在售 安佰諾 25mg/瓶生物學活性為2.50×10^6AU/瓶

藥品名稱

通用名：注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白 英文名：RecombinantHumanTumorNecrosisFactor－αReceptorⅡ:IgGFcFusionProteinforInjection
漢語拼音：ZhusheyongChongzuRenErxingZhongliuhuaisiyinziShouti－KangtiRonghedanbai

成份

主要成份：每瓶含重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白12.5毫克或25毫克。輔料：甘露醇40毫克，蔗糖10毫克和三羥甲基氨基甲烷1.2毫克。

性狀

應為白色疏松體，復溶后溶液應無色、澄明透明，不應有異物、渾濁和沉淀。

適應癥

類風濕性關節(jié)炎 中度至重度活動性類風濕關節(jié)炎的成年患者對包括甲氨蝶呤（如果不禁忌使用）在內(nèi)的DMAED（改善病情的抗風濕藥）無效時，可使用本品與甲氨蝶呤聯(lián)合治療。 強直性脊柱炎 活動性強直性脊柱炎的成年患者對常規(guī)治療無效時，可使用本品。 銀屑病 18歲及18歲以上成人中度及重度斑塊狀銀屑病對常規(guī)治療無效時，可使用本品。

規(guī)格

12.5mg/瓶,生物學活性為1.25×106AU/瓶 25mg/瓶,生物學活性為2.50×106AU/瓶

用法用量

本品需在有診斷和治療類風濕性關節(jié)炎、強直性脊柱炎或銀屑病經(jīng)驗的?？漆t(yī)生的指導下使用。 尚未進行藥物相容性研究，禁止將本品與其他藥物混合使用。 成人（18-64歲） 類風濕性關節(jié)炎、強直性脊柱炎、銀屑病 推薦劑量為25mg每周二次（間隔72-96小時）。 老年患者（≥65歲） 無需進行劑量調(diào)整，用法用量與18-64歲的成人相同。 肝腎功能損害的患者 無需進行劑量調(diào)整。 注射部位 本品的注射部位為大腿、腹部和上臂，注射方式為皮下注射。每次在不同部位注射，與前次注射部位至少相距3cm。禁止注射于皮膚柔嫩、瘀傷、發(fā)紅或發(fā)硬部位。

