缺貨 貝依 3.75mg（附助懸劑2ml）

藥品名稱

通用名稱：注射用醋酸亮丙瑞林微球
漢語拼音：Zhusheyong Cusuan Liangbingruilin Weiqiu
英文名稱：Leuprorelin Acetate Microspheres for Injection

成份

主要組成成份：本品主要組成成份為醋酸亮丙瑞林和輔料乙交酯丙交酯共聚物（25：75）、明膠、D-甘露醇。醋酸亮丙瑞林的化學名稱：5-氧代-脯氨酰-組氨酰-色氨酰-絲氨酰-酪氨酰-D-亮氨酰-亮氨酰-L-精氨酰-N-乙基-脯氨酰胺單醋酸鹽。助懸劑主要組成成份為 D-甘露醇、聚山梨酯 80。 分子式：C59H84N16O12oC2H4O2 分子量：1269.5

性狀

本品為白色或類白色顆?；蚍勰?

適應癥

（1）子宮內膜異位癥。 （2）子宮肌瘤。對伴有月經(jīng)過多、下腹痛、腰痛及貧血等的子宮肌瘤，可使肌瘤縮小和/或癥狀改善。 （3）雌激素受體陽性的絕經(jīng)前乳腺癌。 （4）前列腺癌。 （5）中樞性性早熟。

規(guī)格

3.75mg（附助懸劑 2ml）

用法用量

1、子宮內膜異位癥：通常情況下，成人每四周一次，每次 3.75mg，皮下注射。初次給藥應從月經(jīng)周期的 1～5 日開始。 2、子宮肌瘤：通常情況下，成人每四周一次，每次 1.88mg，皮下注射。但對于體重過重或子宮明顯增大的患者，應皮下注射 3.75mg。初次給藥應從月經(jīng)期周期的 1～5 日開始。 3、前列腺癌、雌激素受體陽性的絕經(jīng)前乳腺癌：通常情況下，成人每 4 周 1 次，每次 3.75mg，皮下注射。 4、中樞性性早熟：通常情況下，每 4 周 1 次，每次 30μg/kg，皮下注射，根據(jù)患者癥狀可增量至 90μg/kg。 注射前，應用本品包裝內附加的 2ml 溶媒將瓶內藥物充分混懸，注意混懸時勿起泡沫。

不良反應

1、臨床上重要的不良反應 1）可能出現(xiàn)伴有發(fā)燒、咳嗽、呼吸困難、胸部 X-射線片異常等的間質性肺炎癥狀（＜0.1%），此時應密切觀察患者的狀態(tài)。如觀察到有任何異常，應采取適當?shù)拇胧┤缬媚I上腺皮質激素進行治療等。 2）由于可能出現(xiàn)過敏樣癥狀（＜0.1%），故用藥前應仔細詢問患者的過敏史，用藥后要密切觀察。如觀察到有任何異常，應采取適當?shù)拇胧? 3）由于可能出現(xiàn)伴 AST，ALT 值升高肝功能障礙或黃疸（發(fā)生率未知） 應密切觀察患者的狀態(tài)，如果發(fā)生這類狀況應采取適當?shù)奶幹谩? 4）由于可能引發(fā)或加重已有糖尿病癥狀（發(fā)生率未知），治療期間應密切監(jiān)測患者血糖或糖化血紅蛋白（HbAlc）水平，如果發(fā)生這類狀況應按照當前臨床實踐采取適當?shù)拇胧? 5）在患有垂體腺瘤的患者中有發(fā)生垂體卒中的報道（發(fā)生率未知）。因此，如在第一次給予本藥后立即出現(xiàn)頭痛、視覺損傷、視野異常等癥狀，應在檢查后采取適當?shù)拇胧缤饪浦委煹取? 6）在用于治療子宮內膜異位癥和子宮肌瘤時，由于患者血中的雌激素水平降低而出現(xiàn)更年期綜合征樣的精神抑郁狀態(tài)（0.1～＜5%），應密切觀察患者的狀態(tài)。 7）在用于治療前列腺癌時，因可能出現(xiàn)精神抑郁，應密切觀察患者的狀態(tài)。由于本品對垂體-性腺系統(tǒng)的刺激作用而引起的血清睪酮濃度暫時升高，并發(fā)骨疼痛一過性加重，泌尿道梗阻或脊髓壓迫（≥5%）。遇到這種情況應進行對癥治療等適當處理。 8）在接受 GnRH 激動劑治療的男性患者中有報道心肌梗死、心源性猝死和休克的風險增加。本品在用于前列腺癌治療時，應仔細評估伴發(fā)心血管疾病的風險。治療期間應密切監(jiān)測可能提示心血管疾病的癥狀和體征，如果出現(xiàn)這類情況應按照當前臨床實踐進行處理。 9）接受睪丸切除術和 GnRH 激動劑類似物治療的男性患者中有報道骨密度下降，因此接受本品長期治療的患者應注意監(jiān)測骨密度。

