在售 怡可安 100mg*10片

藥品名稱

通用名稱：卡格列凈片 商品名稱：怡可安
英文名稱：CanagliflozinTablets
漢語拼音：KageliejingPian

成分

主要成分：卡格列凈 化學名稱：(1S)-1,5-脫水-1-C-（3-{[5-(4-氟苯基)噻吩-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-D-葡萄糖醇 分子量：453.53 分子式：C24H25F05S?1/2H20 分子量：453.53

性狀

本品為黃色膠囊形薄膜衣片（100mg規(guī)格）或白色至類白色膠囊形薄膜衣片（300mg規(guī)格）。除去包衣后應顯白色。

適應癥

本品與二甲雙胍聯(lián)用：當單獨使用二甲雙胍血糖控制不佳時，可與二甲雙胍聯(lián)合使用，配合飲食和運動改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。 本品與二甲雙胍和磺脲類藥物聯(lián)用：當聯(lián)用二甲雙胍和磺脲類藥物血糖控制不佳時，可與二甲雙胍和磺脲類藥物聯(lián)合使用，配合飲食和運動改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。 本品不建議用于1型糖尿病患者或糖尿病酮癥胺中毒（患者）的治療。

規(guī)格

（1）100mg；（2）300mg（以卡格列凈無水物（C24H25F05S）計）

用法用量

推薦起始劑量為100mg每天一次，當天第一餐前服用

不良反應

在說明書的其他章節(jié)討論了以下重要不良反應： ?下肢截肢（參見注意事項）。 ?低血壓（參見注意事項）。 ?酮癥酸中毒（參見注意事項）。 ?急性腎損傷和腎功能損害（參見注意事項）。 ?高鉀血癥（參見注意事項）。 ?尿膿毒癥和腎盂腎炎（參見注意事項）。 ?低血糖與聯(lián)合使用胰島素或胰島素促泌劑（參見注意事項）。 ?生殖器真菌感染（參見注意事項）。 ?過敏反應（參見注意事項）。 ?骨折（參見注意事項）。 ?低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高（參見注意事項）。 臨床試驗數(shù)據(jù) 由于開展臨床試驗的條件各異，一項I臨床試驗中的不良反應率不能與另一項臨床試驗中的發(fā)生率直接比較，并且可能并不反映臨床實踐中的實際發(fā)生率。 安慰劑對照試驗匯總 表1中的數(shù)據(jù)來自4項26周安慰劑對照試驗。在一項試驗中，本品用作單藥治療藥物；在其他3項試驗中，本品用作聯(lián)合治療。這些數(shù)據(jù)反映了1667例患者的本品暴露情況以及24周的平均卡格列凈暴露時間。患者接受本品100mg(N=833)、本品300mg(N=834)或安慰劑(N-646)每天一次進行治療。該人群的平均年齡為56歲，2％的患者超過75歲。人群中有50％為男性，72％為高加索人，12％為亞裔，5％為黑人或非洲裔美國人。基線時患者患有糖尿病的平均時長為7.3年，平均HbA1C為8.0％，有20％有確定的糖尿病微血管并發(fā)癥。 基線腎功能正常或輕度受損（平均eGFR為88mL/min/1.73m2）。 表1列出了與本品有關的常見不良反應。這些不良反應在基線時不存在，使用本品比使用安慰劑更常發(fā)生，接受本品100mg或本品300mg治療的患者中至少2％患者發(fā)生的不良反應。 表1匯總4項26周安慰劑對照研究中≥2％本品治療患者報告的不良反應 (1)女性生殖器真菌感染包括以下不良反應：外陰陰道念珠菌病、外陰陰道真菌感染、外陰陰道炎、陰道感染、外陰炎及生殖囂真菌感染。 (2)尿路感染包括以下不良反應：尿路感染、膀胱炎、腎感染和尿膿毒癥。 (3)排尿增加包括以下不良反應：多尿、尿頻、尿量增加、尿急和夜尿。 (4)男性生殖器真菌感染包括以下不良反應：龜頭炎或包皮龜頭炎、念珠菌性龜頭炎和生殖道真菌感染。 (5)口渴包括以下不良反應：口渴、口干和煩渴。 注：百分比是各研究的加權平均值。研究權重與三個治療組的樣本量的調(diào)和平均數(shù)成比例。 在本品100mg(1.8％)和本品300mg治療組(1.7％)比安慰劑組(0.8％)也更常報告腹痛。 安慰劑和陽性對照試驗匯總 在參加安慰劑和陽性對照試驗的更大的匯總患者人群中也評價了本品不良反應的發(fā)生率。 匯總了8項臨床試驗的數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)反映了6177例受試者的本品暴露情況。本品的平均暴露持續(xù)時間為38周，其中1832例個體的本品暴露時長超過50周?；颊呓邮鼙酒?00mg(N=3092)、本品300mg(N-3085)或陽性對照藥(N=3262)每天一次。人群平均年齡為60歲，有5％患者超過75歲。人群的58％為男性，73％為高加索人，16％為亞裔，4％為黑人或非洲裔美國人?；€時，人群患糖尿病的平均時長為11年，平均HbA1C為8.0％，33％有確定的糖尿病微血管并發(fā)癥。基線腎功能正?；蜉p度受損（平均eGFR為81mL/min/1.73m2）. 匯總的8項II臨床試驗中觀察到的常見不良反應類型和頻率與表1中所列一致。百分比是各研究的加權平均值。研究權重與三個治療組的樣本量的調(diào)和平均數(shù)成比例。在本匯總數(shù)據(jù)中，與本品有關的不良反應還包括疲勞（對照組為1.8％，本品100mg組為2.2％，本品300mg組為2.0％）和體力或精力喪失（即，虛弱）（對照組為0.6％，本品100mg組為0.7％，本品300mg組為1.1％）。 匯總的8項臨床試驗的數(shù)據(jù)顯示，對照藥組、本品100mg組和本品300mg組中胰腺炎（急性或慢性）的發(fā)生率為0.1％、0.2％和0.1％。 