不良反應

最常見的不良反應報告為注射部位反應（比如疼痛，腫脹，瘙癢，紅斑和注射部位出血），感染（比如上呼吸道感染，支氣管炎，膀胱感染和皮膚感染），變態(tài)反應，自身抗體形成，瘙癢和發(fā)熱。 本品也有嚴重不良反應的報道。腫瘤壞死因子抑制劑，比如本品，會影響免疫系統(tǒng)，它們的使用也許會影響患者自身對感染和腫瘤的抵抗能力。本品治療后出現(xiàn)嚴重感染的患者小于1/100。安全性報告中也包含致命或威脅生命的感染和膿毒血癥。使用本品的患者也有各種惡性腫瘤的報告，包括乳腺癌，皮膚癌和淋巴瘤。 本品也有嚴重的血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)異常以及自身免疫反應的報告。這些包括罕見的全血細胞減少和十分罕見的再生障礙性貧血。使用本品的患者還有中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變的報告，分別為罕見和十分罕見。另外還有罕見的狼瘡，狼瘡相關表現(xiàn)和血管炎的報告。 不良反應匯總如下： 下述不良反應是基于在成人進行的臨床試驗報告和上市后監(jiān)測報告。 在各器官系統(tǒng)中，將不良反應按發(fā)生率(可能出現(xiàn)該不良反應的患者數(shù))高低分類列出，分類標準如下：十分常見(>1/10)；常見(>1/100，<1/10)；偶見(>1/1000，<1/100)；罕見(>1/10000，<1/1000)；十分罕見（<1/10000）；未知：（臨床試驗中不能準確評估發(fā)生率）。 良性、惡性和性質(zhì)不明的腫瘤（包括囊腫和息肉） 偶見：非黑色素瘤皮膚癌 罕見：黑色素瘤、淋巴瘤 未知：Merkel細胞癌、白血病 感染和侵染： 十分常見：感染(包括上呼吸道感染、支氣管炎、膀胱炎、皮膚感染)* 偶見：嚴重感染(包括肺炎、蜂窩組織炎、膿毒性關節(jié)炎、膿毒血癥和寄生蟲感染)* 罕見：結核病、機會致病菌感染（包括侵襲性真菌、原蟲、細菌和非典型分枝桿菌感染和軍團菌屬）* 未知：利斯塔氏菌屬 血液及淋巴系統(tǒng)異常 偶見：血小板減少 罕見：貧血，白細胞減少，中性粒細胞減少，全血細胞減少 十分罕見：再生障礙性貧血 免疫系統(tǒng)異常 常見：變態(tài)反應（參見“皮膚和皮下組織異?！保?，自身抗體形成* 偶見：系統(tǒng)性血管炎（包括抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）陽性血管炎） 罕見：嚴重變態(tài)/過敏反應（包括血管性水腫，支氣管痙攣），類肉狀瘤病 未知：巨噬細胞活化綜合征 神經(jīng)系統(tǒng)異常 罕見：癇性發(fā)作 中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變，包括多發(fā)性硬化或局部神經(jīng)脫髓鞘病變例如視神經(jīng)炎和橫貫性脊髓炎（參見“注意事項”） 十分罕見：外周神經(jīng)脫髓鞘性病變，包括格林巴利綜合征，慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病，脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病和多灶性運動神經(jīng)病。 呼吸道、胸腔和縱隔異常 偶見：間質(zhì)性肺病(包括肺炎和肺纖維化)* 肝膽異常 罕見：肝酶升高、自身免疫性肝炎 皮膚及皮下組織異常 常見：瘙癢 偶見：血管性水腫、蕁麻疹、皮疹、銀屑病樣皮疹、銀屑病（包括新發(fā)或加重和膿皰，主要在手掌或腳掌） 罕見：皮膚血管炎（包括白細胞破裂性脈管炎）、Stevens-Johnson綜合征、多形性紅斑 十分罕見：中毒性表皮壞死溶解 肌肉骨骼，結締組織和骨骼異常 罕見：亞急性皮膚型紅斑狼瘡，盤狀紅斑狼瘡，狼瘡樣綜合癥 全身性異常和注射部位反應 十分常見：注射部位反應(包括出血、淤血、紅斑、瘙癢、疼痛、腫脹)* 常見：發(fā)熱 心臟異常 罕見：充血性心力衰竭加重（參見“注意事項”） 眼部異常 偶見：葡萄膜炎，鞏膜炎 *參見下文“其他不良反應”。 其他不良反應 惡性腫瘤和淋巴組織增生疾病 在4114名類風濕關節(jié)炎患者使用本品達6年的臨床試驗中，觀察到各種新生惡性腫瘤129例，其中包括聯(lián)合甲氨蝶呤和本品治療2年的活性對照試驗的231名患者。這些臨床試驗中所觀察到的比率和發(fā)病率與對全體人口的研究期望值相同。在一項351名采用本品治療2年以上的強直性脊柱炎患者的研究中，本品治療組報告了6例惡性腫瘤。在治療其它適應癥的患者中，報告了32例惡性腫瘤和43例非黑色素瘤皮膚癌。 在臨床試驗中有4410名成年銀屑病應用本品治療至36個月，約4278患者年，淋巴瘤的發(fā)生率為每100個患者年0.05例，該發(fā)生率和普通人群相當。另外，在上述的有對照的臨床試驗中，本品組和安慰劑組患者均未觀察到淋巴瘤發(fā)生。 在采用本品治療類風濕關節(jié)炎、強直性脊柱炎和其他適應癥的臨床試驗中，7416名患者中總共報告了18例淋巴瘤。 上市后也報告了各種腫瘤，包括乳腺癌、肺癌和淋巴瘤（參見“特別警告”）。 一項臨床試驗中，曾有治療Wegener肉芽腫患者出現(xiàn)惡性腫瘤的報告（參見臨床試驗）。 注射部位反應 與安慰劑相比，使用本品治療的風濕疾病患者的注射部位反應發(fā)生率明顯增高(本品治療組36％，安慰劑組9％，包括紅斑和/或瘙癢、疼痛或腫脹)。注射部位反應通常在第一個月發(fā)生，且發(fā)生頻率在第一個月最高，隨后逐漸降低。注射部位反應的平均持續(xù)時間為3-5天。本品治療組出現(xiàn)注射部位反應的患者大多數(shù)未予治療，給予治療者中多數(shù)接受局部用藥，例如糖皮質(zhì)激素或者口服抗組胺藥。