禁忌

1、對本制劑任一成份、合成的 GnRH 或 GnRH 類似物有過敏史者。 2、孕婦或有可能懷孕的婦女，或哺乳期婦女（見[孕婦及哺乳期婦女用藥]）。 3、有性質不明的、異常的陰道出血者（有可能為惡性疾?。?。

注意事項

1、與治療適應癥相關的注意事項 （1）在用于治療子宮肌瘤時，應注意使用本品治療子宮肌瘤并非根治療法。因此，原則上該藥應作為患者手術前的保守療法和絕經(jīng)前的保守治療。在使用本藥的初期，未能觀察到對下腹痛及腰痛有作用時，應考慮適當?shù)膶ΠY療法。 （2）絕經(jīng)前乳腺癌：當開始使用本品進行治療時，應當檢查激素受體表達的缺失/存在情況。如果確定激素受體不表達，就不能使用本品。 2、與用法用量相關的注意事項 1）對用于所有適應癥的共同注意事項： 因為本品是作用持續(xù) 4 周的緩釋制劑，若給藥間隔超過 4 周，由于藥物對垂體-性腺系統(tǒng)的刺激作用可導致血清性激素水平再度升高，引起臨床癥狀的一過性加重。因此，必須遵守每 4 周 1次的給藥方法。 2）對用于治療子宮內膜異位癥和子宮肌瘤的注意事項： （1）一般在增加用藥的劑量時，有不良反應發(fā)生率增高的傾向。因此，在決定給藥劑量時，應注意體重和子宮肌瘤大小的程度。 （2）開始治療前要確認病人未孕，初次給藥必須從月經(jīng)周期的第 1-5 日開始。治療期間，必須指導患者使用非激素性避孕。 （3）由于本品的雌激素降低作用可發(fā)生骨質的損失，因此，用于治療子宮內膜異位癥和子宮肌瘤時，使用本藥的時間原則上不應超過 6 個月（使用超過 6 個月的安全性尚未確立）。在不得不長期用藥或再次使用時，應慎重用藥，并盡可能做骨密度檢查。 3）對用于治療絕經(jīng)前乳腺癌的注意事項： （1）開始治療前要確認病人未孕，初次給藥必須從月經(jīng)周期的第 1～5 日開始。使用本品治療期間，必須指導患者使用非激素性避孕。 （2）由于本品的雌激素降低作用可發(fā)生骨質的損失。因此，在長期用藥時，應盡可能做骨質檢查，慎重用藥。 3、慎重用藥 對于下述情況，應慎重使用本品： 1）對含有明膠的藥物或含有明膠的食物有過敏史者，例如出現(xiàn)休克和過敏性癥狀（如蕁麻疹、呼吸困難、口唇浮腫、喉頭水腫等） 但是，。當過敏癥狀明顯是由明膠引起時，不應使用本藥（請參見"4、特別注意事項"）。 2）在用本藥治療子宮內膜異位癥和子宮肌瘤時，對于粘膜下肌瘤患者，其出血癥狀可能會加重（請參見"4、特別注意事項"）。 3）在用本藥治療前列腺癌時，由于脊髓壓迫或泌尿道梗阻導致腎臟損傷患者，或有發(fā)展成此類現(xiàn)象危險的患者。[在首次給藥的初期由于血清睪酮水平的升高可能會使?jié)撛诩膊“Y狀加重]。 4、特別注意事項 1）對本品所有適應癥共同的特別注意事項： 本品含有精制明膠作為增加粘度的賦形劑。已有給予含有明膠的制劑后出現(xiàn)休克、過敏性癥狀的報告（如蕁麻疹、呼吸困難、口唇浮腫、喉頭水腫等）。因此用藥前應仔細詢問患者對明膠的過敏史，用藥后要密切觀察。 2）在用本品治療子宮內膜異位癥時的特別注意事項： （1）使用本品時，應注意區(qū)分子宮內膜異位癥和相似的疾?。ɡ鐞盒阅[瘤等）。如果在使用本藥的過程中，發(fā)現(xiàn)腫瘤增長或臨床癥狀未見任何改善，應停藥。 （2）在首次給藥的初期，本藥作為高活性的 GnRH 類似物對垂體-性腺系統(tǒng)的刺激作用可引起血清雌激素水平的一過性升高，導致臨床癥狀的一過性加重。然而，此種一過性作用通常會在繼續(xù)用藥的過程中消失。 （3）有時會出現(xiàn)類似更年期綜合癥的抑郁狀態(tài)，故應對患者的精神狀態(tài)進行密切的觀察（請參見[不良反應]）。 3）在使用本品治療子宮肌瘤時的特別注意事項： （1）使用本品時，應仔細區(qū)分子宮肌瘤和相似疾?。ɡ鐞盒阅[瘤等）。