缺貨 芙仕得 5ml:0.25g*2支

藥品名稱

通用名稱：氟維司群注射液 商品名稱：芙仕得
英文名稱：FulvestrantInjection
漢語(yǔ)拼音：FuweisiqunZhusheye

成份

活性成份為：氟維司群， 化學(xué)名稱為：7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亞硫?；?壬基]雌淄-1,3,5(10)-三烯-3,17-β-二醇;其輔料為：乙醇96％，苯甲醇，苯甲酸芐酯，蓖麻油 化學(xué)結(jié)構(gòu)式：http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201511061119260782.png 分子式：C32H47F5O3S。 分子量：606.8。 其輔料為：乙醇96，苯甲醇，苯甲酸芐酯，蓖麻油

性狀

本品為無(wú)色或黃色的澄明黏稠液體。

適應(yīng)癥

本品可用于在抗雌激素輔助治療后或治療過(guò)程中復(fù)發(fā)的，或是在抗雌激素治療中進(jìn)展的絕經(jīng)后（包括自然絕經(jīng)和人工絕經(jīng)）雌激素受體陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

規(guī)格

5ml:0.25g

用法用量

成年女性(包括老年婦女): 推薦劑量為每月給藥一次，一次500mg，首次給藥后兩周時(shí)需再給予500mg劑量。 兒童及青少年: 因尚未確定本品在兒童及青少年中的安全性和有效性，故不推薦在該年齡層中使用本品。 *腎功能損害的患者:* 對(duì)于輕度至中度腎功能損害的患者(肌酐清除率≥30mL/min)，無(wú)需調(diào)整劑量。未在嚴(yán)重腎功能損害的患者(肌酐清除率<30mL/min)中評(píng)價(jià)本品的安全性和有效性，因此建議這些患者慎用(見(jiàn)(注意事項(xiàng)))。 肝功能損害的患者: 對(duì)于輕度至中度肝功能損害的患者無(wú)需調(diào)整劑量。但由于在這些患者中氟維司群的暴露可能增加，故應(yīng)慎用本品。沒(méi)有本品對(duì)于重度肝功能損害患者的研究資料(見(jiàn)(禁忌)、(注意事項(xiàng))和(藥代動(dòng)力學(xué)))。 使用方法：臀部連續(xù)緩慢肌注兩支5ml注射液(1-2分鐘/5ml)，每側(cè)臀部注射一支。 由于接近下面的坐骨神經(jīng)，在臀部肌肉外上象限注射本品時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。 用藥指南： 由于接近下面的坐骨神經(jīng)，在臀部肌肉外上象限注射本品時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎（見(jiàn)(注意事項(xiàng))）。 注意：使用前不得對(duì)安全型針頭（BDSafetyGlideShieldingHypodermicNeedle）進(jìn)行高壓滅菌。在使用和處置過(guò)程中應(yīng)始終保持將手置于注射針之后。 每一支注射器的使用步驟： 由托盤中取出玻璃注射針筒，檢查是否有破損。 撕開(kāi)安全型注射器（SafetyGlide?）外包裝。 用藥溶液使用前應(yīng)進(jìn)行目測(cè)，確保無(wú)微粒物質(zhì)或者變色。 直立握住注射器的有棱紋部分（C）。另一只手握住蓋子（A）并小心地前后翹起，直到蓋子斷開(kāi)并可以被拉下，不要旋轉(zhuǎn)（見(jiàn)圖1） 5.沿筆直向上的方向取下蓋子（A）。為了保持無(wú)菌，不要接觸注射器尖端（B）（見(jiàn)圖2） 6.將安全針頭連接到Luer-Lok接口并擰緊（見(jiàn)圖3） 7.在垂直平面移動(dòng)之前，檢查針頭是否已固定到Luer接口。 8.將保護(hù)罩由注射針處拔出，不得損傷針尖。 9.將注射器置于注射部位。取下針頭套。 10.排出注射器中多余的氣體。 11.在臀部緩慢肌內(nèi)注射（1-2分鐘/支）。為方便使用者，針頭斜面向上的位置指向推桿臂（見(jiàn)圖4）。 12.注射后，立即用單指抬起輔助推桿臂，啟動(dòng)保護(hù)裝置（見(jiàn)圖5）。注：?jiǎn)?dòng)保護(hù)裝置時(shí)遠(yuǎn)離自己和他人。啟動(dòng)時(shí)會(huì)聽(tīng)到“咔噠”聲音，檢查確認(rèn)針尖完全被覆蓋。 處理 預(yù)填充型注射劑僅供一次性使用。任何未使用的產(chǎn)品或廢棄物應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)蒯t(yī)療衛(wèi)生管理要求處理。 配伍禁忌： 因缺少配伍禁忌研究，本品不得與其它藥物混合。