除此之外，部分患者還出現(xiàn)注射部位反應再現(xiàn)，即在最近一次的注射點有皮膚反應同時在多數(shù)的先前注射點也出現(xiàn)注射部位反應。這種反應一般為一過性的，而且治療后不再復發(fā)。 在斑塊型銀屑病患者中進行的對照試驗表明，在給藥的前12周內(nèi)本品治療組患者中約有13.6％，安慰劑治療組中約有3.4％出現(xiàn)注射部位反應。 上市后曾觀察到與本品治療有關的注射部位的出血和瘀血。 嚴重感染 在類風濕關節(jié)炎患者的對照試驗中，當本品治療組和安慰劑組的治療暴露時間相同時，兩組報告嚴重感染(致命的、威脅生命的、需要住院的或需要抗生素靜脈給藥的)和非嚴重感染的發(fā)生率相當。最常見的非嚴重感染是上呼吸道感染。本品治療達48個月的類風濕關節(jié)炎患者中出現(xiàn)嚴重感染的比例為6.3％，包括膿腫（各種部位）、菌血癥、支氣管炎、滑囊炎、蜂窩組織炎、膽囊炎、腹瀉、憩室炎、心內(nèi)膜炎(疑似)、胃腸炎、乙型肝炎、帶狀皰疹、腿部潰瘍、口腔感染、骨髓炎、耳炎、腹膜炎、肺炎、腎盂腎炎、膿毒血癥、膿毒性關節(jié)炎、鼻竇炎、皮膚感染、皮膚潰瘍、尿道感染、血管炎以及傷口感染等。在為期2年的活性對照試驗中分別給予受試者本品、甲氨蝶呤或本品與甲氨蝶呤聯(lián)用，三個治療組發(fā)生嚴重感染的發(fā)生率相似，但不能排除本品與甲氨蝶呤聯(lián)用與感染發(fā)生率的增加有關。 在斑塊型銀屑病患者中進行的24周安慰劑對照試驗中，本品治療組與安慰劑治療組的感染發(fā)生率相似。本品治療組患者出現(xiàn)的嚴重感染包括：蜂窩組織炎、胃腸炎、肺炎、膽囊炎、骨髓炎、胃炎、闌尾炎、鏈球菌導致的筋膜炎、肌炎、膿毒血癥性休克、憩室炎、以及膿腫。在雙盲開放標簽的銀屑病關節(jié)炎試驗中，1例患者報告嚴重感染（肺炎）。 曾有使用本品發(fā)生嚴重和致命感染的報告，報告的病原包括細菌、分枝桿菌（含結核?。?、病毒和真菌。一些病例發(fā)生于開始使用本品治療后的數(shù)周內(nèi)，這些患者除了類風濕關節(jié)炎之外還患有基礎疾?。ㄌ悄虿?、充血性心力衰竭、活動性或慢性感染）（參見“注意事項”）。一項臨床試驗表明，本品治療可能增加患有膿毒血癥患者的死亡率。 曾有機會致病菌感染的報告，包括侵襲性真菌感染、寄生蟲（包括原蟲）感染、細菌感染（包括利斯塔氏菌屬和軍團病桿菌屬）以及非典型分枝桿菌感染。在一項綜合的臨床試驗數(shù)據(jù)中，15402名本品治療患者出現(xiàn)機會致病菌感染的總體發(fā)生率為0.09％。調(diào)整后暴露率是每100個患者年中發(fā)生0.06個事件。上市后，全球范圍內(nèi)出現(xiàn)機會致病菌感染的病例中約有一半為侵襲性真菌感染。最常報告的侵襲性真菌感染為肺囊蟲屬和曲霉菌屬。侵襲性真菌感染導致了一半以上機會致病菌感染患者的死亡。主要的致命性結果出現(xiàn)在肺孢子蟲性肺炎、未確定的系統(tǒng)性真菌感染以及曲霉菌病的患者中（參見“注意事項”）。 自身抗體 在多個時間點對患者的血清樣本進行自身抗體檢測。本品治療組類風濕關節(jié)炎患者抗核抗體（ANA）（滴度≥1:40）的陽性比例（11％）大于安慰劑治療組（5％）。通過放射性免疫測定法（本品治療組15％，安慰劑治療組4％）和綠蠅短膜豆分析法（本品治療組3％，安慰劑治療組0％）測得本品治療患者抗雙鏈DNA抗體陽性的比例較高。本品治療患者產(chǎn)生抗心磷脂抗體的增加比例與安慰劑組相似。長期使用本品治療對自身抗體產(chǎn)生的影響未知。 罕見報告患者（包括類風濕因子陽性患者）產(chǎn)生其他自身抗體的同時出現(xiàn)狼瘡樣綜合征或皮疹，這些皮疹與亞急性皮膚紅斑狼瘡或盤狀紅斑狼瘡的臨床表現(xiàn)和活組織檢查相似。 免疫原性 在接受本品治療的成年類風濕關節(jié)炎、銀屑病關節(jié)炎、強直性脊柱炎和銀屑病患者的血清中，約6％的患者至少檢測出一次抗TNF受體或本品其他蛋白組分的抗體，這些抗體均非中和抗體。接受本品治療的幼年特發(fā)性關節(jié)炎患者的免疫原性檢測結果和成年類風濕關節(jié)炎患者相似。 銀屑病患者接受本品治療120周，在24周/48周/72周/96周檢測時間點的抗體陽性率為3.6％-8.7％，這些抗體均非中和抗體?？贵w陽性的患者比例隨療程增加而升高，但該結果的臨床意義尚不清楚?？贵w的產(chǎn)生與臨床療效或不良反應沒有明顯關聯(lián)性。目前尚不清楚接受本品治療超過120周患者的免疫原性發(fā)生情況。 本數(shù)據(jù)反應的是采用ELISA方法檢測抗體陽性的患者百分比，這些數(shù)據(jù)很大程度上依賴于該分析方法的靈敏度和特異性。另外，除靈敏度和特異性外，分析過程中影響抗體陽性結果判斷的其它因素還包括測定方法學、樣品處理、取樣時間、合并用藥和所患疾病。因此，將本品抗體陽性發(fā)生率和其他藥物抗體的發(fā)生率進行比較可能會產(chǎn)生誤導。 全血細胞減少和再生障礙性貧血 上市后曾報告全血細胞減少癥和再生障礙性貧血的病例，有些造成了死亡（參見“注意事項”）。 間質(zhì)性肺病 上市后曾報告間質(zhì)性肺病的病例（包括肺炎和肺纖維化），有些造成了死亡。 實驗室評價 根據(jù)臨床研究的結果，對患者除了仔細的醫(yī)療處置和監(jiān)測外通常不需要進行特殊的實驗室評價。 本品和阿那白滯素聯(lián)合治療 在對同時接受本品和阿那白滯素治療的患者進行研究時發(fā)現(xiàn)與單獨使用本品相比，同時使用本品和阿那白滯素治療時嚴重感染的發(fā)生率更高，并且有2％(3/139)的患者出現(xiàn)中性粒細胞減少（絕對中性粒細胞計數(shù)<1000/mm）。其中一名患者并發(fā)蜂窩組織炎，經(jīng)住院治療后康復（參見“注意事項”和“藥物相互作用”）。