匯總的8項臨床試驗中，過敏相關的不良反應（包括紅斑、皮疹、瘙癢、蕁麻疹和血管水腫）的發(fā)生率在對照藥物組、本品100mg組和本品300mg組中分別為3.0％、3.8％和4.2％.5例患者出現(xiàn)了與本品治療相關的嚴重過敏反應，其中包括4例蕁麻疹及1例彌散性皮疹和蕁麻疹，發(fā)生在本品暴露幾小時內(nèi)。這些患者中，有2例患者停止使用本品01例蕁麻疹患者在再次開始本品治療后復發(fā)。 光敏相關的不良反應（包括光敏反應、多形性日光疹和曬傷）的發(fā)生率在對照藥物組、本品100mg組和本品300mg組中分別為0.1％、0.2％和0.2％。 本品比對照藥物組更常見的其他不良反應包括： 下肢截肢 在兩項針對既往有心血管疾病(CVD)史或CVD危險因素的2型糖尿病患者的大型、隨機、安慰劑對照試驗（CANVAS和CANVAS-R）中，觀察到服用本品后下肢截肢的風險升高了約一倍。CANVAS和CANVAS-R患者的平均隨訪時間分別為5.7和2.1年。CANVAS和CANVAS-R的截肢數(shù)據(jù)請分別見表2和表3（參見注意事項）。 表2：CANVAS截肢情況 (1)基于至少接受過一次截肢的患者人數(shù)，而不是截肢總事件數(shù)計算了發(fā)生率。 (2)患者隨訪從第1天計算至首次發(fā)生截肢事件的日期。有些患者截肢次數(shù)超過1次。 表3CANVAS-R截肢情況 (1)基于至少接受過一次截肢的患者人數(shù)，而不是截肢總事件數(shù)計算了發(fā)生率。 (2)患者隨訪從第1天計算至首次發(fā)生截肢事件的日期。有些患者截肢次數(shù)超過1次。 血容量不足相關的不良反應 本品會導致滲透性利尿，從而引起血容量減少。在臨床研究中，用本品治療引起血容量不足相關的不良反應發(fā)生率呈劑量依賴性升高（如，低血壓、體位性頭暈、直立性低血壓、暈厥和脫水）。在本品300mg劑量組的患者中觀察到了發(fā)生率升高。引起血容量不足相關不良反應發(fā)生率出現(xiàn)較大升高的三大因素是使用袢利尿劑，中度腎損害（eGFR為30至<60mL/min/1.73m2）以及年齡達到或超過75歲（參見表4、用法用量、注意事項和老年用藥）。 表4至少出現(xiàn)1次血容量不足相關不良反應的患者比例（匯總8項臨床試驗結(jié)果） (1)包括安慰劑和陽性對照組 (2)患者可能有1種以上風險因素（包括：使用袢利尿劑、中度腎損害、年齡大于或等于75歲） 跌倒 在匯總的9項I臨床試驗中，本品的平均暴露時間為85周，對照組、本品100mg組和本品300mg組發(fā)生跌倒的患者比例分別為1.3％、1.5％和2.1％觀察到患者在使用卡格列凈治療的最初幾周內(nèi)發(fā)生跌倒的風險更高。 腎功能損害 本品可引起血清肌酐劑量依賴性升高，并伴隨eGFR下降(參見表5)?；€時中度腎損害的患者具有更大的平均變化。 表5在4項安慰劑對照試驗和中度腎損害試驗的匯總分析中，本品相關的血清肌酐和eGFR變化。 在4項安慰劑對照試驗中（基線時患者腎功能正?；蜉p度損害），至少出現(xiàn)1起顯著腎功能下降事件（定義為eGFR小于80mL/min/1.73m2且較基線值降低超過30％）的患者比例為：安慰劑組2.1％，本品100mg組2.0％，本品300mg組4.1％。治療結(jié)束時，發(fā)生顯著腎功能下降事件的比例為：安慰劑組0.5％，本品100mg組0.7％，本品300mg組1.4％0 一項在中度腎損害（基線eGFR為30至<50mL/min/1.73m2，平均基線eGFR為39mL/min/1.73m2）患者中進行的試驗結(jié)果顯示，至少出現(xiàn)1起顯著腎功能下降事件（定義為較基線值降低超過30％）的患者比例為：安慰劑組6.9％，本品100mg組18％，本品300mg組22.5％治療結(jié)束時，發(fā)生顯著腎功能下降事件的比例為：安慰劑組為4.6％，本品100mg組為3.4％，本品300mg組為2.2％。 在匯總的中度腎損害（基線eGFR為30至<60mL/min/1.73m2，平均基線eGFR為48mL/min/1.73m2）患者人群中(N=1085)，這些事件的整體發(fā)生率比在上述專項試驗中低，但與安慰劑組相比，仍然觀察到了顯著腎功能下降發(fā)生次數(shù)呈劑量依賴性增加。 本品的使用會引起腎功能相關不良反應的發(fā)生率升高（如，血肌酐升高、腎小球濾過率降低、腎損害、急性腎衰竭），尤其常見于中度腎損害患者。 在中度腎損害患者的匯總分析中，腎功能相關不良反應的發(fā)生率為：安慰劑組3.7％、本品100mg組8.9％、本品300mg組9.30％腎功能相關不良反應導致的停藥發(fā)生率為：安慰劑組1.0％、本品100mg組1.2％、本品300mg組1.6％（參見注意事項）。 生殖器真菌感染 在4項安慰劑對照臨床試驗的匯總分析中，女性生殖器真菌感染（如，霉菌性外陰陰道感染、外陰陰道念珠菌病、外陰陰道炎）在安慰劑組、本品100mg組和本品300mg組的發(fā)生率分別為2.8％、10.46％、和11.46％。有生殖器真菌感染史的患者接受本品治療時更易于出現(xiàn)生殖器真菌感染。既往發(fā)生過生殖器真菌感染的女性接受本品治療時更易引起復發(fā)，需要使用口服或外用抗真菌和抗微生物藥物進行治療。在女性患者中，因生殖器真菌感染而停止藥物治療的比例在安慰劑和本品組分別為0％和0.7％（參見注意事項）。 在4項安慰劑對照臨床試驗的匯總分析中，男性生殖器真菌感染（例如，念珠菌性龜頭炎、包皮龜頭炎）在安慰劑組、本品100mg組和本品300mg組的發(fā)生率分別為0.7％、4.2％、和3.8％。男性生殖器真菌感染更常發(fā)生在未進行包皮環(huán)切的男性中，及既往有龜頭炎或包皮龜頭炎病史的男性中。