在售 復(fù)泰奧 20μg:80μl,2.4ml/支

藥品名稱

通用名稱：特立帕肽注射液 商品名稱：復(fù)泰奧
英文名稱TeriparatideInjection

成份

主要成份為特立帕肽。輔料：冰醋酸、醋酸鈉（無(wú)水）、甘露醇、間甲酚（2.4mg/ml-3.3mg/ml）、鹽酸、氫氧化鈉、注射用水，可加入鹽酸和/或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值。

性狀

無(wú)色澄明液體。

功能主治

適用于有骨折高發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的治療。復(fù)泰奧可顯著降低絕經(jīng)后婦女椎骨和非椎骨骨折風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)降低髖骨骨折風(fēng)險(xiǎn)的效果尚未證實(shí)。

規(guī)格

20μg:80μl，2.4ml/支。

用法用量

本品推薦劑量為每日皮下注射20微克，注射部位應(yīng)選擇大腿或腹部。應(yīng)指導(dǎo)患者使用正確的注射方法。患者也可參閱本品所附的使用手冊(cè)來(lái)正確的使用注射筆。本品總共治療的最長(zhǎng)時(shí)間為24個(gè)月。病人終身僅可接受一次為期24個(gè)月的治療。如果膳食不能滿足需要，患者應(yīng)當(dāng)補(bǔ)充鈣和維生素D。停止使用本品治療后，患者可以繼續(xù)其它骨質(zhì)疏松治療方法。腎功能不全患者：本品不得用于嚴(yán)重腎功能不全患者。有中度腎功能不全患者應(yīng)慎用本品。肝功能不全患者：未在肝功能不全患者中進(jìn)行研究，應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用。兒童及開(kāi)放性骨骺的青少年：尚無(wú)本品在小于18歲的青少年中應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)。本品不得用于小于18歲的青少年和開(kāi)放性骨骺的青年。老年用藥：無(wú)需根據(jù)年齡調(diào)整劑量。注射筆使用指南注射筆的詳細(xì)操作圖示和注射指導(dǎo)請(qǐng)參見(jiàn)本品包裝盒中所附“注射筆使用手冊(cè)”。重要提示使用本注射筆前請(qǐng)仔細(xì)閱讀“注射筆使用手冊(cè)”，如果不完全按照使用手冊(cè)操作可能會(huì)出現(xiàn)劑量錯(cuò)誤、注射筆損壞或者發(fā)生感染。本品為預(yù)裝筆式注射器，每支筆僅限一名患者使用。每次注射需使用新的無(wú)菌注射針頭。包裝盒內(nèi)附有注射筆的使用手冊(cè)。本品不含針頭?？梢允褂靡葝u素注射筆用針頭。每次注射后，本品應(yīng)放回冰箱內(nèi)保存。如果溶液混濁、有色或有顆粒則不得使用。注射筆的使用請(qǐng)參見(jiàn)注射筆使用手冊(cè)。未使用過(guò)的產(chǎn)品和廢棄物的處置請(qǐng)遵循當(dāng)?shù)匾?guī)定。

不良反應(yīng)