禁忌

對本品活性成份或制劑中其他成份過敏者。 敗血癥患者或存在敗血癥風險的患者。 包括慢性或局部感染在內(nèi)的嚴重活動性感染患者。

注意事項

特別警告 曾有使用本品發(fā)生嚴重感染（包括膿毒血癥和結核?。┑膱蟾?，一些是致命感染。這些感染是由于細菌、分枝桿菌、真菌，病毒和寄生蟲（包括原蟲）引起的。也曾有機會致病菌感染的報告（包括軍團菌屬和利斯塔氏菌屬）。需要對在本品治療過程中出現(xiàn)新發(fā)感染的患者進行嚴密監(jiān)測。如果患者出現(xiàn)嚴重感染必須停止使用本品。復發(fā)性或慢性感染的患者或存在可能導致患者易受感染的潛在條件，當考慮使用本品治療時，應謹慎使用。 本品和阿那白滯素（Anakinra）聯(lián)合治療與嚴重感染和中性粒細胞減少癥的風險增加有關。由于并未證實該聯(lián)合治療可以增加臨床療效，因此不推薦本品和阿那白滯素聯(lián)合使用。 一項在180例標準治療（包括環(huán)磷酰胺和大劑量激素）上加用本品的Wegener肉芽腫患者的安慰劑對照研究中，與單用標準治療相比，加用本品組患者的臨床癥狀未改善更佳。本品治療組患者與安慰劑組相比，發(fā)生各型非上皮惡性腫瘤更多。不推薦Wegener肉芽腫患者使用本品治療。 在一項48例使用本品或安慰劑治療的中度到重度酒精性肝炎住院患者中進行的試驗表明，本品治療無效，且治療6個月后，本品治療組患者的死亡率明顯較高。不推薦酒精性肝炎患者使用本品治療?；加兄卸鹊街囟染凭愿窝椎幕颊呤褂帽酒分委煏r，醫(yī)生應謹慎使用。 溶劑的預填充注射器橡皮塞中含有橡膠（干燥天然橡膠）。在接觸或使用本品之前，患者或護理人員應聯(lián)系醫(yī)生詢問如何處置已知或可能對橡膠產(chǎn)生的超敏反應（變態(tài)反應）。 一般注意事項 感染 由于本品的平均消除半衰期約為70小時（范圍：7-300小時），因此在使用本品治療前、治療中和治療后，必須對患者的感染情況進行評價。 曾有使用本品發(fā)生嚴重感染、膿毒血癥、結核病和機會致病菌感染（包括侵襲性真菌感染）的報告（參見“不良反應”）。這些感染是由細菌、分枝桿菌、真菌和病毒引起的。在某些情況下，由于真菌和其他機會致病菌不能被識別導致治療延誤，有時導致死亡。在很多報告中，患者也同時使用包括免疫抑制劑在內(nèi)的藥物治療。在評估患者感染情況時，相關機會致病菌對患者的風險也應考慮（如地方性真菌病）。 需要對在本品治療過程中出現(xiàn)新發(fā)感染的患者進行嚴密監(jiān)測。如果患者出現(xiàn)嚴重感染必須停止使用本品。暫無對慢性感染的患者使用本品的安全性和有效性評估。復發(fā)性或慢性感染的患者或存在可能導致患者易受感染的潛在條件（如晚期糖尿病或糖尿病控制不良），當考慮使用本品治療時，應謹慎使用。 結核病（TB） 已有報告使用TNF抑制劑（包括本品）的患者出現(xiàn)結核病，包括彌散性結核和肺外表現(xiàn)。結核病的出現(xiàn)可能是由于潛伏性結核感染的復發(fā)或新的感染。 在開始使用本品治療前，必須對結核病風險高的患者進行活動性或潛伏性結核感染的評估。該評估包括結核病患者的個人信息及詳細醫(yī)療史、以往與結核病人的接觸史和以往和/或目前的免疫抑制治療法。所有患者需進行恰當?shù)暮Y選試驗，例如結合菌素皮膚試驗及胸部X線檢查（可以參考當?shù)赝扑]的方法）。處方醫(yī)生應注意結核菌素皮膚試驗出現(xiàn)假陰性的結果，特別是那些患有嚴重疾病或免疫缺陷的患者。 如果患者確診為活動性結核感染，則禁止使用本品治療。在本品開始治療前，必須預防潛伏性結核感染。有些治療前潛伏性結核感染檢測為陰性的患者，使用本品后發(fā)展為活動性結核感染。使用本品過程中醫(yī)生應監(jiān)測患者有活動性結核感染的體征和癥狀，包括那些潛伏性感染檢測陰性的患者。并應參考適用的當?shù)刂委熤改?。如果患者確診為潛伏性結核病，則在開始使用本品前必須按照當?shù)赝扑]的方法進行抗結核治療。在這種情況下，應慎重考慮使用本品治療的受益/風險平衡。類風濕關節(jié)炎患者結核感染的幾率會更高。 應告知患者在使用本品治療期間或治療以后，患者若出現(xiàn)結核病（例如，持續(xù)性咳嗽、體重減輕和低熱）的體征/癥狀均應尋求醫(yī)學指導。 