在售 歐狄沃 100mg/10mL(10mg/ml)*1瓶

藥品名稱(chēng)

通用名稱(chēng)：納武利尤單抗注射液
英文名稱(chēng)：NivolumabInjection 商品名稱(chēng)：歐狄沃/OPDIVO
漢語(yǔ)拼音：NawuliyouDankangZhusheye

成份

活性成份：納武利尤單抗（Nivolumab），一種針對(duì)程序性死亡1（PD-1）受體的人源化單克隆抗體（IgG4亞型）。 輔料：枸櫞酸鈉二水合物、氯化鈉、甘露醇、噴替酸、聚山梨酯80、鹽酸、氫氧化鈉、注射用水。

性狀

澄清至乳光，無(wú)色至淡黃色液體，可能存在少量（極少）顆粒。

適應(yīng)癥

本品單藥適用于治療表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、既往接受過(guò)含鉑方案化療后疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。

規(guī)格

40mg/4mL(10mg/ml) 100mg/10mL(10mg/ml)

用法用量

推薦劑量本品推薦劑量為3mg/kg，靜脈注射每2周一次，每次持續(xù)60分鐘，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或產(chǎn)生不可接受的毒性。 只要觀(guān)察到臨床獲益，應(yīng)繼續(xù)本品治療，直至患者不能耐受。有可能觀(guān)察到非典型反應(yīng)（例如最初幾個(gè)月內(nèi)腫瘤暫時(shí)增大或出現(xiàn)新的小病灶，隨后腫瘤縮小）。如果患者臨床癥狀穩(wěn)定或持續(xù)減輕，即使有疾病進(jìn)展的初步證據(jù)，基于總體臨床獲益的判斷，可考慮繼續(xù)應(yīng)用本品治療，直至證實(shí)疾病進(jìn)展。 根據(jù)個(gè)體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或停藥。不建議增加或減少劑量。有關(guān)永久停用或暫停給藥的指南，請(qǐng)見(jiàn)表1所述。有關(guān)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)管理的詳細(xì)指南（詳見(jiàn)注意事項(xiàng)）。 特殊人群 兒童人群 尚未確立本品在18歲以下兒童的安全性和療效。老年人群 老年患者(≥65歲)無(wú)需調(diào)整劑量(參見(jiàn)藥理毒理和藥代動(dòng)力學(xué))。來(lái)自75歲或以上NSCLC患者的數(shù)據(jù)有限，不能就該人群得出相關(guān)結(jié)論。腎損傷 根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果，輕或中度腎損傷患者無(wú)需調(diào)整劑量(參見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué))。重度腎損傷患者的數(shù)據(jù)有限，不能就該人群得出相關(guān)結(jié)論。 肝損傷 根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果，輕或中度肝損傷患者無(wú)需調(diào)整劑量(參見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué))。沒(méi)有對(duì)重度肝損傷患者進(jìn)行本品的相關(guān)研究。重度(總膽紅素>3倍UIN和任何AST)肝損傷患者必須慎用本品。 給藥方法 本品僅供靜脈注射使用。在60分鐘時(shí)間靜脈輸往本品。輸注時(shí)所采用的輸液管必須配有一個(gè)無(wú)菌、無(wú)熱源、低蛋白結(jié)合的輸液管過(guò)濾器(孔徑0.2-1.2μm)。 本品不得采用靜脈推注或單次快速靜脈注射給藥。 本品可采用10mg/mL溶液直接輸注，或者采用注射用氯化鈉溶液<9mg/mL，0.9％)或注射用葡萄糖溶液(50mg/mL，5％)稀釋?zhuān)瑵舛瓤傻椭?mg/mL。

不良反應(yīng)