不良反應(yīng)

根據(jù)臨床研究、上市后研究或自發(fā)性報(bào)告提供的全部不良反應(yīng)信息匯總以下不良反應(yīng)，最常見(jiàn)不良反應(yīng)是注射部位反應(yīng)、無(wú)力、惡心和肝酶(ALT、AST、ALP)升高。以下不良反應(yīng)的發(fā)生頻率，是基于下述研究中本品500mg治療組的合并安全性分析計(jì)算而得的：CONFIRM(D6997C00002研究)、FINDER1(D6997C00004研究),FINDER2(D6997C00006研究)以及NEWEST(D6997C00003研究，該研究用于比較本品500mg劑量及250mg劑量)。 下表所列的頻率基于所有報(bào)告的不良反應(yīng)，無(wú)論研究者評(píng)估認(rèn)為是否與治療存在因果關(guān)系。

禁忌

本品禁用于: 已知對(duì)本品活性成份或任何輔料過(guò)敏的患者； 孕婦及哺乳期婦女(見(jiàn)[孕婦及哺乳期婦女])； 嚴(yán)重肝功能損害的患者(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]和[藥代動(dòng)力學(xué)])。 本品含苯甲醇，禁止用于兒童肌肉注射。

注意事項(xiàng)

輕度至中度肝功能損害的患者應(yīng)慎用本品(見(jiàn)[用法用量]、[禁忌]和[藥代動(dòng)力學(xué)])。 嚴(yán)重腎功能損害的患者應(yīng)慎用本品(肌酐清除率<30mL/min)。 考慮到本品的給藥途徑為肌注，有出血體質(zhì)或血小板減少癥或正接受抗凝劑治療的患者應(yīng)慎用本品。 晚期乳腺癌婦女中常見(jiàn)血栓栓塞發(fā)生，這在臨床研究中也被觀察到。當(dāng)給予高危患者本品治療時(shí)應(yīng)考慮到這一點(diǎn)。 曾報(bào)道過(guò)使用Faslodex注射液注射部位相關(guān)事件，包括坐骨神經(jīng)痛、神經(jīng)痛、神經(jīng)病變性疼痛和外周神經(jīng)病變。由于接近下面的坐骨神經(jīng)，在臀部肌肉外上象限注射本品時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎（請(qǐng)見(jiàn)[用法用量]和[不良反應(yīng)]）。 尚無(wú)氟維司群對(duì)骨骼作用的長(zhǎng)期資料?？紤]到氟維司群的作用機(jī)制，會(huì)有發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的潛在危險(xiǎn)。 干擾雌二醇抗體測(cè)定 由于氟維司群和雌二醇的結(jié)構(gòu)相似，氟維司群可能干擾基于抗體的雌二醇的抗體含量測(cè)定，并且可能導(dǎo)致雌二醇水平假性升高。 運(yùn)動(dòng)員慎用。 對(duì)于駕駛及操作機(jī)械能力的影響： 本品不會(huì)或很少會(huì)影響患者駕駛和操作機(jī)械的能力。然而本品治療期間常有虛弱無(wú)力的報(bào)告。對(duì)于有這些不良反應(yīng)的患者在駕駛和操作機(jī)械時(shí)應(yīng)特別謹(jǐn)慎。

孕婦及哺乳期婦女用藥

育齡婦女 應(yīng)建議育齡婦女在接受治療時(shí)使用有效方式避孕。 妊娠 孕婦禁用本品(見(jiàn)[禁忌])。在大鼠和家兔中單劑肌注本品后，可見(jiàn)氟維司群透過(guò)胎盤。動(dòng)物試驗(yàn)中顯示氟維司群具有生殖毒性,包括胎兒畸形率和死亡率升高(見(jiàn)薄理研究。如在使用本品期間患者懷孕，應(yīng)告知對(duì)胎兒的潛在危客和流產(chǎn)的可能。 哺乳 在使用本品治療期間,應(yīng)停止哺乳。在哺乳大鼠中可見(jiàn)氟維司群分泌入乳汁。尚不明確氟維司群是否會(huì)分泌進(jìn)入人的乳汁，考慮到氟維司群對(duì)哺乳期嬰兒潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng),哺乳期間禁用本品(見(jiàn)[禁忌])。 生育力 尚未研究本品對(duì)人類生育力的影響。