乙型肝炎病毒激活 曾有慢性乙型肝炎病毒的攜帶者接受包括本品在內(nèi)的TNF抑制劑治療時出現(xiàn)乙肝病毒（HBV）激活的報告。有HBV感染風險的患者在開始抗-TNF治療前，必須對先前HBV感染情況進行評價。 尚不明確本品和HBV激活的因果關系，已確診為HBV攜帶者的患者使用本品時，應謹慎使用。如果HBV攜帶者使用本品治療，應監(jiān)測HBV感染激活的體征和癥狀，必要時應采取恰當?shù)闹委煛?丙型肝炎惡化 曾有使用本品治療的患者出現(xiàn)丙型肝炎惡化的報告，但是尚不明確本品和丙型肝炎惡化的因果關系。 糖尿病患者的低血糖癥 曾有患者使用糖尿病治療藥物后使用本品治療出現(xiàn)低血糖癥的報告，其中一些患者不得不減少使用抗糖尿病的藥物。 本品和阿那白滯素聯(lián)合治療 與單獨使用本品相比，本品和阿那白滯素聯(lián)合治療與嚴重感染和中性粒細胞減少風險增高相關。并未證實這種聯(lián)合療法可以增加臨床效果。因此不推薦本品和阿那白滯素聯(lián)合使用（參見“藥物相互作用”和“不良反應”）。 本品和阿巴他塞聯(lián)合治療 在臨床研究中，本品和阿巴他塞聯(lián)合治療導致嚴重不良事件的發(fā)生率增加，并未證實這種聯(lián)合療法可以增加臨床效果，因此不推薦使用。 變態(tài)反應 常有報道與本品使用相關的變態(tài)反應。變態(tài)反應包括血管性水腫和蕁麻疹，嚴重的此類反應曾有發(fā)生。如果出現(xiàn)任何重度的變態(tài)或過敏反應，必須立即停止使用本品并進行適當?shù)闹委煛?免疫抑制 由于腫瘤壞死因子（TNF）可以介導炎癥反應并調(diào)節(jié)細胞免疫反應，所以TNF抑制劑（包括本品）會影響患者對感染和惡性腫瘤的抵抗力。在一項對49名接受本品治療的類風濕關節(jié)炎患者的研究中，無證據(jù)顯示其可能抑制遲發(fā)性超敏反應，免疫球蛋白水平降低或效應細胞群計數(shù)改變。 當患者明顯暴露于水痘-帶狀皰疹病毒時應暫停使用本品，并應考慮使用水痘-帶狀皰疹免疫球蛋白預防治療。 在免疫抑制或者慢性感染患者中本品的安全性和有效性尚不明確。 惡性腫瘤和淋巴組織增殖性疾病 實體瘤和惡性血液?。ú话ㄆつw癌） 上市后曾有侵犯不同部位的惡性腫瘤的報告（參見“不良反應”）。 在TNF抑制劑的臨床試驗中，與對照組相比TNF抑制劑治療患者出現(xiàn)淋巴瘤的病例較多，但較為罕見，且安慰劑治療患者的隨訪期比TNF抑制劑治療患者的隨訪期短。上市后觀察，使用TNF-抑制劑的患者有患白血病的報告。此外，長期處于高活性炎癥疾病狀態(tài)的類風濕關節(jié)炎患者的淋巴瘤風險增加，從而使風險評估更為復雜。 就目前所知情況，不能排除TNF抑制劑治療患者出現(xiàn)淋巴瘤或其他惡性腫瘤的風險。對于有惡性腫瘤病史或發(fā)生惡性腫瘤但考慮繼續(xù)治療的患者，在考慮其使用TNF-抑制劑治療時應警惕使用。 在上市后觀察，在使用TNF-抑制劑（包括本品）治療的兒童，青少年和成年（大于22歲）患者中有致命惡性腫瘤（特別是何杰金氏和非何杰金氏淋巴瘤）的報告（起始治療小于≦18歲）。大概半數(shù)的報告是淋巴瘤。此外還包括其他各種惡性腫瘤以及典型的與免疫抑制相關的罕見的惡性腫瘤。不能除外兒童和青少年使用TNF-抑制劑治療發(fā)生惡性腫瘤的風險。 皮膚癌 曾報告采用TNF-抑制劑（包括本品）治療的患者產(chǎn)生黑色素瘤皮膚癌和非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）。本品治療患者中十分罕見Merkel細胞癌的上市后報告。推薦所有患皮膚癌風險增高的患者進行周期性的皮膚檢查。 在本品的臨床試驗中綜合對照部分的結果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比本品治療組患者產(chǎn)生NMSC的病例較多，尤其在銀屑病患者。 疫苗接種 本品治療過程中嚴禁使用活疫苗。尚無接受本品治療的患者由于接受活疫苗而發(fā)生二次傳播感染的資料。