本說(shuō)明書(shū)描述了在臨床試驗(yàn)中觀(guān)察到的判斷為可能由納武利尤單抗引起的不良反應(yīng)及其近似的發(fā)生率。由于臨床試驗(yàn)是在各種不同條件下進(jìn)行的，在一個(gè)臨床試驗(yàn)中觀(guān)察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能與另一個(gè)臨床試驗(yàn)觀(guān)察到的不良反應(yīng)發(fā)生率直接比較，也可能不能反映臨床實(shí)踐中的實(shí)際發(fā)生率。 安全性特征總結(jié) 在不同腫瘤類(lèi)型（n=2578，包括黑色素瘤、鱗狀和非鱗狀NSCLC、腎細(xì)胞癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌以及尿路上皮癌）匯總數(shù)據(jù)集中（納武利尤單抗3mg/kg單藥治療），最常見(jiàn)的不良反應(yīng)（≥10％）為疲勞（30％）、皮疹（17％）、瘙癢（13％）、腹瀉（13％）和惡心（12％）。大多數(shù)不良反應(yīng)為輕至中度（1級(jí)或2級(jí)）。NSCLC患者至少24個(gè)月隨訪(fǎng)未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。 腹瀉<13％)和惡心(12％)。大多數(shù)不良反應(yīng)為輕至中度(玉級(jí)或2級(jí)》。NSCLC患者至少24個(gè)月隨訪(fǎng)未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。 不良反應(yīng)匯總表 納武利尤單抗單藥治療患者(n=2578)匯總數(shù)據(jù)集中報(bào)告的不良反應(yīng)參見(jiàn)表2。按照系統(tǒng)器官分類(lèi)和發(fā)生頻率顯示這些不良反應(yīng)。發(fā)生頻率定義為:十分常見(jiàn)(≥1/10);常見(jiàn)(>1/100至<1/10);偶見(jiàn)(≥1/1,000至<1/100);罕見(jiàn)(≥1/10,000至<1/1,000):十分罕見(jiàn)(<1/10,000)。未知(.上市后數(shù)據(jù)尚無(wú)法預(yù)測(cè))。在每*發(fā)生頻率組，按嚴(yán)重程度從高到低依次列出這些不良反應(yīng)。 臨床研究和上市后報(bào)告 選定不良事件描述 以下信息反映了匯總的納武利尤單抗單藥治療數(shù)據(jù)(來(lái)自黑色索瘤、鱗狀和非鱗狀NSCIC、腎細(xì)胞癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌以及尿路上皮癌)。下列免疫相米性不良反應(yīng)的管理指南詳見(jiàn)注意事項(xiàng)。 免疫相關(guān)性肺炎 在接受納武利尤單抗單藥治療的患者中，包括間質(zhì)性肺病和肺浸潤(rùn)在內(nèi)的肺炎發(fā)生率為34％(87/2578)。大多數(shù)病例的嚴(yán)重程度為1級(jí)或2級(jí)，分別有0.8％(21/2578)和1.7％(44/2578)的患者報(bào)告。分別有0.7％(19/2578)和<0.1％(1/2578)的患者報(bào)告了3級(jí)和4級(jí)病例。這些研究中報(bào)告了2例5級(jí)的病例(<0.1％，2/2578)。 至發(fā)生的中位時(shí)間為3.6個(gè)月(范圍:0.2-19.6)。有31名患者(1.2％)需要永久你用納武利尤單抗。60名患者接受高劑量皮質(zhì)類(lèi)固醇(至少40mg強(qiáng)的松等效劑量)，中位起始劑量為1.0mg/kg(范圍:0.5-17.6),中位給藥持續(xù)時(shí)間為3.4周，(范圍;0.1-13.1)，有63名患者(72.4％)病情緩解，至緩解的中位時(shí)間為6.1周(范圍:0.1*-96.7*>:*表示刪失觀(guān)察。 免疫相關(guān)性結(jié)腸炎 在接受納武利尤單抗單藥治療的患者中，腹瀉或結(jié)腸炎或排便頻率增加的發(fā)生率為13.1％(339/2578)。大多數(shù)病例的嚴(yán)重程度為1級(jí)或2級(jí)，分別有8.5％(220/2578)和3.0％(78/2578)的病例。1.6％(41/2578)的3級(jí)病例。這些研究中未報(bào)告4級(jí)或5級(jí)病例。 至發(fā)生的中位時(shí)間為1.8個(gè)月(范圍:0.0-26.6)。20名患者(0.8％)需要永久停用納武利尤單抗。49名患者接受高劑量皮質(zhì)類(lèi)固醇(至少40mg強(qiáng)的松等效劑量)，中位起始劑量為1.0mg/kg(范圍:0.4-4.7)，中位給藥持續(xù)時(shí)間為2.4周(范圍:0.1-30.7)。有296名患者|(88.1％)緩解，至緩解的中位時(shí)間為2.1周(范圍:0.1-124.4*)。 免疫相關(guān)性肝炎 在接受納武利尤單抗單藥治療的患者中,肝功能檢查異常的發(fā)生率為6.7％(173/2578>.大多數(shù)病例的嚴(yán)重程度為1級(jí)或2級(jí)，分別有3.5％(91/2578)和1.2％(32/2578)的病例。分別有1.6％(41/2578)和0.3％(9/2578)的3級(jí)和4級(jí)病例。這些研究中未報(bào)告5級(jí)病例。 至發(fā)生的中位時(shí)間為2.1個(gè)月(范圍:0.0-27.6)。27名患者(1.0％)需要永久停用納武利尤單抗。36名患者接受高劑量皮質(zhì)類(lèi)固醇(至少40mg強(qiáng)的松等效劑量)，中位起始劑量為1.2mg/kg(范圍:0.4-4.7)，中位給藥持續(xù)時(shí)間為2.6周(范圍:0.1-8.9)。有132名患者(76.7％)緩解，至緩解的中位時(shí)間為5.9周(范圍:0.1-82.6*)。 免疫相關(guān)性腎炎和腎功能障礙 在接受納武利尤單抗單藥治療的患者中，腎炎或腎功能障礙的發(fā)生率為2.8％(71/2578)。大多數(shù)病例的嚴(yán)重程度為1級(jí)或2級(jí),分別有1.6％(41/2578)和0.7％(18/2578)的患者報(bào)告。分別有0.4％(11/2578)和<0.1％(1/2578)的患者報(bào)告3級(jí)和4級(jí)病例。這些研究中未報(bào)告5級(jí)腎炎或腎功能障礙病例。 到發(fā)生的中位時(shí)間為2.3個(gè)月(0.0-18.2)。7名患者(0.3％)需要永久停用納武利尤單抗。|19名患者接受高劑量皮質(zhì)類(lèi)固醇(至少40mg強(qiáng)的松等效劑量)，中位起始劑量為0.8mg/kg(范圍;0.5-3.6>，中位給約持續(xù)時(shí)間為2.9周(范圍:0.1-67.0)。有42名患者(61.8％)緩解，系緩解的中位時(shí)間為12.1周(范圍:(0.3-79.1*)。 免疫相關(guān)性?xún)?nèi)分泌疾病 在接受納武利尤單抗單約治療的患者中，包括甲狀腺功能減退或果狀腺功能亢進(jìn)在內(nèi)的中狀腺疾病的發(fā)生率為9.6％248/2578)。大多數(shù)病例的亞重和成為1級(jí)山級(jí)，分別有4.2％(107/2578)利5.4％(139/2578)的病例報(bào)告。小于0.1％(2/2578)的3級(jí)甲狀腺疾病病例報(bào)告。