兒童用藥

因尚未確定本品在兒童及青少年中的安全性和有效性，故不推薦在該年齡層中使用本品。

老年用藥

在歐洲和北美進(jìn)行的注冊(cè)臨床研究9238IL/0020和9238IL/0021中納入了65歲以上患者(見(jiàn)[臨床研究])，按年齡對(duì)腫瘤緩解進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，氟維司群治療組65歲及以上的患者出現(xiàn)客觀緩解率分別為16％和11％。在中國(guó)進(jìn)行的氟維司群250mg注冊(cè)研究D6997L00004中納入了35例65歲及以上患者，因病例數(shù)有限未進(jìn)行比較分析。在中國(guó)進(jìn)行的氟維司群500mg注冊(cè)研究D6997L00021中納入了27例65歲及以上患者因病例數(shù)有限未進(jìn)行比較分析。

藥物相互怍用

與咪達(dá)唑侖(CYP3A4的底物)相互作用的臨床研究表明氟維司群對(duì)CYP3A4無(wú)抑制作用。 與利福平(CYP3A4的誘導(dǎo)劑)和酮康唑(CYP3A4的抑制劑)相互怍用的臨床研究表明,氟維司群的清除率未發(fā)生臨床相關(guān)性的改變。故同時(shí)使用氟維司群與CYP3A4抑制劑或誘導(dǎo)劑時(shí)無(wú)需調(diào)整氟維司群給藥劑量。

藥物過(guò)量

尚無(wú)人用藥過(guò)量的經(jīng)驗(yàn)。動(dòng)物試驗(yàn)表明當(dāng)使用高劑量的氟維司群時(shí)，未發(fā)生除直接或間接的抗雌激素效應(yīng)以外的作用（見(jiàn)毒理研究）。如發(fā)生藥物過(guò)量，應(yīng)對(duì)癥治療。

臨床試驗(yàn)