一項雙盲、安慰劑對照的隨機臨床試驗中，184例成年銀屑病關節(jié)炎患者在第4周接受了多價肺炎球菌多糖疫苗，多數(shù)接受本品治療的銀屑病性關節(jié)炎患者能對肺炎球菌多糖疫苗產(chǎn)生有效的B細胞免疫應答，但是與未接受本品治療的患者比較，總滴度略低，但少數(shù)患者滴度增加2倍，但其臨床意義尚不明確。 自身抗體形成 本品治療可能會產(chǎn)生自身抗體（參見“不良反應”）。 血液學反應 接受本品治療的患者罕見報告出現(xiàn)全血細胞減少，十分罕見報告出現(xiàn)再生障礙性貧血，一些導致死亡。有血惡液質(zhì)病史的患者使用本品治療時，應謹慎使用。使用本品過程中，所有出現(xiàn)血惡液質(zhì)或感染征兆（比如持續(xù)發(fā)熱、咽喉痛、淤血、出血、蒼白）的患者，應立即尋求醫(yī)療指導。以上患者應當立即進行包括全血細胞計數(shù)在內(nèi)的檢查；如果確診血惡液質(zhì)，必須停止使用本品。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病 罕見報告本品治療的患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變（參見“不良反應”）。另外，有十分罕見的外周脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病的報告（包括格林巴利綜合征，慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病，脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病和多灶性運動神經(jīng)?。ｋm然還沒有本品用于多發(fā)性硬化癥患者的臨床試驗，但其他TNF抑制劑對多發(fā)性硬化癥患者的臨床試驗顯示疾病活動性有所增加。當對曾經(jīng)或正患有脫髓鞘疾病的患者或者被認為可能增加出現(xiàn)脫髓鞘疾病風險的患者開立處方時，應建議進行包括神經(jīng)系統(tǒng)評估在內(nèi)的詳細風險/受益評估。 聯(lián)合治療 在類風濕關節(jié)炎患者中進行為期2年的對照臨床試驗表明，本品與甲氨蝶呤聯(lián)合使用不會導致非預期的安全性事件，且本品與甲氨蝶呤聯(lián)合使用的安全性特點與本品或甲氨蝶呤單獨使用時報告的安全性特點相似。目前正在進行長期聯(lián)合用藥安全性特點的評估。本品與其他改善病情的抗風濕藥物（DMARD）共同使用時，本品的長期安全性還未確定。 尚未進行本品與銀屑病的其他系統(tǒng)療法或光療法共同使用的研究。 腎和肝功能損害 根據(jù)藥代動力學資料（參見“藥代動力學”)，肝或腎功能損害患者無需進行劑量調(diào)整；針對這些患者的臨床經(jīng)驗有限。 充血性心力衰竭 充血性心力衰竭（CHF）患者使用本品時，醫(yī)師應特別謹慎。上市后曾有使用本品的患者在有或無明顯促發(fā)因素的情況下出現(xiàn)充血性心力衰竭加重的報告。兩項用于評價本品治療充血性心力衰竭患者的大規(guī)模臨床試驗因缺乏療效而終止。盡管不是最終結論，但其中一項試驗的資料顯示使用本品治療的患者可能存在加重充血性心力衰竭的傾向。 酒精性肝炎 在一項II期隨機安慰劑對照的研究中，對48例患有中度或重度酒精性肝炎的住院病人進行本品或安慰劑治療。結果顯示，本品治療無效，并且治療6個月后，本品用藥組的死亡率明顯較高。所以，不推薦酒精性肝炎病人使用本品治療。對于患有中度或重度酒精性肝炎的患者使用本品治療時，醫(yī)生應謹慎使用。 Wegener氏肉芽腫 在一項平均持續(xù)時間為25個月安慰劑對照試驗中，89名成年患者接受本品和標準療法（包括環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤和糖皮質(zhì)激素），結果并未顯示本品對Wegener氏肉芽腫的治療有效。本品治療組出現(xiàn)各種類型非皮膚惡性腫瘤的發(fā)生率顯著高于對照組。不推薦使用本品治療Wegener氏肉芽腫。 治療糖尿病患者的低血糖 有報告對于接受糖尿病治療的患者，開始使用本品后會伴有低血糖，需要對一些患者減少治療糖尿病藥物的使用。