如果在使用本藥的過程中，發(fā)現(xiàn)腫瘤增長或臨床癥狀未見任何改善，應停藥。 （2）用于治療粘膜下肌瘤時，出血癥狀可能會加重，因此，應對患者的情況進行密切的臨床觀察，如發(fā)現(xiàn)任何異常，應采取適當?shù)拇胧Ａ硗?，應告訴患者如果一旦有出血癥狀加重的情況，要及時與負責醫(yī)生聯(lián)系。 （3）在首次給藥的初期，由于本藥作為高活性的 GnRH 類似物對垂體-性腺系統(tǒng)的刺激作用可引起血清雌激素水平的一過性升高，導致臨床癥狀的一過性加重。然而，此種一過性作用通常會在繼續(xù)用藥的過程中消失。 （4）有時出現(xiàn)類似更年期綜合癥的抑郁狀態(tài)，故應對患者的精神狀態(tài)進行密切的觀察（請參見[不良反應]）。 4）在使用本品治療絕經(jīng)前乳腺癌時的特別注意事項： （1）由于本品為內分泌療法所使用的藥物，所以使用該藥物治療絕經(jīng)前乳腺癌時，該患者應被認為是適合使用本品，并在對癌癥藥物療法有著豐富經(jīng)驗的醫(yī)師的監(jiān)督下進行治療。 （2）在首次給藥的初期，本品作為高活性的 GnRH 類似物對垂體-性腺系統(tǒng)的刺激作用引起血清中雌激素水平的一過性升高，導致一過性骨疼痛加重等，這種情況應給予對癥治療。 （3）如本品未能獲得抗腫瘤效果，出現(xiàn)腫瘤惡化現(xiàn)象，應終止給藥。 （4）有時出現(xiàn)類似圍絕經(jīng)期綜合征的抑郁狀態(tài)，故應密切觀察患者（參照[不良反應]）。 5）在使用本品治療前列腺癌時的特別注意事項： （1）由于本品為內分泌療法所使用的藥物，所以使用該藥物治療前列腺癌時，該患者應被認為是適合使用本品，并在對癌癥藥物療法有著豐富經(jīng)驗的醫(yī)師的監(jiān)督下進行治療。 （2）在首次給藥的初期，本品作為高活性的 GnRH 類似物對垂體-性腺系統(tǒng)的刺激作用引起血清中血清睪酮水平的一過性升高，導致一過性骨疼痛加重等，這種情況應給予對癥治療。由于可能發(fā)生泌尿道梗阻或脊髓壓迫，故在首次給藥后的第 1 個月內應慎重給藥并密切觀察，而且如有此類癥狀發(fā)生，應給予適應的治療。 6）在使用本品治療中樞性性早熟時的特別注意事項： （1）在首次給藥的初期，本品作為高活性的 GnRH 類似物對垂體-性腺系統(tǒng)的刺激作用引起血清中促性腺激素水平的一過性升高，導致臨床癥狀的一過性加重。然而，此種加重通常會在繼續(xù)用藥的過程中消失。 （2）應用本品的過程中應定期進行促性腺激素釋放激素（GnRH）檢測。當未達到抑制血中促黃體素（LH）和促卵泡素（FSH）水平的作用時，應終止用藥。 5、使用時的注意事項 1）給藥途徑 本藥只作為皮下注射用（靜脈注射可能會引起血栓形成）。 2）給藥方法 （1）請使用 7 號或更粗的注射針頭。 （2）皮下注射時注意下列幾點： ① 注射部位應選擇上臂、腹部或臀部不同的部位。 ② 每次注射時應改變注射部位，不得在同一部位重復注射。 ③ 避免注射針頭刺入血管內。 ④ 注射后不得按摩注射部位。 3）配制 ① 臨用時配制，混懸后立即使用。 ② 在混懸液中發(fā)現(xiàn)有沉積物，要輕輕振蕩使顆粒再度混懸均勻后使用，在振蕩時要避免形成泡沫。 6、其它注意事項 1）對于本藥所有適應癥須共同注意的事項： 有報告稱，在大鼠的動物實驗中，以醋酸亮丙瑞林 0.8、3.6、16mg/kg/4 周皮下注射一次，共給藥一年，或用醋酸亮丙瑞林水溶液注射 0.6、1.5、4mg/kg/日，同樣給藥兩年，發(fā)現(xiàn)有良性垂體腺瘤的發(fā)生。 2）對于治療子宮內膜異位癥、子宮肌瘤、絕經(jīng)前乳腺癌和中樞性性早熟時的注意事項： 已有因使用本品引起靜脈血栓癥及肺栓塞癥的報告。 3）對于治療前列腺癌時的注意事項： 已有報告因使用本品引起腦梗塞、靜脈血栓癥及肺栓塞癥。