與對照藥物組相比，既往發(fā)生過生殖器真菌感染的男性接受本品治療時更易發(fā)生復發(fā)感染（本品組占22％，安慰劑組沒有），需要使用口服或外用抗真菌和抗微生物藥物進行治療。在男性患者中，因生殖器真菌感染而停止藥物治療的比例在安慰劑和本品組分別為0％和0.5％。在8項對照試驗的匯總分析中，未進行包皮環(huán)切的患者接受卡格 列凈治療時有0.3％報告了包莖，其中0.2％需要進行包皮環(huán)切來治療包莖(參見注意事項)。 低血糖 在所有臨床試驗中，低血糖定義為：被記錄為生化低血糖（等于或小于70mg/dL的任何血糖值）的任何事件，不管癥狀如何。 重度低血糖定義為：低血糖患者發(fā)生需要他人幫助恢復、失去知覺或發(fā)生癲癇發(fā)作等事件（不考慮是否己獲得生化記錄的低血糖值）。在個別臨床試驗中，本品與胰島素或磺脲類藥物聯(lián)合使用時低血糖的發(fā)生率會升高（參見表6和注意事項）。 表6對照臨床研究中低血糖的發(fā)生率（1） (1)意向治療人群中發(fā)生至少1起基于生化記錄的低血糖或重度低血糖事件的患者人數(shù) (2)低血糖嚴重發(fā)作被定義為：低血糖患者發(fā)生需要他人幫助恢復、失去知覺或發(fā)生癲癇發(fā)作等事件（不考慮是否已獲得生化記錄的低血糖值） 骨折 在9項臨床試驗中對骨折的發(fā)生率進行了匯總評估，本品的平均暴露時間為85周。經(jīng)證實的骨折發(fā)生率在對照組、本品100mg組和本品300mg組中分別為1.1、1.4和1.5每100患者年暴露量。最早在開始治療12周后即觀察到骨折，且多為低創(chuàng)性骨折（例如平地跌倒）和上肢骨折（參見注意事項）。 實驗室和影像學檢查 血清鉀升直 在匯總的中度腎功能受損患者（eGRF為45至低于60mL/min/1.73m2）(N723)中，血鉀升高超過5.4mEq/L且較基線值變化超過15％的患者人數(shù)在安慰劑組、本品100mg組和本品300mg組中所占的百分比分別為5.3％、5.0％和8.8％。重度血鉀升高（即，達到或超過6.5mEq/L）的患者人數(shù)在安慰劑組中占0.4％，在本品100mg組中沒有，在本品300mg組中占1.3％。 在這些患者中，血鉀升高更常見于基線時就出現(xiàn)血鉀升高的患者。在有中度腎功能損傷的患者中，約有84％當時正在使用可干擾鉀排泄的藥物，例如保鉀利尿藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑（參見注意事項）。 血清鎂增加 在本品開始治療的早期階段（6周內(nèi)）觀察到了劑量相關的血清鎂增加，并在這個治療過程中持續(xù)升高。在4項安慰劑對照試驗的匯總分析中，血清鎂水平變化的平均百分比在本品100mg組和本品300mg組分別為8.1％和9.3％，而安慰劑組為-0.6％。在中度腎損害患者的試驗中，血清鎂水平在安慰劑組、本品100mg組和本品300mg組分別增加0.2％、9.2％和14.8％。 血清磷增加 在本品治療中觀察到了劑量相關的血清磷增加。在4項安慰劑對照試驗的匯總分析中，血清磷水平變化的平均百分比在本品100mg組和本品300mg組分別為3.6％和5.1％，安慰劑組為1.5％。在中度腎損害患者的試驗中，平均血清磷水平在安慰劑組、本品100mg組和本品300mg組中分別增加1.2％、5.0％和9.3％。 低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和非高密度脂蛋白膽固醇（非-HDL-C）升高 在4項安慰劑對照試驗的匯總分析中，在本品治療的患者中觀察到了劑量相關的LDL-C增加。與安慰劑組相比，本品100mg組和本品300mg組LDL-C較基線的平均變化（百分數(shù)變化）分別為4.4mg/dL(4.5％)和8.2mg/dL(8.0％)。所有治療組中的平均基線LDL-C水平范圍為104至110mg/dL（參見注意事項）。 本品治療時觀察到劑量相關非HDL-C升高。與安慰劑組相比，本品100mg組和本品300mg組非HDL-C較基線的平均變化（百分數(shù)變化）分別為2.1mg/dL(1.5％)和5.1mg/dL(3.6％)。所有治療組中的平均基線非HDL-C水平范圍為140至147mg/dL。 血紅蛋白升高 在4項安慰劑對照試驗的匯總分析中，血紅蛋白較基線的平均變化（百分數(shù)變化）：安慰劑組為-0.18g/dL(-1.1％)，本品100mg組為0.47g/dL(3.5％)，本品300mg組為0.51g/dL(3.8％)。所有治療組中的平均基線血紅蛋白水平約為14.1g/dL。在治療結(jié)束時，血紅蛋白水平高于正常值上限的患者數(shù)量在安慰劑組、本品100mg組和本品300mg組所占的百分比分別為0.8％、4.0％和2.7％。 骨密度降低 一項在714例老年患者（平均年齡64歲）中進行的臨床試驗中，使用雙能X光吸收法對骨密度(BMD)的降低情況進行了測量。在2年時間內(nèi)，與安慰劑組相比，本品100mg組和本品300mg組全髖關節(jié)BMD分別降低了0.9％和1.2％，腰椎BMD分別降低了0.3％和0.7％此外，與安慰劑組相比，這兩個劑量組的股骨頸BMD均降低了0.1％，本品300mg組的前臂遠端BMD降低了0.4％，而本品100mg組的前臂遠端BMD無變化。 上市后經(jīng)驗 在本品批準后使用期間發(fā)現(xiàn)了其他不良反應。因為這些不良反應均來自于自發(fā)報告且報告的人群規(guī)模不確定，所以通常不能準確估計其發(fā)生率，也不能確定其與藥物暴露的因果關系。 ?酮癥酸中毒（參見注意事項） ?急性腎損傷和腎功能受損（參見注意事項） ?過敏反應、血管性水腫（參見注意事項） ?尿膿毒癥和腎盂腎炎（參見注意事項）