對(duì)于晚期乳腺癌的臨床有效性 在患有局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的絕經(jīng)后婦女進(jìn)行的兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中(試驗(yàn)9238IL/0020和9238IL/0021，0020在北美進(jìn)行，0021主要在歐洲進(jìn)行)，通過(guò)與選擇性芳香化酶抑制劑阿那曲唑進(jìn)行比較，確定了氟維司群的療效。 所有患者入組前均在以抗雌激素藥物或孕激素進(jìn)行輔助治療或晚期乳腺癌治療后出現(xiàn)進(jìn)展。 在兩項(xiàng)試驗(yàn)中，對(duì)具有可測(cè)量和/或可評(píng)價(jià)病灶的符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)行隨機(jī)分組，每月一次(28天±3天)肌注給予氟維司群250mg或每天一次口服1mg阿那曲唑。 在前三個(gè)月，每月對(duì)所有患者進(jìn)行一次評(píng)價(jià)，隨后每三個(gè)月評(píng)價(jià)一次。北美試驗(yàn)是一項(xiàng)包括400名絕經(jīng)后婦女的雙盲、隨機(jī)試驗(yàn)。 歐洲試驗(yàn)是一項(xiàng)包括451名患者的隨機(jī)開(kāi)放試驗(yàn)。北美試驗(yàn)中氟維司群組的患者給予的是兩次單獨(dú)注射(2×2.5mL)，而歐洲試驗(yàn)中氟維司群組患者給予的是單次注射(1×5mL)。 兩項(xiàng)試驗(yàn)中，最初還將患者隨機(jī)分組至每月給予125mg劑量，但中期分析顯示緩解率很低，因此撤銷了低劑量組。 表1：提供了隨機(jī)接受氟維司群250mg或阿那曲唑1mg的絕經(jīng)后婦女的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線特征。 表2總結(jié)了最少隨訪14.6個(gè)月后的試驗(yàn)結(jié)果。通過(guò)與活性對(duì)照藥阿那曲唑1mg比較緩解率(RR)和疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)，確定了氟維司群250mg的療效。 對(duì)于緩解率，兩項(xiàng)研究排除了氟維司群劣于阿那曲唑的可能(單側(cè)97.7％可信區(qū)間下限分別為-6.3％和-1.4％，大于非劣效性檢驗(yàn)的界值-10％)。 在北美試驗(yàn)28.2個(gè)月的隨訪期和歐洲試驗(yàn)24.4個(gè)月的隨訪期后，兩組間的總生存期無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。 *CR=完全緩解；?PR=部分緩解；?FAS=氟維司群；§ANA=阿那曲唑；?CI=可信區(qū)間 尚無(wú)絕經(jīng)前晚期乳腺癌患者(通過(guò)月經(jīng)和/或絕經(jīng)前的LH、FSH和雌二醇水平證明具有卵巢功能的婦女)使用氟維司群的療效數(shù)據(jù)。 已在中國(guó)完成一項(xiàng)雙盲、雙模擬、隨機(jī)平行對(duì)照、多中心注冊(cè)臨床研究(試驗(yàn)D6997L00004)，包括了234名雌激素受體陽(yáng)性的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者，她們接受抗雌激素輔助治療后腫瘤復(fù)發(fā)，或是在晚期乳腺癌階段接受一線抗雌激素治療后進(jìn)展。 該研究比較了每月給藥一次250mg氟維司群(n=121)與每天服用一次1mg阿那曲唑(n=113)的安全性和療效。該研究的主要研究終點(diǎn)是疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)，次要研究終點(diǎn)是客觀緩解率(ORR)、緩解持續(xù)時(shí)間(DoR)、臨床獲益率(CBR)和治療失敗時(shí)間(TTF)。表3提供了該研究人群的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征和基線特征。 如表3所示兩組的基線特征分布基本均衡，但接受過(guò)2個(gè)挽救化療方案的患者在兩組的分配比例不均：在氟維司群組接受過(guò)挽救化療的62人中，接受過(guò)2個(gè)方案的占到約1/3(32％)；在阿那曲唑組接受過(guò)挽救化療的49人中，接受過(guò)2個(gè)方案的占到約1/4(24％)。 表4總結(jié)了該研究的療效結(jié)果。在疾病進(jìn)展時(shí)間，客觀緩解率，臨床獲益率，治療失敗時(shí)間方面，兩個(gè)治療組之間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，氟維司群組的客觀緩解率為10％。 *CR:完全緩解;PR:部分緩解;SD:疾病穩(wěn)定;a對(duì)基線有可測(cè)量病灶的患者進(jìn)行計(jì)算b對(duì)出現(xiàn)疾病緩解的病例進(jìn)行分析(CR+PR).c對(duì)出現(xiàn)CR,PR或SD(至少持續(xù)24周)的病例進(jìn)行計(jì)算 已經(jīng)完成一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照的III期臨床研究(試驗(yàn)D6997C00002)，該研究包括了736名患有晚期乳腺癌的絕經(jīng)后婦女，這些婦女在接受輔助內(nèi)分泌治療期間或完成輔助內(nèi)分泌治療后疾病復(fù)發(fā)，或在接受內(nèi)分泌治療晚期乳腺癌期間疾病進(jìn)展。 在此項(xiàng)試驗(yàn)中，對(duì)氟維司群500mg(362名患者)與氟維司群250mg(374名患者)進(jìn)行了有效性和安全性的比較。研究的主要終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存(PFS)，次要終點(diǎn)為客觀緩解率(ORR)和總生存(OS)。 研究中氟維司群500mg的給藥方法是分別在臀部的兩側(cè)各注射1支5ml本品(250mg/5ml)，用藥時(shí)間分別在第0天，14天，28天和之后的每隔28(XxX/-3)天。氟維司群250mg的給藥方法是在臀部的一側(cè)注射1支5ml本品(250mg/5ml)，在另一側(cè)注射安慰劑，給藥時(shí)間分別為第0天，14天(注射2支安慰劑)，28天和之后的每隔28(XxX/-3)天。 表5提供了隨機(jī)分組到500mg組和250mg組的絕經(jīng)后婦女的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線特征。 治療后至少12個(gè)月才開(kāi)始進(jìn)一步內(nèi)分泌治療。 表6總結(jié)了D6997C00002的研究結(jié)果。圖4提供了至少18個(gè)月隨訪后的PFS數(shù)據(jù)的Kaplan-Meier圖，就PFS數(shù)據(jù)，氟維司群500mg優(yōu)于氟維司群250mg。 至少18個(gè)月的隨訪期后，兩個(gè)治療組間的總生存時(shí)間(OS)沒(méi)有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。至少50個(gè)月的隨訪期后，進(jìn)行了更新的OS分析。圖5提供了更新OS數(shù)據(jù)的Kaplan-Meier圖。 氟維司群500mg–該治療劑量在中國(guó)患者中的療效及安全性見(jiàn)臨床研究(D6997L00021)數(shù)據(jù)。 D6997L00021是一項(xiàng)隨機(jī)化、雙盲、平行組、多中心、III期臨床研究，旨在比較經(jīng)既往內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)的絕經(jīng)后雌激素受體(ER)陽(yáng)性晚期乳腺癌女性受試者接受氟維司群500mg治療與氟維司群250mg治療相比的療效和耐受性。 在本研究中，共有221例絕經(jīng)后受試者被隨機(jī)分組，這些受試者來(lái)自中國(guó)大陸的23個(gè)研究中心。合格受試者按照1:1的比例，隨機(jī)分配接受氟維司群500mg或氟維司群250mg治療。 受試者可持續(xù)接受治療直至疾病進(jìn)展，除非受試者首先符合了任何治療中止標(biāo)準(zhǔn)。無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為主要終點(diǎn)，客觀緩解率(ORR)和臨床獲益率(CBR)為次要終點(diǎn)。 合格受試者按照1:1的比例隨機(jī)分配至以下治療組： 氟維司群500mg，兩支5ml肌肉注射，每側(cè)臀部注射一支。在第1天、15天、29天以及每28(±3)天注射。 氟維司群250mg，模擬兩支5ml肌肉注射(一支本品，一支安慰劑)，每側(cè)臀部一支。在第1天、15天、29天以及每28(±3)天注射。 待數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定后，對(duì)于仍然接受研究治療的受試者將揭盲，轉(zhuǎn)而接受開(kāi)放性研究治療。對(duì)于隨機(jī)化接受氟維司群250mgXxX安慰劑注射的受試者，在揭盲之后將不再接受安慰劑注射。 在本研究中，受試者的基線疾病狀態(tài)，包括激素受體結(jié)果類型(ER、PgR和人表皮生長(zhǎng)因子受體-2[HER2])、基線疾病范圍參見(jiàn)表7。 基線時(shí)記錄的既往癌癥治療見(jiàn)表8。 