在特立帕肽臨床試驗(yàn)中，復(fù)泰奧和安慰劑組中分別有82.8％和84.5％的患者報(bào)告至少一種不良反應(yīng)。 在接受復(fù)泰奧治療的患者中最常報(bào)告的不良反應(yīng)有惡心，肢體疼痛，頭暈和眩暈。 下表所列為在治療骨質(zhì)疏松的臨床研究中和產(chǎn)品上市后，與使用特立帕肽相關(guān)的不良反應(yīng)。不良反應(yīng)發(fā)生頻率的定義如下：非常常見(jiàn)（≥1/10），常見(jiàn)（≥1/100且<1/10），不常見(jiàn)（≥1/1,000且<1/100），罕見(jiàn)（≥1/10,000且<1/1,000），非常罕見(jiàn)（<1/10,000）和未知（尚不能從已有數(shù)據(jù)中估計(jì)）。 檢查 不常見(jiàn)：體重增加、心臟雜音、堿性磷酸酯酶升高 心臟異常 常見(jiàn)：心悸 不常見(jiàn)：心動(dòng)過(guò)速 血液和淋巴系統(tǒng)異常 常見(jiàn)：貧血 神經(jīng)系統(tǒng)異常 常見(jiàn)：眩暈，頭痛，坐骨神經(jīng)痛 未知：暈厥 耳和迷走神經(jīng)異常 常見(jiàn)：眩暈、呼吸 胸廓和縱隔異常 常見(jiàn)：呼吸困難 不常見(jiàn)：肺氣腫 胃腸道異常 常見(jiàn)：惡心、嘔吐、食管裂孔疝 胃食管返流疾病 不常見(jiàn)：痔病 腎臟及泌尿系統(tǒng)異常 不常見(jiàn)：尿失禁，多尿癥，尿頻，尿急 未知：腎衰竭/腎損害 皮膚及皮下組織異常 常見(jiàn)：出汗增加 肌肉骨骼和結(jié)締組織異常 非常常見(jiàn)：肢體疼痛 常見(jiàn)：肌肉痛性痙攣 不常見(jiàn)：肌痛，關(guān)節(jié)痛 未知：背部痙攣/疼痛* 代謝及營(yíng)養(yǎng)異常 常見(jiàn)：高膽固醇血癥 不常見(jiàn)：血鈣高于2.76mmol/L，高尿酸血癥 罕見(jiàn)：血鈣高于3.25mmol/L 血管病癥 常見(jiàn)：低血壓 全身性和注射部位異常 常見(jiàn)：疲乏、胸痛、無(wú)力，注射部位一過(guò)性輕微反應(yīng)，包括：疼痛、腫脹、紅斑、局部擦傷、瘙癢和注射部位輕微出血。 不常見(jiàn)：注射部位紅斑、注射部位反應(yīng) 罕見(jiàn)：注射后段時(shí)間內(nèi)可能發(fā)生的過(guò)敏反應(yīng)：急性呼吸困難/面部水腫、全身性蕁麻疹、胸痛、水腫（主要為外周） 神經(jīng)系統(tǒng)異常 常見(jiàn)：抑郁 *曾有在注射后數(shù)分鐘發(fā)生嚴(yán)重背部痙攣或疼痛的報(bào)告 在臨床試驗(yàn)中，下列反應(yīng)的報(bào)告與安慰劑相比≥1％：眩暈、惡心、肢體疼痛、頭暈、抑郁、呼吸困難。 復(fù)泰奧升高血清尿酸濃度 在臨床試驗(yàn)中，使用復(fù)泰奧組中有2.8％的患者血清尿酸濃度高于正常水平的上限，安慰劑組中有0.7％的患者高于上限。然而，高尿酸血癥沒(méi)有導(dǎo)致痛風(fēng)，關(guān)節(jié)痛或尿石癥發(fā)生率的增加。 在一項(xiàng)大型的臨床試驗(yàn)中，接受復(fù)泰奧治療的患者中，在2.8％的女性中檢測(cè)到與特立帕肽有交叉反應(yīng)的抗體。通常情況下，在接受復(fù)泰奧治療12個(gè)月后初次檢測(cè)到抗體并在治療停止后抗體消失。沒(méi)有超敏反應(yīng)和過(guò)敏性反應(yīng)的證據(jù)，并且對(duì)血鈣和骨礦物質(zhì)密度（BMD）的反應(yīng)也沒(méi)有影響。 在中國(guó)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)研究是一項(xiàng)Ⅲ期的開(kāi)放、多中心、活性藥對(duì)照、隨機(jī)的非住院患者的臨床研究，在24周的治療期中對(duì)特立帕肽（20μg/天）和降鈣素（200IU/天）治療男性和絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松進(jìn)行比較，共入組364名患者（女性329名，男性35名）。出現(xiàn)一例可能與藥物有關(guān)的心肌梗死。

禁忌

對(duì)特立帕肽或復(fù)泰奧任何輔料過(guò)敏者。 妊娠及哺乳期婦女。 高鈣血癥患者。 嚴(yán)重腎功能不全患者。 除原發(fā)性骨質(zhì)疏松和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松以外的其他骨骼代謝疾?。ò谞钆韵俟δ芸哼M(jìn)和Paget‘s?。?。 不明原因的堿性磷酸酯酶升高。 之前接受過(guò)外照射或骨骼植入放射性治療的患者。 復(fù)泰奧的治療范圍應(yīng)排除骨惡性腫瘤或伴有骨轉(zhuǎn)移的患者。

注意事項(xiàng)