禁忌

對本品有嚴重過敏反應史的人群，如過敏反應或血管性水腫（參見注意事項）。 重度腎損害（eGFR低于30mL/min/1.73m2）、晚期腎臟疾病患者(ESRD)或正在接受透析的患者（參見注意事項、用法用量）。

注意事項

下肢截肢 在兩項針對既往有心血管疾病(CVD)史或CVD危險因素的2型糖尿病患者的大型、隨機、安慰劑對照試驗（CANVAS和CANVAS-R）中，觀察到服用本品后下肢截肢的風險升高了約一倍。在CANVAS試驗中，接受本品治療的患者和接受安慰劑治療的患者每年發(fā)生的截肢數(shù)分別為每1000例患者中有5.9例和2.8例。在CANVAS-R試驗中，接受本品治療的患者和接受安慰劑治療的患者每年發(fā)生的截肢數(shù)分別為每1000例患者中有7.5例和4.2例。在100mg和300mg每天一次給藥劑量方案中均觀察到下肢截肢風險。CANVAS和CANVAS-R 的截肢數(shù)據(jù)分別顯示在表2和表3(參見不良反應)。 腳趾和足中部位的截肢（在兩項試驗中，140例截肢的患者中有99例接受了本品治療）最常見；但是也觀察到了膝蓋以上或膝蓋以下腿部截肢的情況（在兩項試驗中，140例截肢的患者中有41例接受了本品治療）。少數(shù)患者多次截肢，或涉及雙下肢。 下肢感染、壞疽和糖尿病性足部潰瘍是最常見的導致截肢的誘發(fā)醫(yī)學事件。既往有截肢病史、外周血管病變和神經(jīng)病變的受試者截肢風險最高。 在開始本品用藥前，應考慮到患者病史中可能增加截肢風險的因素，例如既往截肢史、外周血管病變和神經(jīng)病變，以及糖尿病性足部潰瘍。需要向患者強調(diào)（或說明）采取常規(guī)預防性足部護理的重要性。監(jiān)測服用本品的患者是否出現(xiàn)以下體征和癥狀：下肢部位的感染（包括骨髓炎）、下肢新發(fā)疼痛或觸痛、瘡或潰瘍，如果出現(xiàn)這些并發(fā)癥應停服本品。 低血壓 本品可致血容量減少。開始本品治療后，患者可能出現(xiàn)癥狀性低血壓（參見不良反應），特別是腎損害患者(eGFR<60mL/min/1.73m2)、老年患者、接受利尿劑或使用干擾腎素一血管緊張素．醛固酮系統(tǒng)藥物（如：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶[ACE]抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑[ARB]）的患者，或收縮壓較低的患者。具有一種或多種這些特征的病人在開始本品治療前，應評估血容量狀態(tài)并進行糾正。治療開始后監(jiān)測體征和癥狀。 酮癥酸中毒 酮癥酸中毒是一種嚴重危及生命的病癥，需要緊急住院治療。上市后藥物監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，在使用包括本品在內(nèi)的鈉一葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)抑制劑進行治療的1型和2型糖尿病患者中已有酮癥酸中毒報告。使用本品的患者中報告了酮癥酸中毒致死事件。本品不適用于1型糖尿病患者的治療。 對于使用本品治療且存在符合重度代謝性酸中毒的體征和癥狀的患者，無論其血糖水平如何，均應評估其酮癥酸中毒的可能性，因為即使血糖水平低于250mg/dL，仍可能存在與本品有關的酮癥酸中毒。如果疑似酮癥酸中毒，應停用本品并對患者進行評估，并且應立即進行治療。治療酮癥酸中毒可能需要使用胰島素、液體和碳水化合物替代品。 在許多上市后報告，特別是1型糖尿病患者的報告中，由于患者的血糖水平低于糖尿病酮癥酸中毒的一般預期值（常低于250mg/dL），所以未能立即診斷出酮癥酸中毒，以致延誤了治療。酮癥酸中毒的體征和癥狀與脫水和重度代謝性酸中毒一致，包括惡心、嘔吐、腹痛、全身不適和呼吸短促。在一些（但并非所有）病例中，發(fā)現(xiàn)的酮癥酸中毒易感因素包括胰島素劑量減少、急性發(fā)熱性疾病、疾病或手術引起的熱量攝入減少、提示胰島素缺乏的胰腺疾病（例如1型糖尿病、胰腺炎史或胰腺手術史）和酒精濫用。 在開始本品治療前，應考慮患者醫(yī)療史中是否存在酮癥酸中毒易感因素，包括任何原因引起的胰腺胰島素缺乏、熱量限制和酒精濫用。在使用本品治療的患者中，若存在已知易發(fā)生酮癥酸中毒的臨床狀況（例如因急性疾病或手術而長期禁食），應考慮監(jiān)測酮癥酸中毒，必要時暫停治療。 急性腎損傷和腎功能受損 本品可導致血管內(nèi)血容量減少（參見注意事項）。在接受本品的患者中，有急性腎損傷的上市后報告，其中一些患者需要住院和透析；一些報告中患者的年齡小于65歲。 在開始本品治療前，應考慮可能導致患者出現(xiàn)急性腎損傷的因素，包括低血容量、慢性腎功能不全、充血性心臟衰竭及合并用藥（利尿劑、ACE抑制劑、ARB、NSAID）。若發(fā)生經(jīng)口進食減少（如急性疾病或禁食）或體液流失（如胃腸道疾病或暴露于高溫環(huán)境），考慮暫停本品治療；監(jiān)測患者是否出現(xiàn)急性腎損傷的體征和癥狀。如果出現(xiàn)急性腎損傷，立即停用本品并采取相應治療。 本品可增加血清肌酐水平和降低eGFR。血容量過低患者更容易受這些變化影響。開始本品治療后，患者可能會出現(xiàn)腎功能異常（參見不良反應）。在開始本品治療前，應評估腎功能，并在治療開始后定期進行評估。對于eGFR低于60mL/min/1.73m2的患者，建議進行更頻繁的腎功能監(jiān)測。如果eGFR低于或者持續(xù)低于45mL/min/1.73m2時，不建議使用本品。