主要分析時(shí)，已發(fā)生了152例疾病進(jìn)展事件，AO治療后亞組和AI治療后亞組分別為71例和81例。在氟維司群500mg治療組和氟維司群250mg治療組之間，出現(xiàn)疾病進(jìn)展事件的受試者比例相似(76例[68.5％]vs76例[69.1％])。 對(duì)logrank分析結(jié)果表明，與氟維司群250mg治療組相比，氟維司群500mg治療組受試者的PFS更長(zhǎng)(HR=0.75[95％CI：0.54-1.03]；p=0.078，但本研究尚無(wú)充足效能檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性)，相應(yīng)的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低25％。 在氟維司群500mg治療組和氟維司群250mg治療組中，受試者的中位PFS分別為8.0個(gè)月和4.0個(gè)月。對(duì)于FAS分析集，PFS的Kaplan-Meier曲線顯示，兩治療組之間可見(jiàn)在大約3個(gè)月時(shí)開(kāi)始分離，該結(jié)果支持氟維司群500mg治療組。 對(duì)于FAS分析集，本研究達(dá)到了其預(yù)定成功標(biāo)準(zhǔn)(PFS的HR<1)；相比于氟維司群250mg治療組，該結(jié)果支持氟維司群500mg治療組。 無(wú)進(jìn)展生存期的亞組分析 對(duì)6個(gè)基線協(xié)變量界定的12個(gè)亞組進(jìn)行亞組分析。AO亞組和AI亞組的Kaplan-Meier曲線分別請(qǐng)參見(jiàn)圖7和圖8。 在HR點(diǎn)估計(jì)值(<1)方面，亞組分析結(jié)果均一致性支持氟維司群500mg治療組；與氟維司群250mg治療組相比，氟維司群500mg治療組受試者的PFS更長(zhǎng)。 在氟維司群治療前接受的末次內(nèi)分泌治療亞組分析(AO治療后亞組和AI治療后亞組)中，亞組表格和圖形顯示，在AO治療后亞組和AI治療后亞組中觀察到出現(xiàn)疾病進(jìn)展事件的受試者數(shù)相對(duì)相似；在AO治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的受試者與AI治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的受試者中，治療效應(yīng)均一致性支持氟維司群500mg(HR[95％CI]分別為0.86[0.54-1.37]和0.65[0.42-1.03])。AO治療后亞組和AI治療后亞組的HRs均<1，表明氟維司群500mg治療組中的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)更低。 在AO治療后亞組中，氟維司群500mg治療組和氟維司群250mg治療組受試者的中位PFS分別為8.1個(gè)月和5.6個(gè)月；在AI治療后亞組中，兩治療組受試者的中位PFS分別為5.8個(gè)月和2.9個(gè)月。 安全性評(píng)價(jià) 常見(jiàn)的不良事件(即，任何治療組中總發(fā)生率≥5％的PTs)總結(jié)，參見(jiàn)表10。 對(duì)絕經(jīng)后婦女子宮內(nèi)膜的作用 臨床前研究資料未表明氟維司群對(duì)絕經(jīng)后的子宮內(nèi)膜有刺激作用(見(jiàn)[藥理毒理])。在健康的絕經(jīng)后志愿者中進(jìn)行的為期兩周的研究表明，與以安慰劑進(jìn)行預(yù)治療相比，以250mg氟維司群進(jìn)行預(yù)治療可明顯的降低每日服用20μg炔雌醇對(duì)絕經(jīng)后婦女子宮內(nèi)膜的刺激作用(通過(guò)超聲波測(cè)定子宮內(nèi)膜厚度進(jìn)行判定)。 乳腺癌患者接受長(zhǎng)達(dá)16周本品500mg或250mg新輔助治療后，子宮內(nèi)膜厚度未發(fā)現(xiàn)臨床的顯著變化，表明本品不存在激動(dòng)作用。研究中乳腺癌患者未發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜不良反應(yīng)。尚無(wú)有關(guān)子宮內(nèi)膜形態(tài)方面數(shù)據(jù)。 在對(duì)患有良性婦科疾病的絕經(jīng)前患者進(jìn)行的兩項(xiàng)短期臨床研究中(分別為1周和12周)，氟維司群組和安慰劑組子宮內(nèi)膜的厚度沒(méi)有顯著性差異(通過(guò)超聲波測(cè)量)。 對(duì)骨骼的作用 尚無(wú)氟維司群對(duì)骨骼作用的長(zhǎng)期研究資料。乳腺癌患者接受長(zhǎng)達(dá)16周本品500mg或250mg新輔助治療后，未發(fā)現(xiàn)血清骨代謝標(biāo)志物臨床的顯著變化。 兒童人群 氟維司群不適用于兒童人群。