藥理毒理

藥理作用已知TNF是類風濕性關節(jié)炎（RA）病理過程中的一個主要炎性介質(zhì)，其參與調(diào)控的炎癥反應可導致關節(jié)的病理改變。本品的作用機制為競爭性地與血中腫瘤壞死因子(TNF)－α結合，阻斷它和細胞表面TNF受體結合，降低其活性。毒理研究急性毒性試驗結果顯示給予小鼠靜脈注射160mg/kg的益賽普，未見毒性反應；給予猴4周的長期毒性試驗結果顯示，15mg/kg劑量的益賽普，無明顯毒性反應。

孕婦及哺乳期婦女用藥

沒有開展妊娠婦女使用本品的研究，因此尚未建立妊娠婦女使用本品的安全性。在大鼠和家兔中進行的發(fā)育毒性研究中未發(fā)現(xiàn)本品對胎崽的損害。還沒有關于本品的圍產(chǎn)期和產(chǎn)后毒性以及本品對生育力和生殖能力的影響的臨床前數(shù)據(jù)，且動物的生殖研究并不能很好預示在人體中的結果。因此，不推薦妊娠婦女使用本品，建議育齡婦女在本品治療期間不要懷孕。僅在當明確需要時，妊娠婦女才可使用本品治療。

哺乳期的使用

尚未建立哺乳期婦女使用本品的安全性。有報道本品皮下注射后可從人的乳汁中分泌。皮下注射給予哺乳期大鼠后，本品可以通過乳汁排泄，且可以在胎仔血清中檢測到本品。由于許多藥物和免疫球蛋白可由人乳汁分泌，因此哺乳期婦女需考慮是否停止哺乳或停用本品。

兒童用藥

不適用。

老年用藥

共有480名65歲及65歲以上的類風濕關節(jié)炎患者參加了本品的臨床試驗。在1965名銀屑病患者參與的本品和安慰劑對照隨機臨床試驗中，共有138名患者超過65歲，未觀察到銀屑病老年患者和年輕患者在安全性和療效方面的差異，但是參與銀屑病臨床試驗的老年患者病例數(shù)太少，不足以反映本品治療銀屑病老年患者和年輕患者的區(qū)別。但是一般說來，因為老年人中感染的發(fā)生率較高，因此本品治療老年患者時應多加小心。

藥物相互作用

本品和阿那白滯素聯(lián)合治療 與單獨使用本品或者阿那白滯素治療的患者相比，兩種藥物同時治療時患者嚴重感染的發(fā)生率更高（歷史數(shù)據(jù)）。 另外，在一項雙盲安慰劑對照的試驗中，與單獨使用本品的患者相比，接受基礎甲氨蝶呤治療的患者同時使用本品和阿那白滯素后，嚴重感染（7％）和中性粒細胞減少的發(fā)病率增高(參見“注意事項”和“不良反應”)。尚未證實本品和阿那白滯素聯(lián)合用藥可以增加臨床效果，因此不推薦使用。 本品和阿巴他塞聯(lián)合治療 在臨床研究中，本品和阿巴他塞聯(lián)合治療導致嚴重不良事件的發(fā)生率增加，并未證實這種聯(lián)合療法可以增加臨床效果，因此不推薦使用（參見“注意事項”）。 本品和柳氮磺胺吡啶聯(lián)合治療 在臨床試驗中，接受確定劑量柳氮磺胺吡啶治療的成年患者合并使用本品后，與單用本品和單用磺胺類藥物相比，合并用藥患者的平均白細胞計數(shù)顯著下降。尚未明確這一發(fā)現(xiàn)的臨床意義。 無藥物相互作用 臨床試驗發(fā)現(xiàn)，本品與糖皮質(zhì)激素、水楊酸鹽類藥物（除柳氮磺胺吡啶外）、非甾體抗炎藥（NSAIDs）、鎮(zhèn)痛藥或甲氨蝶呤合并使用時未見藥物相互作用。（疫苗使用參見“注意事項”） 未發(fā)現(xiàn)與甲氨蝶呤，地高辛或華法林合并用藥時出現(xiàn)有臨床意義的藥代動力學藥物-藥物相互作用。

藥物過量

在類風濕關節(jié)炎患者中進行的臨床試驗未觀察到本品的劑量限制性毒性。尚未建立本品的最大耐受劑量。以16mg/m（~25mg）每周兩次皮下注射給藥后觀測到類風濕關節(jié)炎患者的最大靜脈負荷劑量為32mg/m。一位類風濕關節(jié)炎患者錯誤的連續(xù)3周每周2次自行皮下注射62mg本品后未出現(xiàn)不良反應。目前尚未發(fā)現(xiàn)本品的解毒劑。

臨床試驗

1、注射用依那西普在國內(nèi)外進行了成年類風濕關節(jié)炎患者和成年強直性脊柱炎患者的隨機對照臨床試驗，其療效得到確證。本品在國內(nèi)開展了相應的臨床研究，療效與國外同類產(chǎn)品類似。 2、在一項180例18歲及18歲以上成人中度及重度斑塊狀銀屑病患者參加的多中心、隨機、雙盲、平行、陽性對照治療（國內(nèi)已上市同類藥物）的臨床試驗中，試驗組接受本品25mg，每周2次，連續(xù)12周皮下注射治療，對照組接受同類陽性對照藥相同劑量和給藥方案治療。療效評價指標包括PASI50、PASI75、PASI90、DLQI、PGA、VAS及SF-36等。 結果顯示，F(xiàn)AS集下，治療12周后試驗組和對照組的PASI50、PASI75、PASI90的應答率分別為75.6％和82.2％，51.5％和50％，30％和16.7％，兩組間在PASI50應答率、PASI75應答率方面無顯著性差異（p>0.05），在PASI90應答率方面有顯著差異（p<0.05）。PASI50、PASI75、PASI90的應答率均一致隨治療時間延長而逐漸增加。治療12周后試驗組和對照組的PGA痊愈率分別為7.9％和2.3％、兩組間無顯著差異（P>0.05）；PGA幾乎痊愈率分別為41.6％和26.4％，兩組間有顯著性差異（P<0.05）。此外，兩組在DLQI總評分改善、VAS評分改善、SF-36評分改善方面均無顯著差異。PP集分析結果與FAS集一致。 國外原研品多項臨床試驗結果分析顯示：相同劑量下，體重較輕患者的療效更為明顯。這與本品國內(nèi)臨床試驗中采用25mg，每周2次給藥在中國銀屑病患者（相對于歐美人群體重較輕）中顯示的有效性情況相似。