血鈣正常的患者注射特立帕肽后發(fā)現(xiàn)血鈣濃度有一過(guò)性的輕微升高。血鈣濃度在注射每劑特立帕肽后4到6小時(shí)之間達(dá)到峰值并在16到24小時(shí)內(nèi)回到基線水平。在治療過(guò)程中不需要進(jìn)行血鈣的常規(guī)監(jiān)測(cè)。因此如果需要從患者中采集血樣，應(yīng)在復(fù)泰奧最近一次注射16小時(shí)后進(jìn)行。 復(fù)泰奧可能導(dǎo)致尿鈣排泄量的輕微升高，但在臨床試驗(yàn)中高鈣尿的發(fā)生率與安慰劑相比沒(méi)有差異。 尚未進(jìn)行復(fù)泰奧在活動(dòng)性尿石癥患者中應(yīng)用的研究。因?yàn)閺?fù)泰奧有加重這種癥狀的可能，所以在活動(dòng)性或新發(fā)尿石癥患者中應(yīng)慎用復(fù)泰奧。 在復(fù)泰奧的短期臨床研究中，有獨(dú)立偶發(fā)的一過(guò)性直立性低血壓發(fā)作的報(bào)告。典型的報(bào)告為在注射4小時(shí)后發(fā)生并在幾分鐘至數(shù)小時(shí)后自行恢復(fù)。一過(guò)性直立性低血壓發(fā)生于最初幾次給藥時(shí)，患者處于俯臥位后可緩解并且不妨礙繼續(xù)治療。 中度腎功能不全的患者應(yīng)慎用復(fù)泰奧。 肝功能不全患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用。 包括絕經(jīng)前婦女在內(nèi)的青年人群中應(yīng)用復(fù)泰奧的經(jīng)驗(yàn)有限。在這類患者中只有獲益明顯大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才考慮使用復(fù)泰奧。 有生育能力的婦女應(yīng)在使用復(fù)泰奧時(shí)采取有效的避孕措施。如果懷孕則應(yīng)停止使用復(fù)泰奧。 對(duì)大鼠的研究提示特立帕肽長(zhǎng)期給藥會(huì)使骨肉瘤發(fā)生率增加。在上市后的階段，發(fā)生骨腫瘤和骨肉瘤的病例報(bào)道很少。其與FORSTEO使用的因果關(guān)系尚不清楚。骨肉瘤的長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)研究正在進(jìn)行。在獲得更多的臨床資料之前給藥時(shí)間不應(yīng)超過(guò)推薦的24個(gè)月。 對(duì)駕駛和操作機(jī)器的影響。未進(jìn)行復(fù)泰奧對(duì)駕駛和操作機(jī)器影響的研究。然而，在部分患者中觀察到瞬時(shí)的直立性低血壓或眩暈。這些患者應(yīng)在癥狀消失后開(kāi)車或操作機(jī)器。

孕婦及哺乳期婦女用藥

一般建議 家兔的研究顯示復(fù)泰奧具有生殖毒性。尚未進(jìn)行復(fù)泰奧對(duì)人類胎兒發(fā)育影響的研究。對(duì)人的潛在風(fēng)險(xiǎn)尚不明了。 不清楚特立帕肽是否會(huì)在人類乳汁中分泌。 妊娠及哺乳期婦女禁用復(fù)泰奧。 對(duì)有可能生育的婦女應(yīng)在使用復(fù)泰奧時(shí)采取有效的避孕措施。如果懷孕則應(yīng)停止使用復(fù)泰奧。

兒童用藥

尚未在任何兒童人群中確定復(fù)泰奧的安全性和有效性。在基線骨肉瘤風(fēng)險(xiǎn)增加的患者中不應(yīng)該使用復(fù)泰奧，其中包括骨骺未閉合的兒童和青年人。因此，復(fù)泰奧不適用于骨骺未閉合的兒童和青年患者。

老年用藥

在接受復(fù)泰奧治療的1637例絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者的試驗(yàn)中，75％是65歲以上的老年人，23％為75歲以上的老年人。在這些受試者和年輕受試者之間，沒(méi)有觀察到安全性和有效性的總體差異，其他臨床經(jīng)驗(yàn)報(bào)告也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)老年患者和年輕患者之間的不同反應(yīng)，但不能排除一些老年人對(duì)該藥的敏感性更高。 未觀察到復(fù)泰奧藥代動(dòng)力學(xué)在年齡方面的差異（31至85歲）。無(wú)需根據(jù)年齡調(diào)整劑量。