藥理毒理

藥理作用 氟維司群為竟?fàn)幮缘拇萍に厥荏w拮抗劑，其親合力與雌二醇相似，氟維司群阻斷了雌激素的營(yíng)養(yǎng)作用而本身沒(méi)有任何部分激動(dòng)(雌激素樣)作用。其作用機(jī)制與下調(diào)雌激素受體(ER)蛋白水平有關(guān)。 體外研究證實(shí),氟維司群是他莫昔芬耐藥以及雌激素敏感的人乳腺癌(MCF.7)細(xì)胞系生長(zhǎng)的可逆性抑制劑。在體內(nèi)腫瘤研究中,氟維司群可延緩裸鼠體內(nèi)人乳腺癌MCF.7細(xì)胞異種移植物的植入。氟維司群可抑制已植入的MCF-7異種移植物以及他莫昔芬耐藥的乳腺腫瘤異種移植物的生長(zhǎng)。對(duì)氟維司群耐藥的乳腺腫瘤異種移植物可能對(duì)他莫昔芬也存在交叉耐藥性。 在未成熟的或切除卵巢的小鼠和大鼠中進(jìn)行體內(nèi)子宮增生試驗(yàn),氟維司群未表現(xiàn)出激動(dòng)劑樣作用。在未成熟的大鼠和切除卵巢的猴進(jìn)行的體內(nèi)研究中.氟維司群可阻斷雌二醇引起的子宮增生作用。在絕經(jīng)后婦女紿予氟維司群(每月250mg)后,未見(jiàn)血漿中FSH和LH濃度的改變.提示無(wú)外周甾體效應(yīng)。 在患有原發(fā)性乳腺癌的絕經(jīng)后婦女中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)表明.與安慰劑相比，氟維司群可明顯下調(diào)ER陽(yáng)性腫瘤的ER蛋白,同時(shí)孕激素受體表達(dá)也有明顯的下降.這與氟維司群沒(méi)有內(nèi)源性雌激素激動(dòng)作用相-致在絕經(jīng)后乳腺腫瘤新輔助治療中也證明.氟維司群500mg可下調(diào)ER和增殖標(biāo)記物K167的水平，并且下調(diào)作用大于氟維司群250mg的作用。 毒理研究 在多次給藥研究中，本品及其它制劑的氟維司群在被測(cè)動(dòng)物中均有良好的耐受性。局部反應(yīng)(包括注射部位的肌炎和肉芽腫)是由于溶媒造成的；但與生理鹽水相比，家兔中肌炎發(fā)生的嚴(yán)重程度隨氟維司群的增加而升高。 在大鼠和犬中進(jìn)行的多次肌注給藥毒性研究表明，許多觀察到的作用是由氟維司群的抗雌激素作用造成的，尤其是在雌性動(dòng)物的生殖系統(tǒng)中，但也包括兩種性別動(dòng)物對(duì)激素敏感的其他器官。部分犬在長(zhǎng)期(12個(gè)月)給藥治療后，部分不同組織出現(xiàn)動(dòng)脈炎。 在犬中進(jìn)行口服和靜注給藥的研究，觀察到了對(duì)心血管系統(tǒng)的作用(口服時(shí)，心電圖ST段略有抬高；靜注時(shí)，有一只犬發(fā)生竇性停搏)。但這些情況發(fā)生時(shí)，其暴露水平遠(yuǎn)高于在患者中的水平(Cmax>15倍)，被認(rèn)為在臨床劑量下對(duì)人的安全性的意義有限。 致癌性、致突變性和生殖損害： 在一項(xiàng)應(yīng)用雌性和雄性大鼠，為期2年的致癌性研究中，氟維司群肌肉注射劑量為15mg/kg/30天、10mg/大鼠/30天和10mg/大鼠/15天，上述劑量分別相當(dāng)于給予女性患者推薦劑量250mg/月時(shí)達(dá)到的全身暴露量[AUC0-30天]的約1倍、3倍和5倍(雌性大鼠)及1.3倍、1.3倍和1.6倍(雄性大鼠)。 雌性大鼠給予劑量為10mg/大鼠/15天和雄性大鼠給予劑量為15mg/大鼠/30天時(shí)，出現(xiàn)良性卵巢顆粒細(xì)胞腫瘤和睪丸萊迪希細(xì)胞腫瘤(Leydigcelltumor)的發(fā)生率升高。 一項(xiàng)關(guān)于小鼠使用不同劑量氟維司群兩年致癌性研究顯示(口服給藥每日一次)，150和500mg/kg/天劑量組，卵巢的性索間質(zhì)瘤(良性和惡性)的發(fā)病率增加。在無(wú)作用劑量水平下，大鼠全身暴露量水平(AUC)雌鼠是人體暴露水平的約1.5倍，雄鼠為0.8倍，小鼠雄鼠和雌鼠均為人體暴露水平的約0.8倍。 上述腫瘤的誘導(dǎo)作用與由周期性動(dòng)物中抗雌激素藥物導(dǎo)致的促性腺素水平藥理學(xué)相關(guān)的內(nèi)分泌反饋性改變相一致。 在加入和不加入哺乳動(dòng)物肝臟代謝激活因子的情況下，氟維司群在多項(xiàng)體外試驗(yàn)中未顯示致突變性或致畸性(包括應(yīng)用鼠傷寒沙門氏菌及大腸桿菌菌株進(jìn)行的細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)、在人淋巴細(xì)胞中進(jìn)行的體外細(xì)胞遺傳學(xué)研究、在小鼠淋巴細(xì)胞中進(jìn)行的哺乳動(dòng)物細(xì)胞突變?cè)囼?yàn)和大鼠體內(nèi)微核試驗(yàn))。 雌性大鼠在交配前2周和交配后1周給予劑量≥0.01mg/kg/天的氟維司群時(shí)(根據(jù)體表面積[BSA]約為推薦人用劑量的百分之一)，可導(dǎo)致生殖能力和胚胎存活下降。雌性大鼠給予劑量為0.001mg/kg/天(根據(jù)BSA約為人用劑量的千分之一)時(shí)，未見(jiàn)藥物對(duì)雌性大鼠生殖能力和胚胎存活的不良影響作用。 在給予劑量為2mg/kg/天時(shí)(根據(jù)BSA為人用劑量的兩倍)，在29天停藥期后，雌性大鼠的生殖能力恢復(fù)至對(duì)照組水平。氟維司群對(duì)雌性大鼠生殖能力的影響作用與其抗雌激素活性一致。 未研究氟維司群對(duì)雄性動(dòng)物生殖能力的潛在影響作用，但在一項(xiàng)為期6個(gè)月的毒理學(xué)研究中，肌肉注射給予氟維司群劑量為15mg/kg/30天、10mg/大鼠/30天或10mg/大鼠/15天的雄性大鼠出現(xiàn)源于細(xì)精管的精子損失、輸精管萎縮和附睪的變性改變。 停藥后20周，睪丸和附睪的病變并未恢復(fù)。上述氟維司群劑量約相當(dāng)于女性患者全身暴露量[AUC0-30天]的2倍、3倍和3倍。