藥理毒理

藥理作用 腫瘤壞死因子（TNF）是體內(nèi)天然產(chǎn)生的細胞因子，其參與正常的炎癥和免疫反應。TNF在類風濕性關節(jié)炎（RA），多關節(jié)型幼年特發(fā)性關節(jié)炎（JIA）、銀屑病性關節(jié)炎（PsA）和強直性脊柱炎（AS）的炎癥發(fā)展過程及所致的關節(jié)病變中發(fā)揮重要的作用。此外，TNF在斑片狀銀屑?。≒sO）的炎癥過程中發(fā)揮作用。在上述患者的相關組織與體液中，TNF的水平明顯升高。 TNF有兩類不同的受體（TNFRs），分別為55kD的蛋白（p55）和75kD的蛋白（p75）。天然狀態(tài)下受體以單體、可溶性的形式存在于細胞表面。TNF的生物學活動依賴于與其中任何一個細胞表面受體結合。 重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白是p75TNF受體蛋白，可結合TNF分子，為可溶性二聚體。重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白可抑制TNF-α和TNF-（淋巴毒[LT-α]）與細胞表面TNFR結合，使TNF失活。體外研究未檢測到重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白與TNF-α的復合物；無論有無補體存在，表達跨膜TNF（與重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白結合）的細胞都不會被溶解。 重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白對由TNF誘發(fā)的或調(diào)節(jié)的生物學反應也有調(diào)節(jié)作用，包括淋巴細胞遷移所需的粘附分子（如E-selectin和細胞間粘附分子-1（ICAM-1））、血清中細胞因子（如IL-6）和基質(zhì)金屬蛋白酶-3（MMP-3或基質(zhì)裂解素）的表達。研究顯示重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白對包括膠原誘導的小鼠關節(jié)炎在內(nèi)的幾個炎癥動物模型有生物學作用。 毒理研究 遺傳毒性 體內(nèi)外的誘變研究均未發(fā)現(xiàn)重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白具有誘導遺傳突變的活性。 生殖毒性 在大鼠和家兔中進行的發(fā)育毒性研究中未發(fā)現(xiàn)重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（人用劑量的60～100倍）對胎仔的損害。

藥代動力學

據(jù)國外文獻報道，本品的血清濃度以ELISA方法測定，該方法可以檢測出與ELISA反應的降解產(chǎn)物及其原型成分。 吸收 本品從皮下注射的部位緩慢吸收，在單次劑量后約48小時達峰值濃度。絕對生物利用度為76％。在每周兩次劑量情況下，預期穩(wěn)態(tài)濃度約為單次劑量后觀察值的兩倍。單次皮下注射25mg本品后，健康志愿者中測得的平均血清峰值濃度為1.65±0.66μg/ml，曲線下面積為235±96.6μg.hr/ml。50mg本品每周一次（n=21）和25mg本品每周二次（n=16）治療的類風濕關節(jié)炎患者中的穩(wěn)態(tài)平均血清濃度情況為：Cmax分別為2.4mg/l和2.6mg/l；Cmin分別為1.2mg/l和1.4mg/l；部分AUC分別為297mgh/l和316mgh/l。在健康志愿者的開放、單劑、2種治療、交叉試驗中，本品單劑50mg/ml注射與二支25mg/ml同時注射是生物等效的。 在一項強直性脊柱炎患者的群體藥代動力學分析中，50mg本品每周一次（N=154）和25mg每周二次（N=148），本品穩(wěn)態(tài)AUC分別為466μg.hr/ml和474μg.hr/ml。 分布 本品的濃度時間曲線為雙指數(shù)曲線。本品的分布體積中間值為7.6L，而穩(wěn)態(tài)分布體積為10.4L。 清除 本品從體內(nèi)清除緩慢。半衰期長，約70小時。類風濕關節(jié)炎患者的清除率約為0.066L/hr，比健康志愿者中的觀察值0.11L/hr略低。此外，本品的藥代動力學在類風濕關節(jié)炎、強直性脊柱炎患者中類似。 男性和女性之間無明顯藥代動力學差異。 線性 未正式對劑量反應比例進行測定，但在觀察的劑量范圍內(nèi)，未發(fā)現(xiàn)明顯的清除率飽和現(xiàn)象。 特殊人群 腎臟損害 雖然在給與患者與志愿者注射放射標記的本品后，可以在尿液中測得放射性的排出，但是未觀察到急性腎臟功能衰竭的患者出現(xiàn)血清本品濃度升高。腎臟損害無需進行劑量調(diào)整。 肝損傷 未觀察到急性肝臟功能衰竭的患者出現(xiàn)血清本品濃度升高。肝損傷無需進行劑量調(diào)整。 老年患者 群體本品血清濃度的藥代動力學分析對高齡的影響作了研究。65到87歲的患者清除率和分布體積估計值與65歲以下的患者相同。

貯藏

本品應置于2-8℃，避光保存和運輸，不可冷凍。

包裝

2毫升西林瓶，每盒1支。

有效期

12.5mg/瓶有效期24個月； 25mg/瓶有效期24個月。

執(zhí)行標準

YBS00112015

批準文號

國藥準字S20150006

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：海正生物制藥有限公司 生產(chǎn)地址：浙江省富陽市胥口鎮(zhèn)下練村梅嶺