也報(bào)告了垂體炎(1例1級(jí):2例2級(jí)、5例了級(jí)和1例4級(jí))、垂體功能減退(4例2級(jí)相I例了級(jí))、腎1:腺功能不全(包括2級(jí)腎上腺皮質(zhì)功能不全》(1例1級(jí):9例2級(jí)利5例3級(jí))、糖尿病(包括1型糖尿病)(3例2級(jí)和1例3級(jí))和糖尿病酮癥酸中毒(2例3級(jí))。這些研究中未報(bào)告5級(jí)病例。 至這些內(nèi)分泌病變發(fā)生的中位時(shí)間為2.8個(gè)月(范圍:0.3-29.1)。了名患者(0.1％)需要永眾停用納武利尤單抗。18名患者接受高劑量皮質(zhì)類(lèi)固醇(至少40mg強(qiáng)的松等效劑量),中位起始劑量為0.7mg/kg(范圍:0.4-2.2),中位給藥持續(xù)時(shí)間為2.4周(范圍0.1-51.1).有117名患若(42.9％)緩解。至緩解的中位時(shí)間范圍為0.4-144.1*周。 免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng) 在接受納武利尤單抗單藥治療的患者中，皮疹的發(fā)生率為26.4％(680/2578)。大多數(shù)病例的嚴(yán)重程度為1級(jí)，有20.1％(518/2578)的病例報(bào)告。分別有5.1％(131/2578)和1.2％(31/2578)的2級(jí)和3級(jí)病例報(bào)告。這些研究中未報(bào)告4級(jí)或S級(jí)病例。 至發(fā)生的中位時(shí)間為1.4個(gè)月(范圍:0.0-27.9)。8名患者(0.3％)需要永久停用納武利尤單抗。28名患者接受高劑量皮質(zhì)類(lèi)固醇(至少40mg強(qiáng)的松等效劑量》，中位起始劑量為0.9mg/kg(范圍;0.4-2.8)，中位給藥持續(xù)時(shí)間為1.9周(范圍:0.1-122.6)。有428名患者(63.8％)緩解，車(chē)緩解的中位時(shí)間為17.1周(0.1-150.0*)。 觀(guān)察到罕見(jiàn)的史帝文斯-約翰遜綜合征(Stevens-Johnsonsyndrome,SJS)和中毒性表皮壞死忪解癥(TEN)，其中部分患者出現(xiàn)了死亡結(jié)局(參見(jiàn)用法用量和注意事項(xiàng))。 輸液反應(yīng) 在接受納武利忙單抗單藥治療的患者中,包括過(guò)敏反應(yīng)的超敏反應(yīng)/輸液反應(yīng)的發(fā)生率為4.7％(121/2578)，包括6例3級(jí)病例和2例4級(jí)病例。 經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤_(cHL)患者異體造血上組胞移植并發(fā)癥 來(lái)白兩個(gè)cIIL研究中有49例患者接受納武利尤單抗單藥治療并終止治療后進(jìn)行異體造血干細(xì)胞移植，有13/49例(26.5％)報(bào)告了3級(jí)或4級(jí)急性移植物抗宿主病(GVHD). 3名(6％)患者報(bào)告有超急性移植物抗宿主病(HyperacuteGVHD)，其定義為在干細(xì)胞輸液14天內(nèi)發(fā)生急性GVHD。6例(12％)患者報(bào)告在移植后第一個(gè)6周內(nèi)，發(fā)生需要類(lèi)固醇消療的發(fā)熱性綜合征，未確定感染原因，其中3例患者接受類(lèi)固醇治療后緩解。1例患若發(fā)生肝靜脈閉寒病，死于GVHD和名種器官衰竭。49名患者接受納武利尤單抗后，行9例(18.4％)死;于異體造血干細(xì)胞移梢并發(fā)癥。這49名患者在異體造血十細(xì)胞移植后的中位隨訪(fǎng)期為5.6個(gè)月(范圍:0-19個(gè)月)。 實(shí)驗(yàn)室異常 在接受納武利尤單抗單藥治療的患者中，自基線(xiàn)水半加重至3級(jí)或4級(jí)實(shí)驗(yàn)室異常的患者比例如下:貧血5.2％(均為3級(jí))、血小板減少1.0％、白細(xì)胞減少1.0％、淋巴細(xì)胞減少10.0％,中性粒細(xì)胞減少1.1％,俄性磷酸酶升高2.1％、AST升高2.7％、ALT升高2.2％，總肌!紅米開(kāi)高1.2％、肌酊升高0.9％、高血糖3.8％、低血糖1.0％、淀粉酶升高3.5％、脂肪酶升高7.9％、低鈉血癥6.4％、高鉀血癥1.8％、低鐘血癥1.5％、高鈣血癥1.2％、高鎂血癥0.7％、低鎂血癥0.5％、低鈣血癥0.7％和高鈉血癥0.1％。 免疫原性 全球患者數(shù)據(jù): 與所有治療性蛋白一樣，納武利尤單抗也存在著潛在的免疫原性。在接受納武利尤單抗單藥治療3mg/kg、2周一次用藥、可進(jìn)行抗藥抗體評(píng)估的2232名患者中，287名患者(12.9％)治療期間出現(xiàn)的藥物相關(guān)抗藥抗體陽(yáng)性(經(jīng)電化學(xué)發(fā)光法(ECL)檢測(cè))。16名患者(0.7％)檢測(cè)到中和抗體。 根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)和暴露效應(yīng)分析，存在抗藥抗體情況下沒(méi)有療效損失、毒性特征改變或藥代動(dòng)力學(xué)特征改變的證據(jù)。 中國(guó)患者數(shù)據(jù): 作中國(guó)CA209078和CA209077研究(參見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué))中，接受納武利尤單抗單藥沽療3mg/kg或者240mg固定劑量、2周一-次用藥、可進(jìn)行抗藥抗體評(píng)估的309名患者中，23名患者(7.4％)治療中抗藥抗體陽(yáng)性，3名患者(1.0％)有抗納武利尤單抗的中和抗體。 中國(guó)臨床研究 CA209078 在-項(xiàng)3期、隨機(jī)、中國(guó)人群主導(dǎo)的開(kāi)放性研究(CA209078)中評(píng)估了納武利尤單抗了mg/kg作為單藥治療晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀和非鱗狀NSCLC的安全性和療效。總計(jì)504名患者(其中包括451名中國(guó)患者)按2:1比例隨機(jī)分組，接受納武利尤單抗3mg/kg(n=338)60分鐘靜脈給藥，2周一次，或多西他賽(n=166)75mg/m^2、3周一次。 Nivolumab組最常報(bào)告(≥5％)的藥物相關(guān)性AE為皮疹(11.6％)、疲勞(9.8％)、ALT升高(9.5％)、AST升高(9.5％)、瘙癢(8.3％)、食欲下降(7.4％)和淀粉醇升高(6.2％)。 納武利尤單抗組至未次給藥后30天出現(xiàn)的、自基線(xiàn)水平加重至3級(jí)或4級(jí)實(shí)驗(yàn)室異常的患者比例如K:貧血3.0％(均為3級(jí))，白細(xì)胞減少癥1.5％、淋巴細(xì)胞減少4.3％、中性粒細(xì)胞減少1.5％、堿性磷酸酶升高1.8％、AST升高1.5％、ALT升高1.2％、膽紅索升高0.6％。 淀扮酶升高4.0％、脂肪酶升高5.1％、高鈉血癥0.3％、低鈉血癥7.4％、高鉀血癥0.9％、低鉀血癥0.9％、高鈣血癥2.5％、低鈣血癥1.8％、高鎂血癥2.5％、低鎂血癥0.3％。 納武利尤單抗組最常報(bào)告的任何分級(jí)藥物相關(guān)性選定AE的分類(lèi)為皮膚(21.1％)肝臟(18.4％)、內(nèi)分泌(9.5％)和肺(6.5％)。選定AE分類(lèi)的大多數(shù)事件都可控制，當(dāng)給予免疫調(diào)節(jié)藥物(大多為全身性皮質(zhì)類(lèi)固醇)時(shí)可緩解。 CA209078研究中國(guó)患者的總體安全性特征與全球人群基本一致。