藥物相互作用

已進(jìn)行復(fù)泰奧與雙氫氯噻嗪的藥效相互作用研究，未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的相互作用。 復(fù)泰奧與雷洛昔芬或激素替代治療合用不會(huì)改變復(fù)泰奧對(duì)血鈣或尿鈣的作用，也不改變其臨床不良反應(yīng)。 在一項(xiàng)對(duì)15位每天使用地高辛至穩(wěn)態(tài)水平的健康受試者的研究中，復(fù)泰奧單劑量不會(huì)改變地高辛對(duì)心臟的作用。然而，有零星病例報(bào)告提示，高血鈣可能導(dǎo)致患者洋地黃中毒。由于復(fù)泰奧能瞬時(shí)提高血鈣水平，因此使用洋地黃的患者應(yīng)慎用復(fù)泰奧。

藥物過(guò)量

體征和癥狀 在臨床試驗(yàn)中沒(méi)有藥物過(guò)量的報(bào)告。復(fù)泰奧曾單次給藥高達(dá)100微克和重復(fù)給藥高達(dá)60微克/天長(zhǎng)達(dá)6星期。 藥物過(guò)量的效應(yīng)可能包括遲發(fā)性高血鈣癥和直立性低血壓風(fēng)險(xiǎn)。也可能發(fā)生惡心、嘔吐、頭暈和頭痛。 基于上市后自發(fā)報(bào)告的藥物過(guò)量經(jīng)驗(yàn) 在上市后自發(fā)報(bào)告中，曾有數(shù)例給藥錯(cuò)誤--將注射筆中全部注射液（高達(dá)800微克）一次性注射的報(bào)告。報(bào)告的一過(guò)性反應(yīng)包括惡心、虛弱/精神萎靡和低血壓。在一些病例中，藥物過(guò)量沒(méi)有導(dǎo)致不良反應(yīng)。沒(méi)有復(fù)泰奧過(guò)量而導(dǎo)致死亡的報(bào)告。 藥物過(guò)量處置 沒(méi)有復(fù)泰奧的特異性解毒藥。對(duì)于可疑的藥物過(guò)量包括暫停使用復(fù)泰奧?，檢測(cè)血鈣和給予適當(dāng)?shù)闹С中灾委煟缢委煛?