eGFR低于30mL/min/1.73m2的患者禁止使用本品（參見用法用量、禁忌）。 高鉀血癥 本品可能導致高鉀血癥。中度腎損害患者使用干擾鉀排泄藥物（如，保鉀利尿藥）或干擾腎素．血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)藥物可增加發(fā)生高鉀血癥的風險（參見不良反應）。 腎損害患者和由于藥物或其他醫(yī)學情況導致易患高鉀血癥的患者，在開始本品治療后，定期監(jiān)測其血清鉀水平。 尿膿毒癥和腎盂腎炎 上市后監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，在使用包括本品在內(nèi)的SGLT2抑制劑進行治療的患者中已有嚴重尿路感染的報告，包括需要住院治療的尿膿毒癥和腎盂腎炎。使用SGLT2抑制劑進行治療可增加尿路感染風險。應評估患者是否存在尿路感染的體征和癥狀，若存在，應立即給予治療（參見不良反應）。 低血糖與聯(lián)合使用胰島素和胰島素促泌劑 己知胰島素和胰島素促泌劑可引起低血糖。當與胰島素和胰島素促泌劑聯(lián)用時，本品可能增加低血糖風險（參見不良反應）。因此，當與本品聯(lián)合用藥時，應考慮降低胰島素或胰島素促泌劑的劑量，以降低低血糖風險。 生殖器真菌感染 本品會增加生殖器真菌感染的風險。有生殖器真菌感染史的患者或未進行包皮環(huán)切的男性更易發(fā)生生殖器真菌感染（參見不良反應）。進行適當監(jiān)測和治療。 過敏反應 接受本品治療的患者中，有過敏反應（包括血管性水腫和過敏反應）的報告；這些反應通常發(fā)生在開始本品治療后的幾個小時至幾天內(nèi)。如發(fā)生過敏反應，應停止使用本品，給予治療并進行監(jiān)測，直至體征和癥狀消退(參見不良反應、禁忌)。 骨折 鑒于在使用本品的患者中曾觀察到骨折風險增加，且最早在開始治療12周后即發(fā)生，故在開始本品治療前，應考慮可增加骨折風險的因素（參見不良反應）。 低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高 本品治療中出現(xiàn)了劑量相關的LDL-C升高（參見不良反應）。開始本品治療后，應監(jiān)測LDL-C水平，在適當?shù)臅r候給予治療。 大血管病變結(jié)局 尚無明確I臨床研究證據(jù)證明本品能夠降低大血管病變風險。 請置于兒童不宜拿到處。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠期 風險總結(jié) 基于動物研究數(shù)據(jù)顯示的腎臟不良反應，不建議在妊娠中晚期使用本品。 孕婦接受本品治療的數(shù)據(jù)有限，不足以確認重大出生缺陷或流產(chǎn)風險是否與藥物有關。妊娠期間糖尿病控制不佳會對母親和胎兒造成風險。 動物研究中，在大鼠腎臟發(fā)育期間（相當于人類妊娠的中晚期）進行卡格列凈給藥（根據(jù)AUC計算，暴露量為300mg臨床劑量的0.5倍）時，觀察到不可逆的不良反應腎盂和腎小管擴張。 妊娠前已有糖尿病且HbA1C>7％的女性，重大出生缺陷的預計背景風險為6-10％。HbA1C>10％的女性中報告的預計背景風險高達20-25％。適應癥人群中流產(chǎn)的預計背景風險未知。在美國普通人群中，臨床上認定的孕婦的重大出生缺陷和流產(chǎn)的預計背景風險分別為2-4％和15-20％。 臨床注意事項 母體和／或胚胎／胎兒的疾病相關風險 妊娠期間糖尿病控制不佳會增加孕婦糖尿病酮癥酸中毒、先兆子癇、自然流產(chǎn)、提早分娩、死產(chǎn)、分娩并發(fā)癥的風險。糖尿病控制不佳會增加胎兒的重大出生缺陷、死產(chǎn)、巨嬰相關疾病的風險。 動物數(shù)據(jù) 幼年大鼠在出生后(PND)第21天至第90天直接接受卡格列凈4、20、65或100mg/kg給藥，所有劑量水平都出現(xiàn)了腎臟重量增加，同時腎盂和腎小管擴張的發(fā)生率和嚴重程度都出現(xiàn)了劑量依賴性升高。根據(jù)AUC計算，最低劑量下的暴露量大于或等于300mg臨床劑量的0.5倍。這些結(jié)果隨著藥物的暴露發(fā)生于大鼠腎臟發(fā)育期（相當于人類腎臟發(fā)育的中晚期）。在幼年大鼠中觀察到的腎盂擴張在1個月的恢復期內(nèi)未完全逆轉(zhuǎn)。 在大鼠和兔的胚胎-胎仔發(fā)育研究中，卡格列凈給藥的間隔與人類器官形成期的早期妊娠期一致。在胚胎器官形成期間分別以100mg/kg和160mg/kg劑量給予妊娠大鼠和妊娠兔卡格列凈時，或在一項從妊娠日(GD)第6天至PND第21天以約為300mg臨床劑量的19倍（根據(jù)AUC計算）的暴露量給予母鼠卡格列凈的研究中，觀察到的發(fā)育毒性事件均與母體毒性有關。 哺乳期 風險總結(jié) 尚無有關本品是否存在于人類乳汁、對母乳喂養(yǎng)嬰兒的影響或?qū)θ橹置诘挠绊懙男畔?。哺乳期大鼠分泌的乳汁中存在卡格列凈。鑒于人類腎臟發(fā)育成熟的過程發(fā)生在子宮內(nèi)及出生后的頭兩年，此時本品可能通過哺乳造成嬰兒的藥物暴露而對人類腎臟的發(fā)育產(chǎn)生風險。 由于母乳喂養(yǎng)的嬰兒可能出現(xiàn)嚴重不良反應，建議在哺乳期間不要使用本品。 動物數(shù)據(jù) 產(chǎn)后第13天，哺乳期大鼠接受放射標記的卡格列凈給藥后的乳汁／血漿比值為1.40，表明卡格列凈及其代謝物在乳汁中的濃度與血漿中的濃度相當。直接暴露于卡格列凈的幼年大鼠的數(shù)據(jù)顯示了發(fā)育中的腎臟在成熟過程中的風險（腎盂和腎小管擴張）。