禁忌

對(duì)活性成份或（成份）所列的任何輔料存在超敏反應(yīng)的患者。

注意事項(xiàng)

納武利尤單抗可引起免疫相關(guān)性不良反應(yīng)。應(yīng)持續(xù)進(jìn)行患者監(jiān)測(cè)（至少至末次給藥后5個(gè)月），因?yàn)椴涣挤磻?yīng)可能在納武利尤單抗治療期間或納武利尤單抗治療停止后的任何時(shí)間發(fā)生。 對(duì)于疑似免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分的評(píng)估以確認(rèn)病因或排除其他病因。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，應(yīng)暫停納武利尤單抗治療并給予皮質(zhì)類(lèi)固醇。若使用皮質(zhì)類(lèi)固醇免疫抑制療法治療不良反應(yīng)，癥狀改善后，需至少1個(gè)月的時(shí)間逐漸減量至停藥?？焖贉p量可能引起不良反應(yīng)惡化或復(fù)發(fā)。如果雖使用了皮質(zhì)類(lèi)固醇但仍惡化或無(wú)改善，則應(yīng)增加非皮質(zhì)類(lèi)固醇性免疫抑制治療。 在患者接受免疫抑制劑量的皮質(zhì)類(lèi)固醇或其他免疫抑制治療期間，不可重新使用納武利尤單抗治療。在接受免疫抑制治療的患者中，應(yīng)使用預(yù)防性抗生素預(yù)防機(jī)會(huì)性感染。 若出現(xiàn)任何重度、復(fù)發(fā)的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)以及任何危及生命的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，必須永久停止納武利尤單抗治療。 免疫相關(guān)性肺炎 已經(jīng)在納武利尤單抗治療中觀(guān)察到了重度肺炎或間質(zhì)性肺病，包括致死病例（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。應(yīng)監(jiān)測(cè)患者是否有肺炎癥狀和體征，如放射學(xué)改變（例如，局部毛玻璃樣混濁、斑塊樣浸潤(rùn)）、呼吸困難和缺氧。應(yīng)排除感染和疾病相關(guān)性病因。 對(duì)于3級(jí)或4級(jí)肺炎，必須永久停止納武利尤單抗治療，應(yīng)按照2-4mg/kg/天甲潑尼松當(dāng)量開(kāi)始皮質(zhì)類(lèi)固醇治療。 對(duì)于2級(jí)（癥狀性）肺炎，應(yīng)暫停納武利尤單抗治療，按照1mg/kg/天甲潑尼松當(dāng)量開(kāi)始皮質(zhì)類(lèi)固醇治療。一旦病情改善，可在皮質(zhì)類(lèi)固醇減量后重新開(kāi)始納武利尤單抗治療。如果雖給予皮質(zhì)類(lèi)固醇但病情惡化或無(wú)改善，則應(yīng)將皮質(zhì)類(lèi)固醇劑量增加至2-4mg/kg/天甲潑尼松當(dāng)量，并必須永久停止納武利尤單抗治療。 免疫相關(guān)性結(jié)腸炎 已經(jīng)在納武利尤單抗治療中觀(guān)察到重度腹瀉或結(jié)腸炎（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。應(yīng)監(jiān)測(cè)患者是否有腹瀉和其他結(jié)腸炎癥狀，如腹痛和粘液便或血樣便。應(yīng)排除感染和疾病相關(guān)性病因。 對(duì)于4級(jí)腹瀉或結(jié)腸炎，必須永久停止納武利尤單抗治療，按照1-2mg/kg/天甲潑尼松當(dāng)量開(kāi)始皮質(zhì)類(lèi)固醇治療。 對(duì)于3級(jí)腹瀉或結(jié)腸炎，應(yīng)暫停納武利尤單抗治療，按照1-2mg/kg/天甲潑尼松當(dāng)量開(kāi)始皮質(zhì)類(lèi)固醇治療。一旦病情改善，可在皮質(zhì)類(lèi)固醇減量后重新開(kāi)始納武利尤單抗治療。如果雖給予皮質(zhì)類(lèi)固醇但病情惡化或無(wú)改善，必須永久停止納武利尤單抗治療。 對(duì)于2級(jí)腹瀉或結(jié)腸炎，應(yīng)暫停納武利尤單抗治療。若有持續(xù)腹瀉或結(jié)腸炎，應(yīng)按照0.5-1mg/kg/天甲潑尼松當(dāng)量開(kāi)始皮質(zhì)類(lèi)固醇治療。一旦病情改善，可在皮質(zhì)類(lèi)固醇減量（若需要）后重新開(kāi)始納武利尤單抗治療。如果雖給予皮質(zhì)類(lèi)固醇但病情惡化或無(wú)改善，則應(yīng)將皮質(zhì)類(lèi)固醇劑量增加至1-2mg/kg/天甲潑尼松當(dāng)量，并必須永久停止納武利尤單抗治療。 免疫相關(guān)性肝炎 已經(jīng)在納武利尤單抗治療中觀(guān)察到重度肝炎（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。應(yīng)監(jiān)測(cè)患者是否有肝炎的癥狀和體征，如轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素升高。應(yīng)排除感染和疾病相關(guān)性病因。 對(duì)于3級(jí)或4級(jí)轉(zhuǎn)氨酶或總膽紅素升高，必須永久停止納武利尤單抗治療，應(yīng)按照1-2mg/kg/天甲潑尼松當(dāng)量開(kāi)始皮質(zhì)類(lèi)固醇治療。 對(duì)于2級(jí)轉(zhuǎn)氨酶或總膽紅素升高，應(yīng)暫停納武利尤單抗治療。若該類(lèi)實(shí)驗(yàn)室數(shù)值持續(xù)升高，應(yīng)按照0.5-1mg/kg/天甲潑尼松當(dāng)量給予皮質(zhì)類(lèi)固醇治療。一旦病情改善，可在皮質(zhì)類(lèi)固醇減量（若需要）后重新開(kāi)始納武利尤單抗治療。如果雖給予皮質(zhì)類(lèi)固醇但病情惡化或無(wú)改善，則應(yīng)將皮質(zhì)類(lèi)固醇劑量增加至1-2mg/kg/天甲潑尼松當(dāng)量，并必須永久停止納武利尤單抗治療。 在一項(xiàng)晚期肝細(xì)胞癌研究中有262名患者接受了納武利尤單抗治療，其中23％感染HCV，25％感染HBV。慢性HBV感染患者需要同時(shí)應(yīng)用有效的抗病毒治療以維持病毒載量<100IU/mL。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，給予HCV或有效抗病毒治療的HBV感染患者應(yīng)用納武利尤單抗治療的安全性特征與非感染患者相似。 免疫相關(guān)性腎炎或腎功能障礙 已經(jīng)在納武利尤單抗治療中觀(guān)察到重度腎炎或腎功能障礙（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。應(yīng)監(jiān)測(cè)患者是否有腎炎和腎功能障礙的癥狀和體征。多數(shù)無(wú)癥狀患者出現(xiàn)血清肌酐升高。應(yīng)排除疾病相關(guān)性病因。 對(duì)于4級(jí)血清肌酐升高，必須永久停止納武利尤單抗治療，并按照1-2mg/kg/天甲潑尼松當(dāng)量開(kāi)始皮質(zhì)類(lèi)固醇治療。 對(duì)于2級(jí)或3級(jí)血清肌酐升高，應(yīng)暫停納武利尤單抗治療，按照0.5-1mg/kg/天甲潑尼松當(dāng)量給予皮質(zhì)類(lèi)固醇治療。一旦病情改善，可在皮質(zhì)類(lèi)固醇減量后重新開(kāi)始納武利尤單抗治療。如果雖給予皮質(zhì)類(lèi)固醇但病情惡化或無(wú)改善，則應(yīng)將皮質(zhì)類(lèi)固醇劑量增加至1-2mg/kg/天甲潑尼松當(dāng)量，并必須永久停止納武利尤單抗治療。 免疫相關(guān)性?xún)?nèi)分泌疾病 已經(jīng)在納武利尤單抗治療中觀(guān)察到重度內(nèi)分泌病，包括甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)、腎上腺功能不全（包括繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全）、垂體炎（包括垂體功能減退）、糖尿病和糖尿病酮癥酸中毒（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。 應(yīng)監(jiān)測(cè)患者是否有內(nèi)分泌病和高血糖的臨床癥狀和體征，以及是否有甲狀腺功能改變（治療開(kāi)始時(shí)、治療過(guò)程中定期以及臨床評(píng)估提示需要時(shí)）?；颊呖赡艹霈F(xiàn)疲勞、頭痛、精神狀態(tài)改變、腹痛、不尋常的排便習(xí)慣和低血壓，或可能類(lèi)似于腦轉(zhuǎn)移或基礎(chǔ)疾病等其他病因的非特異性癥狀。除非鑒別到了其他病因，否則應(yīng)考慮內(nèi)分泌病的癥狀和體征具有免疫相關(guān)性。 對(duì)于有癥狀性甲狀腺功能減退，應(yīng)暫停納武利尤單抗治療，應(yīng)根據(jù)需要開(kāi)始甲狀腺激素代替治療。對(duì)于癥狀性甲狀腺功能亢進(jìn)，應(yīng)暫停納武利尤單抗治療，并根據(jù)需要給予抗甲狀腺藥物。如果懷疑有甲狀腺急性炎癥，也應(yīng)考慮按照1-2mg/kg/天甲潑尼松當(dāng)量開(kāi)始皮質(zhì)類(lèi)固醇治療。