藥代動(dòng)力學(xué)

吸收 肌肉注射本品長(zhǎng)效制劑后，氟維司群吸收緩慢，約5天后血漿濃度達(dá)峰值（Cmax，按照本品，500mg給藥方案,第1個(gè)月內(nèi)暴露量達(dá)到(接近)穩(wěn)態(tài)(平均[CV]:分別為AUC475[33.4％]ng.天/ml.C.25.1[35.3％]ng/ml,C,ma16.3[25.9％]ng/ml).穩(wěn)態(tài)時(shí)，氟維司群血漿濃度維持在相對(duì)較窄的范圍內(nèi)，峰濃度與谷濃度之間約相差3倍。肌肉注射給藥后，在50至500mg劑量范圍，暴露量與劑量近似成正比。 分布 氟維司群分布快速而廣泛。其穩(wěn)態(tài)表觀分布容積(Vd)非常大(約3-5l/kg).這表明主要分布在血管外。氟維司群與血漿蛋白高度結(jié)合(99％)。極低密度脂蛋白(VLDL),低密度脂蛋自LDL)和高密度脂蛋白(HDL部份為主要的結(jié)合對(duì)象未進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)性蛋白結(jié)合的相互作用研究，尚未確定性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)的作用。 代謝 未對(duì)氟維司群的代謝進(jìn)行充分拼究，但包括了許多與內(nèi)源性甾體相似的可能的生物轉(zhuǎn)化途徑，在抗雌激素模型中.所鑒別出的代謝產(chǎn)物活性(包括17-酮,3-硫化，3-和17-葡萄糖醛酸化代謝，氟維司群相似或較低。使用人的肝制品和重組人藥酶進(jìn)行的研究表明.CYP3A4是唯一參與氨維司群氧化的P450同工酶然而在體內(nèi)，非P450途徑更占主導(dǎo)地位。體外數(shù)據(jù)提示氟維司群不抑制CYP450同工酶。 清除 氟維司群主要以代謝物形式消除，主要的排泄途徑是通過(guò)糞便(約90％)，僅有少于1％是通過(guò)尿液排泄。氟維司群的清除率很高，為11XxX1.7mL/min/kg.表明了較高的肝勝清除率。肌注后終末半衰期(t1/2)由吸收速率控制，估計(jì)為50天。

貯藏

2℃～8℃（置冰箱內(nèi)）保存。為了避光，應(yīng)將預(yù)填充型注射劑貯于原包裝中。

包裝

2支/盒。 每盒內(nèi)含2只透明的1型玻璃預(yù)填充型注射劑，帶有聚苯乙烯活塞，并裝有防破壞開(kāi)啟封。注射劑內(nèi)裝5ml注射用溶液。同時(shí)配有可接于針筒的安全型注射針。

有效期

48個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

JX20150343

批準(zhǔn)文號(hào)

H20171199

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：VetterPharma-FertigungGmbH&Co.KG 生產(chǎn)地址：Schutzenstrabe87，D-88212Ravensburg,Germany