兒童用藥

尚未確定本品在18歲以下兒童患者中的安全性和有效性。

老年用藥

在9項相關臨床研究中，共有2034例65歲及以上患者及345例75歲及以上患者暴露于本品。 使用本品治療的患者中，與年輕患者相比，65歲及以上患者血管內(nèi)血容量減少相關的不良反應（例如，低血壓、體位性頭暈、直立性低血壓、暈厥、脫水）發(fā)生率更高，尤其是每天300mg劑量組；75歲及以上患者的不良反應發(fā)生率增加的更明顯（參見用法用量、不良反應）。本品對比安慰劑組，HbA1C的降低在老年患者中（65歲及以上；對比安慰劑組，本品100mg組降低-0.61％，本品300mg組降低-0.74％）要比在年輕患者中（對比安慰劑組，本品100mg組降低-0.72％，本品300mg組降低-0.87％）幅度小。

藥物相互作用

UGT酶誘導劑 利福平：聯(lián)合使用卡格列凈與利福平（多種UGT酶的非選擇性誘導劑，包括UGTIA9、UGT284）能夠降低卡格列凈的藥時曲線下面積(AUC)達51％。上述卡格列凈暴露降低可能降低療效。如果這些UGT誘導劑中的一種（如利福平、苯妥英、苯巴比妥和利托那韋）必須與本品聯(lián)合使用，則對于耐受本品100mg每天一次的劑量、eGFR>60mL/min/1.73m2且需要額外血糖控制的患者，可考慮增加劑量至300mg每天一次。對于eGFR為45至<60mL/min/1.73m2，聯(lián)合使用UGT誘導劑且需要額外血糖控制的患者，可考慮其他降糖治療（參見用法用量、藥代動力學）。 地高辛 當與本品300mg聯(lián)合使用時，地高辛AUC和平均峰濃度(Cmax)升高（分別為20％和36％）（參見藥代動力學）。應對聯(lián)合使用本品和地高辛治療的患者進行適當?shù)谋O(jiān)測。 陽性尿糖檢測 接受SGLT2抑制劑治療的患者不推薦使用尿糖檢測來監(jiān)測血糖控制情況，因為SGLT2抑制劑增加尿葡萄糖排泄并導致陽性尿糖檢測結(jié)果。使用其他方法監(jiān)測血糖控制情況。 干擾1,5-脫水葡萄糖醇(1,5-AG)檢測 不推薦使用1,5-脫水葡萄糖醇檢測監(jiān)測血糖控制情況，因為1,5-AG測量在評估接受SGLT2抑制劑治療患者的血糖控制情況是不可靠的。使用其他方法監(jiān)測血糖控制情況。

藥物過量

在本品臨床開發(fā)計劃期間無用藥過量的報告。 如果出現(xiàn)藥物過量情況，應及時聯(lián)系醫(yī)務人員。也可采取常規(guī)支持治療措施，例如從消化道中去除未吸收藥物、采取臨床監(jiān)測以及根據(jù)患者臨床狀態(tài)給予支持治療。4小時血液透析幾乎未能清除卡格列凈，預計卡格列凈不能通過腹膜透析去除。