一旦病情改善，可在皮質(zhì)類(lèi)固醇減量（若需要）后重新開(kāi)始納武利尤單抗治療。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)甲狀腺功能，以確保采用適當(dāng)?shù)募に靥娲委煛?duì)于危及生命的甲狀腺功能亢進(jìn)或甲狀腺功能減退，必須永久停止納武利尤單抗治療。 對(duì)于癥狀性2級(jí)腎上腺功能不全，應(yīng)暫停納武利尤單抗治療，并根據(jù)需要開(kāi)始生理性皮質(zhì)類(lèi)固醇代替治療。對(duì)于重度（3級(jí)）或危及生命（4級(jí)）的腎上腺功能不全，必須永久停止納武利尤單抗治療。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)腎上腺功能和激素水平，以確保采用適當(dāng)?shù)钠べ|(zhì)類(lèi)固醇替代治療。 對(duì)于癥狀性2級(jí)或3級(jí)垂體炎，應(yīng)暫停納武利尤單抗治療，并根據(jù)需要開(kāi)始激素代替治療。如果懷疑有垂體急性炎癥，也應(yīng)考慮按照1-2mg/kg/天甲潑尼松當(dāng)量開(kāi)始皮質(zhì)類(lèi)固醇治療。一旦病情改善，可在皮質(zhì)類(lèi)固醇減量（若需要）后重新開(kāi)始納武利尤單抗治療。對(duì)于危及生命的（4級(jí)）垂體炎，必須永久停止納武利尤單抗治療。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)垂體功能和激素水平，以確保采用適當(dāng)?shù)募に靥娲委煛?對(duì)于癥狀性糖尿病，應(yīng)暫停納武利尤單抗治療，并根據(jù)需要開(kāi)始胰島素替代治療。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)血糖水平，以確保采用適當(dāng)?shù)囊葝u素替代治療。但對(duì)于危及生命的糖尿病，必須永久停止納武利尤單抗治療。 免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng) 已經(jīng)在納武利尤單抗治療中觀(guān)察到重度皮疹。若出現(xiàn)3級(jí)皮疹，應(yīng)暫停納武利尤單抗治療，若出現(xiàn)4級(jí)皮疹，則停用。重度皮疹時(shí)，應(yīng)使用1-2mg/kg/天甲潑尼松當(dāng)量給予高劑量皮質(zhì)類(lèi)固醇進(jìn)行治療。 已經(jīng)觀(guān)察到過(guò)罕見(jiàn)的史蒂文斯-約翰遜綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（TEN）病例，其中有些甚至出現(xiàn)死亡結(jié)局。如果出現(xiàn)SJS或TEN的癥狀或體征，應(yīng)停止納武利尤單抗治療，將患者轉(zhuǎn)至專(zhuān)科機(jī)構(gòu)進(jìn)行評(píng)估和治療。如果患者在納武利尤單抗使用中出現(xiàn)SJS或TEN，建議永久停用納武利尤單抗?；颊咴诩韧邮芷渌拱┟庖呒?dòng)劑治療中出現(xiàn)過(guò)嚴(yán)重或威脅生命的皮膚不良反應(yīng)，應(yīng)謹(jǐn)慎使用納武利尤單抗。 其他免疫相關(guān)性不良反應(yīng) 在不同劑量、給藥方案和腫瘤類(lèi)型的臨床試驗(yàn)中，有小于1％的納武利尤單抗治療患者報(bào)告了以下免疫相關(guān)性不良反應(yīng)：胰腺炎、葡萄膜炎、脫髓鞘、自身免疫性神經(jīng)病變（包括面部和外展神經(jīng)麻痹）、格林-巴利綜合征（Guillain-Barrésyndrome）、肌無(wú)力綜合征、腦炎、胃炎、結(jié)節(jié)病、十二指腸炎、肌炎、心肌炎和橫紋肌溶解癥。納武利尤單抗上市使用后已有伏格特-小柳-原田綜合征（Vogt-Koyanagi-Haradasyndrome）的病例報(bào)告。 對(duì)于疑似免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分的評(píng)估以確認(rèn)病因或排除其他病因。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，應(yīng)暫停納武利尤單抗治療并給予皮質(zhì)類(lèi)固醇。一旦病情改善，可在皮質(zhì)類(lèi)固醇減量后重新開(kāi)始納武利尤單抗治療。若出現(xiàn)任何復(fù)發(fā)的重度免疫相關(guān)性不良反應(yīng)及任何危及生命的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，必須永久停止納武利尤單抗治療。 使用納武利尤單抗中已經(jīng)報(bào)告罕見(jiàn)的肌肉毒性（肌炎、心肌炎和橫紋肌溶解癥），其中一些出現(xiàn)死亡結(jié)局。如果患者出現(xiàn)肌肉毒性的癥狀和體征，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，將患者轉(zhuǎn)至專(zhuān)科部門(mén)進(jìn)行評(píng)估并及時(shí)治療。根據(jù)肌肉毒性嚴(yán)重程度，應(yīng)暫?；蛲Ｖ辜{武利尤單抗治療，并開(kāi)始適當(dāng)治療。 上市后接受PD-1抑制劑的患者，報(bào)告有實(shí)體器官移植排斥反應(yīng)。接受納武利尤單抗治療會(huì)增加實(shí)體器官移植排斥的風(fēng)險(xiǎn)。在此類(lèi)患者中應(yīng)考慮納武利尤單抗治療的獲益/可能的器官排斥風(fēng)險(xiǎn)。 輸液反應(yīng) 已經(jīng)在納武利尤單抗臨床試驗(yàn)中觀(guān)察到重度輸液反應(yīng)（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。如果出現(xiàn)重度或危及生命的輸液反應(yīng)，必須停止納武利尤單抗治療，給予適當(dāng)?shù)乃幬镏委?。出現(xiàn)輕或中度輸液反應(yīng)的患者在接受納武利尤單抗治療時(shí)應(yīng)給予密切監(jiān)測(cè)，并依照輸液反應(yīng)預(yù)防的本地治療指南預(yù)防用藥。 疾病特異性注意事項(xiàng) 非小細(xì)胞肺癌 基線(xiàn)體質(zhì)狀況評(píng)分≥2、有活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移或自身免疫性疾病、癥狀性間質(zhì)性肺病的患者，以及在進(jìn)入研究前曾接受過(guò)全身性免疫抑制劑治療的患者，排除在NSCLC臨床試驗(yàn)之外（參見(jiàn)[藥物相互作用]和[臨床試驗(yàn)]）。因無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù)，該類(lèi)人群應(yīng)在認(rèn)真考慮個(gè)體可能的獲益/風(fēng)險(xiǎn)后慎用納武利尤單抗。 控制鈉攝入的患者 本品每毫升含0.1mmol（或2.5mg）鈉。在對(duì)控制鈉攝入的患者進(jìn)行治療時(shí)，應(yīng)考慮這一因素。 對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響 基于藥效學(xué)特性，納武利尤單抗不可能會(huì)影響駕駛和操作機(jī)器的能力。由于可能出現(xiàn)疲勞等不良反應(yīng)（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]），因此，建議患者在駕駛或操作機(jī)器期間慎用本品，直至確定納武利尤單抗不會(huì)對(duì)其產(chǎn)生不良影響。 配伍禁忌 在沒(méi)有進(jìn)行配伍性研究的情況下，本品不得與其他醫(yī)藥產(chǎn)品混合。本品不應(yīng)與其它醫(yī)藥產(chǎn)品經(jīng)相同的靜脈通道合并輸注。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠 尚無(wú)妊娠女性使用納武利尤單抗的數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究已經(jīng)顯示具有胚胎胎兒毒性(參見(jiàn)藥理毒理)。已知人lgG4會(huì)穿過(guò)胎盤(pán)屏障，而納武利尤單抗是一種lgG4;所以，納武利尤單抗有可能會(huì)經(jīng)母體傳輸至發(fā)育中的胎兒。不建議在妊娠期間、在不采用有效避孕措施的育齡期女性中使用納武利尤單抗，除非臨床獲益大于潛在風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)在最后一次應(yīng)用納武利尤單抗后至少5個(gè)月內(nèi)采用有效避敬措施。 哺乳 尚不清楚納武利尤單抗是否會(huì)經(jīng)人乳分泌。由于許多藥品(包括抗體)會(huì)在人乳中分泌，因此，無(wú)法排除會(huì)對(duì)新生兒/嬰兒造成風(fēng)險(xiǎn)。在考慮母乳喂養(yǎng)對(duì)孩子的益處以及治療對(duì)婦女的益處后，必須做出是停止母乳喂養(yǎng)還是停止納武利尤單抗治療的決定。 生育力 尚未進(jìn)行評(píng)估納武利尤單抗對(duì)生育力影響的研究。因此，納武利尤單抗對(duì)男性和女性生育力的影響不詳。