藥理毒理

藥理作用 內(nèi)源性甲狀旁腺激素（PTH）由84個(gè)氨基酸組成，是骨骼和腎臟中鈣和磷酸鹽代謝的主要調(diào)節(jié)因子。復(fù)泰奧（rhPTH(1-34)）是人內(nèi)源性甲狀旁腺激素的活性片段（1-34）。PTH的生理學(xué)作用包括直接作用于成骨細(xì)胞刺激骨骼形成，間接增加腸道鈣的吸收，增加腎小管鈣的重吸收和增強(qiáng)磷酸鹽在腎臟的排泄。 復(fù)泰奧是骨形成劑，用于治療骨質(zhì)疏松。復(fù)泰奧對(duì)骨骼的作用依賴于系統(tǒng)暴露模式。每天一次注射復(fù)泰奧可通過(guò)優(yōu)先刺激成骨細(xì)胞活性（相對(duì)于破骨細(xì)胞活性），增加新骨在松質(zhì)骨和皮質(zhì)骨表面的積聚。 毒性研究 遺傳毒性：復(fù)泰奧在標(biāo)準(zhǔn)組合試驗(yàn)中未顯示出遺傳毒性。 生殖毒性：復(fù)泰奧在大鼠、小鼠和家兔中未顯示致畸作用。每日給予懷孕大鼠或小鼠30至1000μg/kg特立帕肽，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重反應(yīng)。然而，每日給予懷孕家兔3至100μg/kg復(fù)泰奧，發(fā)現(xiàn)胚胎再吸收和胎仔數(shù)減少。家兔中觀察到的胚胎毒性可能是因?yàn)榕c嚙齒類動(dòng)物相比，家兔對(duì)PTH對(duì)血鈣離子的作用更加敏感所致。 致癌性：在344只Fischer大鼠中進(jìn)行了兩項(xiàng)致癌性的生物學(xué)測(cè)定。在第一項(xiàng)研究中，雄性和雌性大鼠從出生2個(gè)月開(kāi)始，每天給予特立帕肽5、30或75mg/kg/天皮下注射共24個(gè)月。這些劑量造成的全身暴露量分別高出人體使用劑量20mg/kg/天時(shí)觀察到全身暴露量的3倍、20倍和60倍（根據(jù)AUC的比較）。特立帕肽治療造成雄性和雌性大鼠出現(xiàn)劑量相關(guān)的骨肉瘤發(fā)病率增加，骨肉瘤是一種罕見(jiàn)的惡性骨腫瘤。在各個(gè)劑量均觀察到骨肉瘤的發(fā)生，在大劑量組大病率達(dá)到了40％-50％。特立帕肽也造成了雌雄大鼠的骨母細(xì)胞瘤和骨瘤發(fā)病率出現(xiàn)劑量相關(guān)的增加。在未處理的對(duì)照組沒(méi)有觀察到骨肉瘤、骨母細(xì)胞瘤或骨瘤。在大鼠的骨腫瘤發(fā)生與骨量和局部成骨細(xì)胞大量超常增生有關(guān)。 第二項(xiàng)研究開(kāi)展了2年，以確定治療時(shí)間和動(dòng)物的年齡對(duì)骨腫瘤發(fā)生的影響。出生2個(gè)月到26個(gè)月的雌性大鼠接受了5mg/kg和30mg/kg劑量的藥物皮下注射治療（據(jù)AUC的比較，該劑量相當(dāng)于在20mg劑量時(shí)人類暴露量的3-20倍）。該研究顯示，骨肉瘤、骨母細(xì)胞瘤和骨瘤的發(fā)生是具有劑量和暴露時(shí)間的依賴性。出生2個(gè)月的未成熟大鼠接受用30mg/kg/天治療24個(gè)月，以及5mg/kg/天或30mg/kg/天持續(xù)6個(gè)月的治療中均觀察到骨腫瘤的發(fā)生。而出生6個(gè)月的成熟大鼠接受30mg/kg/天治療共6個(gè)月或20個(gè)月時(shí)，也觀察到骨腫瘤的發(fā)生。而出生6個(gè)月的成熟大鼠接受5mg/kg/天治療6個(gè)月或20個(gè)月時(shí)均未檢出腫瘤。結(jié)果并沒(méi)有顯示出在成熟和未成熟大鼠之間存在與特立帕肽的治療相關(guān)的骨腫瘤形成的易感性差異。 這些動(dòng)物研究中的結(jié)果與人類的相關(guān)性尚未確定。 其他：動(dòng)物研究顯示，嚴(yán)重減少的肝臟血流量使暴露于主要清除系統(tǒng)（枯否細(xì)胞）的PTH減少，從而使PTH（1-84）的清除量也相應(yīng)減少。

藥代動(dòng)力學(xué)

復(fù)泰奧經(jīng)肝臟消除并且可在肝外清除（女性約為62L/hr，男性約為94L/hr）。分布容積約為1.7L/kg。皮下給藥時(shí)復(fù)泰奧的半衰期約為1小時(shí)，這反映了從注射部位吸收所需要的時(shí)間。尚未進(jìn)行復(fù)泰奧代謝和排泄的研究，但甲狀旁腺激素的外周代謝主要是在肝臟和腎臟中進(jìn)行。

貯藏

產(chǎn)品應(yīng)在2°C~8°C的冷藏條件下避光保存。注射筆應(yīng)在使用后立即放回冰箱。不得冷凍。不得將注射筆在安裝有針頭的狀態(tài)下貯藏。

包裝

每支注射筆芯含2.4ml注射液。筆芯由柱塞（鹵化丁基橡膠），圓形封口（聚異戊二烯/溴丁基橡膠）/鋁口封口和Ⅰ型硅化玻璃組成。筆芯安裝于一次性注射筆中。每支注射筆含28次，每次20微克（每次80微升）的注射劑量。包裝規(guī)格為：1支/盒，3支/盒。

批準(zhǔn)文號(hào)

注冊(cè)證號(hào)S20170032

有效期

24個(gè)月。 復(fù)泰奧在使用期內(nèi)的化學(xué)、物理及微生物穩(wěn)定性試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，支持在2~8°C貯藏，使用28天的有效期。一旦開(kāi)始使用，復(fù)泰奧于2~8°C最多可貯存28天。如超出上述儲(chǔ)存時(shí)間和儲(chǔ)存條件下使用復(fù)泰奧，由使用者負(fù)責(zé)。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

js20100009

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：法國(guó)LillyFrance 生產(chǎn)地址：2RueduColonelLilly,67640Fegersheim,France（法國(guó)）