臨床試驗

已經(jīng)研究了本品與二甲雙胍、二甲雙胍和磺脲類在2型糖尿病患者中，與安慰劑相比，使用本品治療可在HbA1C水平方面產(chǎn)生具有臨床和統(tǒng)計學意義的改善。在年齡、性別、種族和基線體重指數(shù)(BMI)亞組均觀察到HbA1C降低。 聯(lián)合治療 與二甲雙胍聯(lián)合治療 共1284例二甲雙胍單藥治療（達到或超過2000mg/天，或者如果無法耐受更高劑量至少1500mg/天）血糖控制不佳的2型糖尿病患者參與了一項26周、雙盲、安慰劑和陽性對照研究，評價本品與二甲雙胍聯(lián)用的療效和安全性。受試者平均年齡為55歲，47u70為男性，平均基線eGFR為89mL/min/1.73m2。完成2周、單盲、安慰劑導入期后，目前服用二甲雙胍且劑量達到要求患者(N-1009)被隨機分組。目前二甲雙胍的劑量低于要求劑量的患者或目前接受二甲雙胍和另一種降糖藥聯(lián)合治療的患者(N=275)轉(zhuǎn)為二甲雙胍單藥治療（按上述劑量）至少持續(xù)8周，然后進入2周、單盲、安慰劑導入期。安慰劑導入期后，患者被隨機分配至本品100mg組、本品300mg組、西格列汀100mg組或安慰劑組，接受每天一次給藥，作為評價與二甲雙胍聯(lián)用的療效和安全性。 與二甲雙胍聯(lián)用，在治療結(jié)束時，與安慰劑組相比，本品100mg和300mg組的HbA1C水平達到了有統(tǒng)計學意義的改善（兩個劑量組p-值均<0.001）。同時，本品100mg和300mg每天一次也在更大比例的患者中使HbA1C水平降至7％以下，使空腹血糖(FPG)顯著降低，改善了餐后血糖(PPG)，降低了體重百分比(參見表5)。與安慰劑組相比，本品100mg組和300mg組收縮壓較基線具有統(tǒng)計學意義（兩個劑量組p-值均<0.001），兩個劑量組的收縮壓自基線平均變化值減去安慰劑效應分別為-5.4mmHg和-6.6mmHg。 表7本品和二甲雙胍聯(lián)合用藥的26周安慰劑對照臨床試驗結(jié)果（1） (1)采用血糖補救治療之前試驗中末次觀察值得意向治療人群 (2)對基線值和分層因子校正的最小二乘均值。 (3)p<0.001 與二甲雙胍和磺脲類聯(lián)合治療 共469例聯(lián)合使用二甲雙胍（達到或超過2000mg/天，或者如果無法耐受更高劑量至少1500mg/天，）和磺脲類（最大或接近最大有效劑量）血糖控制不佳的2型糖尿病患者參與了一項26周、雙盲、安慰劑對照研究，評價本品與二甲雙胍和磺脲類聯(lián)用的療效和安全性。受試者平均年齡為57歲，51％為男性，平均基線eGFR為89mL/min/1.73m2。已經(jīng)按方案規(guī)定劑量接受二甲雙胍和磺脲類治療的患者(N=372)進入2周、單盲、安慰劑導入期。其他患者(N=97)首先需要接受固定方案規(guī)定劑量的二甲雙胍和磺脲類至少8周，然后進入2周導入期。導入期后，患者被隨機分組至本品100mg組、本品300mg組或安慰劑組，每天接受一次治療，與二甲雙胍和磺脲類聯(lián)合使用。 作為與二甲雙胍和磺脲類聯(lián)合使用，在治療結(jié)束時，與安慰劑組相比，本品100mg和300mg組的HbA1C水平達到了有統(tǒng)計學意義的改善（兩個劑量組p-值均表8本品與二甲雙胍和磺脲類聯(lián)用的26周安慰劑對照臨床試驗結(jié)果（1） (1)采用血糖補救治療之前試驗中末次觀察值得意向治療人群 (2)對基線值和分層因子校正的最小二乘均值。 (3)p<0.001 在特殊人群中開展的臨床研究 老年患者（55至80歲成人） 共714例接受當前糖尿病治療（單純控制飲食和運動或聯(lián)用口服或腸道外降糖藥物）血糖控制不佳的2型糖尿病老年患者參與一項26周、雙盲、安慰劑對照試驗，評價本品與當前糖尿病治療聯(lián)用的療效和安全性。受試者平均年齡為64歲，55％為男性，平均基線eGFR為77mL/min/1.73m2?；颊唠S機分組接受本品100mg、本品300mg或安慰劑每天一次治療。 在治療結(jié)束時，與安慰劑組相比，接受本品100mg或300mg每天一次的受試者的HbA1C水平較基線達到了有統(tǒng)計學意義的改善(兩個劑量組p-值均<0.001)，其中本品100mg組為-0.57％(95％CI:-0.71;-0.44)，本品300mg組為-0.70％(95％CI:-0.84;-0.57)。同時，本品100mg和300mg組的空腹血糖(FPG)和體重較基線也達到了有統(tǒng)計學意義的改善（兩個劑量組p-值均<0.001）（參見老年用藥）。 中度腎損害 共269例接受當前糖尿病治療血糖控制不佳的2型糖尿病（同時eGFR為30mL/min/1.73m2至小于50mL/min/1.73m2）患者參與一項26周、雙盲、安慰劑對照臨床試驗，評價本品與當前糖尿病治療聯(lián)用的療效和安全性。平均年齡為68歲，61％的患者為男性，平均基線eGFR為39mL/min/1.73m2?；颊唠S機分組接受本品100mg、本品300mg或安慰劑每天一次治療。 在治療結(jié)束時，與安慰劑組相比，接受本品100mg或300mg每天一次的受試者的HbA1C水平具有更大的降低，其中本品100mg組為-0.30％(95％CI:-0.53;-0.07)，本品300mg組為-0.40％(95％CI:-0.64;-0.17)（參見注意事項、不良反應、用法用量）。

藥理毒理

藥理作用 卡格列凈是一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白(SGLT2)抑制劑。腎小管管腔濾過的葡萄糖主要經(jīng)表達于近端腎小管的SGLT2進行重吸收，卡格列凈通過抑制SGLT2減少腎臟對濾過葡萄糖的重吸收，降低腎糖閾（RTG），增加尿糖排泄，從而降低血糖。 毒理研究 遺傳毒性 卡格列凈Ames試驗結(jié)果為陰性，體外小鼠淋巴瘤試驗有代謝活化條件下試驗結(jié)果為陽性，無代謝活化條件下試驗結(jié)果為陰性。大鼠體內(nèi)微核試驗、彗星試驗結(jié)果均為陰性。 生殖毒性 大鼠經(jīng)口給予卡格列凈100mg/kg（雄性大鼠和雌性大鼠的暴露量分別相當于臨床推薦劑量300mg下暴露量的14倍和18倍）可引起生殖參數(shù)的輕微改變，包括精子運動速度降低、異常精子數(shù)量增加、黃體數(shù)量輕微減少、著床數(shù)減少、每窩胎仔數(shù)減少，此外未觀察到卡格列凈對大鼠生育力的顯著影響。 大鼠于妊娠第6天至離乳（仔鼠出生后第21天）經(jīng)口給予卡格列凈，未觀察到腎臟發(fā)育毒性。大鼠和兔胚胎．胎仔毒性試驗中僅在母體毒性劑量下（暴露量約為臨床推薦劑量300mg下暴露量的19倍）觀察到骨化不全胎仔數(shù)量輕度增加，未觀察到其他母體和胎仔毒性反應，無明顯毒性反應劑量(NOAEL)分別為100mg/kg/天和160mg/kg/天。 在一項大鼠10周重復給藥毒性試驗中，幼鼠自出生后第21~90天經(jīng)口給予卡格列凈，劑量為4、20、65、100mg/kg，各劑量組幼鼠均出現(xiàn)尿量增加并伴有葡萄糖和鈣分泌增加、腎臟重量增加以及劑量相關的腎盂和腎小管擴張，1個月恢復期結(jié)束后腎盂擴張不能完全恢復，該試驗最低給藥劑量下動物體內(nèi)暴露量大于等于臨床推薦劑量300mg下暴露量的0.5倍?？ǜ窳袃艨擅谌氪笫笕橹?，乳汁中水平高于母體血漿水平1.4倍。 致癌性 小鼠和大鼠經(jīng)口給藥2年致癌性試驗中，卡格列凈給藥劑量為10、30和100mg/kg/d。小鼠在100mg/kg/d（暴露量小于臨床推薦劑量300mg下暴露量的14倍）劑量下未發(fā)現(xiàn)與給藥相關的腫瘤發(fā)生率升高。各劑量組雄性大鼠睪丸間質(zhì)細胞瘤發(fā)生率明顯增加。100mg/kg劑量下，雄性和雌性大鼠腎小管腺瘤和癌、腎上腺嗜鉻細胞瘤發(fā)生率升高，其中雄性腎上腺嗜鉻細胞瘤增加較雌性顯著。臨床前機制研究提示雄性大鼠睪丸間質(zhì)細胞瘤發(fā)病與卡格列凈升高促黃體生成素(LH)水平有關，大鼠腎和腎上腺腫瘤與高劑量卡格列凈導致的碳水化合物吸收不良有關，但LH水平升高和碳水化合物吸收障礙在臨床試驗中均未見。