兒童用藥

尚未確立本品在18歲以下兒童中的安全性和療效。

老年用藥

老年患者(≥65歲)無(wú)需調(diào)整劑量(參見(jiàn)臨床試驗(yàn)和藥代動(dòng)力學(xué))。在老年患者(>65歲)和年輕患者(<65歲)間，未報(bào)告安全性或療效總體。上存在差異。來(lái)自75歲或以。上NSCLC患者的數(shù)據(jù)有限，無(wú)法就該人群得出相關(guān)結(jié)論(參見(jiàn)臨床試驗(yàn))。

藥物相互作用

納武利尤單抗是一種人單克隆抗體，尚未進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)相互作用研究。因單克隆抗體不經(jīng)細(xì)胞色素P450（CYP）酶或其他藥物代謝酶代謝，因此，合并使用的藥物對(duì)這些酶的抑制或誘導(dǎo)作用預(yù)期不會(huì)影響納武利尤單抗的藥代動(dòng)力學(xué)。 其他相互作用形式 全身性免疫抑制 因可能干擾藥效學(xué)活性，應(yīng)避免在基線(xiàn)開(kāi)始納武利尤單抗治療前使用全身性皮質(zhì)類(lèi)固醇及其他免疫抑制劑。不過(guò)，為了治療免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，可在開(kāi)始納武利尤單抗治療后使用全身性皮質(zhì)類(lèi)固醇及其他免疫抑制劑。初步結(jié)果顯示，納武利尤單抗治療開(kāi)始后應(yīng)用全身性免疫抑制治療不會(huì)影響納武利尤單抗療效。

藥物過(guò)量

臨床試驗(yàn)中尚未報(bào)告過(guò)藥物過(guò)量病例。若出現(xiàn)藥物過(guò)量，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)不良反應(yīng)的癥狀或體征，并立即給予適當(dāng)?shù)膶?duì)癥治療。

臨床試驗(yàn)

