo)準(zhǔn)(SAP超出量下降低于75％/或SAP值高于正常范圍上限)。 7例給予5mg唑來膦酸治療6個月的Paget‘s病患者，骨組織活檢結(jié)果顯示骨骼正常，無骨組織重建和鈣化損傷。這一結(jié)論與骨生物化學(xué)指標(biāo)顯示的骨轉(zhuǎn)換率正常的結(jié)果一致。

規(guī)格

100ml:5mg(以唑來膦酸無水物計)。

貯藏

30℃以下保存。避免兒童誤取。

有效期

36個月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)JX20060152

批準(zhǔn)文號

注冊證號H20181132

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：PresbiusKabiAustriaGmbH