孕婦及哺乳期婦女用藥

孕婦、可能懷孕的婦女或哺乳婦女不應使用本藥（已有 GnRH 類似物導致流產(chǎn)的報告。在本藥的動物實驗研究中，觀察到胎兒死亡率增加和胎兒體重減輕（大鼠和兔），而且胎兒骨骼形成異常有增加的趨勢（兔）。在大鼠中還觀察到醋酸亮丙瑞林可分泌進入母乳中）。

兒童用藥

中樞性性早熟：本品對低體重兒、新生兒和乳兒的安全性尚未確定。

老年用藥

目前尚缺乏本品老年用藥有效性和安全性研究資料。

藥物相互作用

在治療子宮內膜異位癥和子宮肌瘤時，當本品與下列藥物配伍使用時，應謹慎用藥： 藥物：性激素類化合物、雌二醇衍生物、雌三醇衍生物、由雌激素變化的化合物、雌激素和黃體酮的組合化合物、性激素混合物等 現(xiàn)象、癥狀及治療：本品的療效將降低 機制和危險因子：本品是通過降低性激素的分泌達到臨床效果的，故給予性激素會降低本品的臨床療效。

藥物過量

尚缺乏本品用藥過量的研究資料。

藥理毒理

藥理作用 1、對垂體-性腺系統(tǒng)的抑制作用 醋酸亮丙瑞林是高活性的促性腺激素釋放激素（GnRH）衍生的類似物。重復給予大劑量的 GnRH或其高活性衍生物醋酸亮丙瑞林，在首次給藥后能立即產(chǎn)生一過性的垂體-性腺系統(tǒng)興奮作用（急性作用），然后抑制垂體生成和釋放促性腺激素。本藥還可進一步抑制卵巢和睪丸對促性腺激素的反應，從而降低雌二醇和睪丸酮的生成（慢性作用） 醋酸亮丙瑞林的促黃體生成激素。（LH）釋放活性約為天然 GnRH 的 100 倍，它的抑制垂體-性腺系統(tǒng)功能的作用也強于天然 GnRH。由于它對蛋白分解酶的抵抗力和對 GnRH 受體的親和力都比內源性 GnRH 強，所以能有效地抑制垂體-性腺系統(tǒng)的功能。此外，注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球是一種緩釋制劑，它可恒定地向血液中釋放醋酸亮丙瑞林，故能持續(xù)有效地降低卵巢和睪丸的反應，產(chǎn)生持續(xù)的垂體-性腺系統(tǒng)的抑制作用。 2、對性激素濃度的抑制作用 （1）對子宮內膜異位癥、子宮肌瘤或絕經(jīng)前乳腺癌患者，每 4 周 1 次皮下注射醋酸亮丙瑞林，使血清中雌二醇下降到接近絕經(jīng)期的水平。因此本品有卵巢功能抑制作用，可抑制正常排卵和使月經(jīng)停止。 （2）對前列腺癌患者皮下注射醋酸亮丙瑞林， 4 周 1 次，每使血清睪酮濃度降至去勢水平之下，表明本品有藥物性的去勢作用。 （3）對患有中樞性性早熟的男孩和女孩每 4 周 1 次，皮下注射醋酸亮丙瑞林后，血清中促性腺激素的水平降至青春期前的水平，表明對第二性征有進行性抑制作用。 毒理研究 1、小鼠和大鼠皮下注射醋酸亮丙瑞林的 LD50 均大于 100mg/kg，口服給藥未測出 LD50；大劑量醋酸亮丙瑞林可引起大鼠呼吸困難、活動減少。 2、醋酸亮丙瑞林微球注射到大鼠的腦部，未觀察到腦組織壞死和神經(jīng)系統(tǒng)方面的毒性反應。 3、大鼠皮下注射醋酸亮丙瑞林 0.6-4mg/kg，連續(xù)給藥 24 周，觀察致癌性，結果出現(xiàn)垂體良性增大，良性垂體腺瘤。雌性大鼠胰島細胞腺瘤明顯增加，雄性大鼠睪丸間質細胞腺瘤也明顯增加。 4、在細菌和哺乳動物進行致突變試驗，未見有致突變作用。 5、懷孕后家兔給予醋酸亮丙瑞林 0.24、2.4、24μg/kg（相當人劑量的 1/300 至 1/3），結果見家兔胎兒發(fā)育異常，2.4、24μg/kg 劑量組的家兔胎兒死亡率增加和體重降低，懷孕大鼠給予醋酸亮丙瑞林后，24μg/kg 劑量組大鼠胎兒也出現(xiàn)死亡率增加和體重降低現(xiàn)象。