全球臨床研究 非小細(xì)胞肺癌 鱗狀NSCLC 1..與多西他然比較的隨機(jī)。3期研究(C4209017) 在一項(xiàng)3期、隨機(jī)、開(kāi)放性研究(CA209017)中評(píng)估了納武利尤單抗3mg/kg作為單藥治療晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC的安全性和療效。研究中納入了一種含鉑兩藥化療方案治療過(guò)程中或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展且ECOG體質(zhì)狀況體質(zhì)狀況評(píng)分為0或l的患者(18歲或以上)。無(wú)論患者的腫瘤PD-1.1狀態(tài)如何，均可入選。存在活動(dòng)性自身免疫性疾病、癥狀性間質(zhì)性肺病或活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移患者，排除在研究之外。如果在入選前至少2周其神經(jīng)系統(tǒng)癥狀已經(jīng)恢復(fù)至基線(xiàn)水平、停用皮質(zhì)類(lèi)固醇或者按照<10mg/天強(qiáng)的松當(dāng)冕的劑量穩(wěn)定治療或減少劑量，則接受過(guò)治療的腦轉(zhuǎn)移患者有資格參加。 將總計(jì)272名患者隨機(jī)分組，接受納武利尤單抗3mg/kg(n=135)60分鐘靜脈給藥，2周一次，或多西他賽(n≈137)75mg/m2、3周一次。只要觀(guān)察到臨床獲益，持續(xù)進(jìn)行治療，或者直至患者不再能夠耐受治療。于隨機(jī)分組后9周依照RECIST1.1版進(jìn)行腫瘤評(píng)估，并在之后每6周評(píng)估一次。主要療效結(jié)局評(píng)估指標(biāo)是總生存期(OS)。關(guān)鍵的次要療效結(jié)局評(píng)估指標(biāo)是研究者評(píng)價(jià)的客觀(guān)緩解率(ORR)和無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。此外，使用肺癌癥狀評(píng)分(LCSS)平均癥狀負(fù)荷指數(shù)和EQ-5D視覺(jué)類(lèi)比量表(EQ-VAS)評(píng)估了癥狀改善和總體健康狀況。 兩組間的基線(xiàn)特征基本均衡。中位年齡為63歲(范圍:39-85)，其中44％≥65歲,11％≥75歲。大多數(shù)患者是白人(93％)和男性(76％)。31％的患者將疾病進(jìn)展報(bào)告為其最近所用既往方案的最佳緩解，45％在完成其最近既往方案后了個(gè)月內(nèi)接受了納武利尤單抗治療?；€(xiàn)ECOG體質(zhì)狀況評(píng)分為0(24％)或1(76％)。 在各患者亞組間，一致證明了觀(guān)察到的OS獲益。無(wú)論患者的腫瘤是指定的PD-L1陰性還是PD-L1陽(yáng)性（腫瘤細(xì)胞膜表達(dá)臨界值為1％、5％或10％），均觀(guān)察到了生存獲益。不過(guò)，尚未完全闡明這一生物標(biāo)志物（腫瘤PD-L1表達(dá)）的作用。在最少24.2個(gè)月隨訪(fǎng)期間各亞組間一致證明了OS獲益。 研究CA209017中包含的≥75歲患者人數(shù)有限（納武利尤單抗組11名，多西他賽組18名）。納武利尤單抗顯示OS（HR1.85；95％CI：0.76,4.51）、PFS（HR=1.76；95％-CI：0.77,4.05）和ORR（9.1％相對(duì)于16.7％）在數(shù)值上無(wú)明顯獲益。由于樣本量小，無(wú)法根據(jù)這些數(shù)據(jù)得出確切的結(jié)論。 根據(jù)LCSS測(cè)量時(shí)，納武利尤單抗組（18.5％）和多西他賽組（21.2％）的疾病相關(guān)癥狀改善發(fā)生率相似。在兩個(gè)治療組中，平均EQ-VAS隨著時(shí)間的推移增高，表明仍在治療的患者具有更好的總體健康狀況。 經(jīng)過(guò)超過(guò)三年的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)（最短隨訪(fǎng)時(shí)間40.3個(gè)月），在CA209017研究，納武利尤單抗相比于多西他賽，繼續(xù)證實(shí)了具有臨床意義的OS和PFS的改善,OS的風(fēng)險(xiǎn)比0.62(95％CI:0.48,0.80)、PFS的風(fēng)險(xiǎn)比0.63(95％CI:0.48,0.82)。三年OS率在納武利尤單抗組是16％、多西他賽是6％。三年P(guān)FS率在納武利尤單抗組是12％、多西他賽組無(wú)法計(jì)算（因?yàn)槎辔魉惤M三年隨訪(fǎng)患者中不存在尚未進(jìn)展的病人）。 非鱗狀NSCLC 與多西他賽比較的隨機(jī)、3期研究（CA209057） 在一項(xiàng)3期、隨機(jī)、開(kāi)放性研究（CA209057）中評(píng)估了納武利尤單抗3mg/kg作為單藥治療晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC的安全性和療效。研究中納入了一種既往含鉑兩藥化療方案（可能包含維持治療）治療過(guò)程中或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展且ECOG體質(zhì)狀況評(píng)分為0或1的患者（18歲或以上）。已知EGFR突變或間變性淋巴瘤激酶（ALK）易位的患者還允許曾經(jīng)使用過(guò)酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療。無(wú)論患者的腫瘤PD-L1狀態(tài)如何，均可入選。存在活動(dòng)性自身免疫性疾病、癥狀性間質(zhì)性肺病或活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移患者，排除在研究之外。如果在入選前至少2周其神經(jīng)系統(tǒng)癥狀已經(jīng)恢復(fù)至基線(xiàn)水平、停用皮質(zhì)類(lèi)固醇或者按照<10mg/天強(qiáng)的松當(dāng)量的劑量穩(wěn)定治療或減少劑量，則接受過(guò)治療的腦轉(zhuǎn)移患者有資格參加。 將總計(jì)582名患者隨機(jī)分組，接受納武利尤單抗3mg/kg（n=292）60分鐘靜脈給藥，2周一次，或多西他賽（n=290）75mg/m、3周一次。只要觀(guān)察到臨床獲益，持續(xù)進(jìn)行治療，或者直至患者不再能夠耐受治療。依照1.1版RECIST進(jìn)行腫瘤評(píng)估。主要療效結(jié)局評(píng)估指標(biāo)是OS。關(guān)鍵的次要療效結(jié)局評(píng)估指標(biāo)是研究者評(píng)價(jià)的ORR和PFS。進(jìn)行額外的預(yù)定亞組分析以評(píng)估1％、5％和10％預(yù)定水平下對(duì)腫瘤PD-L1表達(dá)的療效。在預(yù)定分析中，因區(qū)間內(nèi)的樣本量小，未依照不同的PD-L1表達(dá)水平區(qū)間進(jìn)行評(píng)估。 隨機(jī)分組前，系統(tǒng)地采集研究前腫瘤組織樣本，以根據(jù)腫瘤PD-L1表達(dá)情況進(jìn)行預(yù)先計(jì)劃的療效分析。采用PD-L1IHC28-8pharmDx檢測(cè)腫瘤PD-L1表達(dá)。 中位年齡為62歲（范圍：21-85），其中34％≥65歲，7％≥75歲。大多數(shù)患者是白人（92％）和男性（55％）?；€(xiàn)ECOG體質(zhì)狀況評(píng)分為0（31％）或1（69％）。79％的患者為曾經(jīng)/目前吸煙者。 總生存期的Kaplan-Meier曲線(xiàn)見(jiàn)圖2所示 試驗(yàn)證明，當(dāng)觀(guān)察到413例事件時(shí)（最終分析時(shí)93％的計(jì)劃事件數(shù)）進(jìn)行預(yù)定的中期分析時(shí)，隨機(jī)分配至納武利尤單抗組的患者與多西他賽組患者相比，OS出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性改善。療效結(jié)果見(jiàn)表4所示。 在納武利尤單抗組79％的患者和多西他賽組77％的患者中檢測(cè)到了可計(jì)量的腫瘤PD-L1表達(dá)。在≥1％（53％相對(duì)于55％）、≥5％（41％相對(duì)于38％）或≥10％（37％相對(duì)于35％）每一預(yù)定的腫瘤PD-L1表達(dá)水平下，兩個(gè)治療組（納武利尤單抗相對(duì)于多西他賽）間的腫瘤PD-L1表達(dá)水平均衡。 所有預(yù)定表達(dá)水平下，納武利尤單抗組有腫瘤PD-L1表達(dá)的患者顯示發(fā)生生存期改善的可能大于多西他賽組，而在低或無(wú)腫瘤PD-L1表達(dá)的患者中，生存期與多西他賽組相似。就ORR而言，PD-L1表達(dá)增高與更高的ORR有關(guān)。相比總?cè)巳?，在無(wú)PD-L1表達(dá)患者（18.3個(gè)月相對(duì)于5.6個(gè)月）和PD-L1表達(dá)患者（16.0個(gè)月相對(duì)于5.6個(gè)月）中，納武利尤單抗的中位緩解持續(xù)時(shí)間大于多西他賽。 表5總結(jié)了腫瘤不同PD-L1表達(dá)的ORR和OS結(jié)果。 中國(guó)臨床研究 與多西他賽比較的隨機(jī)、3期研究（CA209078） 在一項(xiàng)3期、隨機(jī)、開(kāi)放性研究（CA209078）中評(píng)估了納武利尤單抗3mg/kg作為單藥治療晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀和非鱗狀NSCLC的安全性和療效。排除了在非鱗狀NSCLC有EGFR突變的患者，或已知ALK易位的患者。研究中納入一種既往含鉑兩藥化療方案治療過(guò)程中或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展且ECOG體質(zhì)狀況評(píng)分為0或1的患者（18歲或以上）。無(wú)論研究前患者腫瘤的PD-L1表達(dá)狀態(tài)如何，均可入選，并按PD-L1表達(dá)進(jìn)行分層（1％臨界值）。接受過(guò)治療的腦轉(zhuǎn)移患者，如果在入選前至少2周其神經(jīng)學(xué)病情已經(jīng)恢復(fù)至基線(xiàn)水平、停用皮質(zhì)類(lèi)固醇或者按照<10mg/天強(qiáng)的松當(dāng)量的劑量穩(wěn)定治療或減少劑量，則可以入組。 總計(jì)504名患者按2:1比例隨機(jī)分組，接受納武利尤單抗3mg/kg（n=338）60分鐘靜脈給藥，2周一次，或多西他賽（n=166）75mg/m、3周一次。治療持續(xù)進(jìn)行，只要觀(guān)察到臨床獲益，或直至患者不能耐受治療。隨機(jī)之后每6周一次進(jìn)行腫瘤評(píng)估（依照RECIST版本1.1）。主要療效結(jié)局評(píng)估指標(biāo)是總生存期（OS）。關(guān)鍵的次要療效結(jié)局評(píng)估指標(biāo)是研究者評(píng)價(jià)的ORR、PFS和TTF（至治療失敗的時(shí)間）。此外，分別使用肺癌癥狀評(píng)分（LCSS）平均癥狀負(fù)荷指數(shù)和EQ-5D視覺(jué)類(lèi)比量表（EQ-VAS）評(píng)估了癥狀改善和總體健康狀況。 兩組間的基線(xiàn)特征基本均衡。中位年齡為60.0歲（范圍：39-85），其中25.2％≥65歲，2.4％≥75歲。大多數(shù)患者是中國(guó)人（91.6％）和男性（78.8％）。所有入組患者中有20.6％的疾病進(jìn)展報(bào)告為其最近所用既往方案的最佳緩解，53.6％在完成其最近既往方案后3個(gè)月內(nèi)接受了納武利尤單抗或多西他賽?；€(xiàn)ECOG體質(zhì)狀況評(píng)分為0（13.5％）或1（86.5％）。39.1％為鱗癌，70.2％為目前吸煙者或曾經(jīng)吸煙者，50.0％為PD-L1表達(dá)者。 該研究證實(shí)，在預(yù)先設(shè)定的中期分析即觀(guān)察到301個(gè)事件（占最終分析計(jì)劃事件數(shù)的79％）時(shí)，相較于多西他賽組，隨機(jī)至納武利尤單抗組患者的總生存期有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善。 總生存期的Kaplan-Meier曲線(xiàn)如圖3所示。 最短隨訪(fǎng)8.8個(gè)月時(shí)，納武利尤單抗組的總生存期優(yōu)于多西他賽組，風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.68[95％CI：0.54,0.87]，分層對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)p值為0.0017。納武利尤單抗組和多西他賽組的中位OS分別為11.99個(gè)月（95％CI：10.35-14.00）和9.63個(gè)月（95％CI：7.62-11.24）。療效結(jié)果見(jiàn)表6所示。 在90.5％的納武利尤單抗組患者以及91％的多西他賽組患者檢出可量化的腫瘤PD-L1表達(dá)。在各個(gè)預(yù)先定義的腫瘤PD-L1表達(dá)水平，<1％(45.1％vs44.4％)和≥1％(54.9vs.55.6％)，腫瘤PD-L1表達(dá)水平在兩個(gè)治療組（納武利尤單抗vs多西他賽）間均衡。 在所有定義的腫瘤PD-L1表達(dá)亞組均證明了相比多西他賽，納武利尤單抗改善生存期的可能性要更大。