藥代動力學

健康受試者和2型糖尿病患者中本品的藥代動力學相似。單次口服本品100mg和300mg后1-2小時，到達本品血藥峰濃度(中位Tmax)。從50mg至300mg，卡格列凈血漿Cmax和AUC隨劑量成比例增加0。100mg和300mg劑量表觀終末半衰期(t1/2)分別為10.6小時和13.1小時。本品100mg至300mg每天一次給藥4-5天后達到穩(wěn)態(tài)。本品藥代動力學非時間依賴性，100mg和300mg多次給藥后在血漿蓄積達到36％。 吸收 本品平均絕對口服生物利用度約為65％。高脂飲食對本品的藥代動力學無影響；因此，本品可在進食或不進食情況下服用。但由于腸道葡萄糖吸收的延緩可能降低餐后血糖波動，最好在每天第一餐的餐前服用（參見用法用量）。 分布 健康受試者單次靜脈給藥后本品的平均穩(wěn)態(tài)分布容積為83.5L，表明其組織分布廣泛。本品與血漿蛋白廣泛結(jié)合(99％)，主要與白蛋白結(jié)合。蛋白結(jié)合不依賴于卡格列凈的血藥濃度。腎或肝損害患者體內(nèi)血漿蛋白結(jié)合的變化無意義。 代謝 O-葡萄糖醛酸化為本品的主要代謝消除途徑，主要經(jīng)由UGT1A9和UGT2B4進行葡萄糖醛酸化生成兩種無活性的O-葡萄糖醛酸代謝物。 CYP3A4介導的卡格列凈（氧化）代謝在人體中所占比重較?。s7％）。 排泄 健康受試者單次口服[14C]標記的卡格列凈后，從糞便中回收的卡格列凈原形藥、羥基代謝物和O-葡萄糖醛酸代謝物分別占所服用放射性藥物劑量的41.5％、7.0％和3.2％。本品的肝腸循環(huán)可忽略不計。 所服用的放射性藥物劑量的約33％經(jīng)尿液排泄，主要形式為O-葡萄糖醛酸代謝物(30.5％)。尿液中排泄的原形藥物不足1％。本品100mg和300mg的腎清除率變化范圍為1.30至1.55mL/min。在健康受試者中靜脈注射給藥后，本品的平均全身清除率約為192mL/min。 特殊人群 腎損害 一項單次給藥、開放性試驗在不同程度腎損害（使用MDRD-eGFR方程進行分類）的受試者和健康受試者中比較了卡格列凈200mg的藥代動力學。腎損害不影響本品的Cmax。與健康受試者相比(N=3；eGFR達到或超過90mL/min/1.73m2)，輕度(N=10)、中度(N=9)、重度(N=10)腎損害(eGFR分別為60至<90,30至<60和15至<30mL/min/1.73m2)受試者中本品的血漿AUC分別約增加15％、29％和53％，但終末期腎病(ESRD)受試者(N=8)與健康受試者的情況相似。 本品AUC增加的幅度沒有臨床意義。隨著腎損害嚴重程度的增加，本品的藥效學作用下降（參見禁忌、注意事項）。 本品幾乎不能通過血液透析清除。 肝損害 與肝功能正常的受試者相比，本品300mg單次給藥后，Child-Pugh評級A級（輕度肝損害）的受試者體內(nèi)Cmax和AUC∞的幾何平均比值分別為107％和110％，Child-Pugh評級B級（中度肝損害）的受試者Cmax和AUC∞的幾何平均比值分別為96％和111％。 一般認為上述差異無臨床意義。尚無在Child-Pugh評級C級（重度）肝損害患者中的I臨床經(jīng)驗（參見

用法用量

）。年齡、體重指數(shù)(BMI)／體重、性別和種族的藥代動力學影響。 根據(jù)對1526例受試者的數(shù)據(jù)進行的群體PK分析，年齡、體重指數(shù)(BMI)／體重、性別和種族對本品藥代動力學沒有具有臨床意義的影響（參見老年用藥）。 兒童 尚未在兒童患者中進行本品的藥代動力學試驗。 藥物相互作用研究 藥物相互作用的體外評估 本品在人肝細胞培養(yǎng)中不誘導CYP450酶的表達(3A4、2C9、2C19、286和1A2)。根據(jù)人肝微粒體的體外試驗，本品對CYP450同工酶(1A2、2A6、2C19、2D6或2E1)沒有抑制作用，對CYP286、CYP2C8、CYP2C9和CYP3A4有較弱抑制作用。本品是P-gp的弱抑制劑。 本品同時也是藥物轉(zhuǎn)運蛋白P-糖蛋白(P-gp)和MRP2的底物 藥物相互作用的體內(nèi)評估 表9伴隨用藥對本品全身暴露的影響 1)單次給藥，除非另有說明 (2)單次給藥時為AUCinf，多次給藥時為AUC24h。 QD=每天一次；BID=每天兩次 表10本品對伴隨用藥全身暴露的影響 (1)單次給藥，除非另有說明 (2)單次給藥時為AUCinf，多次給藥時為AUC24h。 (3)AUC0-12h QD=每天一次；BID=每天兩次；INR=國際標準化比值

貯藏

不超過25℃保存。 允許溫度在15～30℃短期保存。

包裝

聚氯乙烯(PVC)／鋁箔泡罩包裝。10片／板／盒。

有效期

24個月

執(zhí)行標準

進口藥品注冊標準JX20150364

生產(chǎn)企業(yè)

Janssen-CilagS.p.A.