藥代動力學

以下數(shù)據(jù)來自國外研究： 吸收 一項在健康女性志愿者的藥代動力學研究結果顯示，單次肌肉注射醋酸亮丙瑞林微球3.75mg 后 4 小時血漿藥物濃度達到峰值，其峰濃度范圍為 4.6-10.2ng/ml，但在研究中未能對原型醋酸亮丙瑞林和它的無活性代謝產(chǎn)物加以區(qū)分。此后在 2 天之內，藥物的血漿濃度開始穩(wěn)定在 0.30ng/ml，這一穩(wěn)態(tài)血藥濃度可相對穩(wěn)定的維持 4-5 周。 分布 一項在健康男性志愿者的研究結果顯示，靜脈注射時，藥物的平均穩(wěn)態(tài)分布容積為 27L，體外試驗表明，藥物與人血漿蛋白的結合率范圍為 43-49%。 代謝 在健康男性志愿者的研究顯示，用 1mg 的藥物靜脈注射，藥物的平均系統(tǒng)清除率為7.6L/h，終末消除的半衰期接近 3 小時，符合二室模型。在大鼠和犬的研究表明，給動物投入 C標記的亮丙瑞林，藥物被代謝降解為一些無活性的多肽片段，包括五肽（代謝物 1）、三肽（代謝物 2 和 3）和二肽（代謝物 4）。這些多肽片段也將進一步降解。五肽是藥物主要的代謝產(chǎn)物。在對 5 例前列腺癌病人的研究中，藥物主要代謝產(chǎn)物五肽（M-I）的血漿濃度在給藥后 2-6 小時達到最大濃度，為其原型藥血漿濃度的 6%，給藥一周后，五肽（M-I）的平均血漿濃度可接近原型藥物濃度的 20%。 排泄 在 3 例病人的研究中顯示，注射醋酸亮丙瑞林微球 3.75mg，至少 5%以原型和代謝產(chǎn)物 114（M-I）的形式從尿中排泄。 子宮內膜異位癥： 在一項對 77 例子宮內膜異位癥患者皮下注射醋酸亮丙瑞林微球 3.75mg 或 1.88mg，每 4 周 1 次共 6 次測定血藥濃度的研究中，原型藥物及其代謝物 M-I（酪-D-亮-亮-精-脯氨酰胺乙基）的血藥濃度沒有顯示蓄積作用。皮下注射醋酸亮丙瑞林微球 3.75mg，每四周 1 次共 6 次，在首次給藥后 24 小時藥物和第 6 次給藥后 24 小時，尿中原型藥物及其代謝物 M-I 的排泄率（%）見下表： 在首次給藥后 24 小時：原型藥物 1.1（8） M-Ⅰ 1.1（8） 第 6 次給藥后 24 小時： 原型藥物 1.3（7） M-Ⅰ 1.3（7） （注）數(shù)字表示尿中排出率（%），括號內數(shù)字表示患者數(shù)。 子宮肌瘤： 子宮肌瘤患者的藥代動力學與子宮內膜異位癥的藥代動力學相同，子宮肌瘤和子宮內膜異位癥都是雌激素依賴性疾病，二者幾乎發(fā)生在相同的年齡段。 特殊人群： 對于有肝臟和腎臟疾病的病人，尚未進行藥代動力學研究。

貯藏

密封、涼暗處（避光并不超過 20℃）保存。

包裝

管制瓶，1 瓶/盒。每瓶另附加助懸劑一支（2ml），安瓿包裝。

有效期

18 個月。

執(zhí)行標準

YBH07712009

批準文號

國藥準字 H20093852

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：上海麗珠制藥有限公司 生產(chǎn)地址：上海市浦東新區(qū)金橋出口加工區(qū)桂橋路 1150 號