藥理毒理

藥理作用 T細(xì)胞中表達(dá)的PD-1受體與其配體PD-LI和PD-L2結(jié)合，可以抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子生成。部分腫瘤細(xì)胞的PD-1配體上調(diào)，通過(guò)這個(gè)通路信號(hào)傳導(dǎo)可抑制激活的T細(xì)胞對(duì)腫瘤的免疫監(jiān)視。納武利尤單抗是一種人類(lèi)免疫球蛋白G4(IgG4)單克隆抗體(HuMAb)，可與PD-1受體結(jié)合，阻斷其與PD-L1和PD-L2之間的相互作用，阻斷PD-1通路介導(dǎo)的免疫抑制反應(yīng)，包括抗腫瘤免疫反應(yīng)。在同源小鼠腫瘤模型中，阻斷PD-1活性可抑制腫瘤生長(zhǎng)。 毒理研究 生殖毒性 PD-1/PD-L1通路的一個(gè)主嬰功能是維持妊娠母體對(duì)胎兒的免疫耐受。在妊娠小鼠模型中，阻新PD-L,1信號(hào)通路會(huì)破壞母體對(duì)胎鼠的耐受性，增加胎鼠流產(chǎn)。食毀猴從妊娠初期的器官形成期起至分娩，每周給予納武利尤單抗2次，可見(jiàn)非劑量依耐性地增加流產(chǎn)和胎仔死亡率,納武利尤單抗在猴中的暴露量為臨床劑量3mg/kg時(shí)暴露量的9~42倍(以AUC計(jì))?；谄渥饔脵C(jī)制，胎仔暴露于納武利尤單抗可增加發(fā)生免疫介導(dǎo)紊亂成改變lF常免疫應(yīng)答的風(fēng)險(xiǎn)，在PD)-1基因敲除小鼠中已有免疫介導(dǎo)紊亂的報(bào)道。納武利尤單抗給藥組存活的猴胎仔(給藥組18/32，溶媒對(duì)照組11/16)未見(jiàn)明顯致畸作用，從小生到δ個(gè)月,給藥組胎仔的神經(jīng)行為、免疫學(xué)和臨床病理學(xué)參數(shù)與溶媒對(duì)照組相當(dāng)。尚未開(kāi)展納武利尤單抗的生育力研究，在1個(gè)月和3個(gè)月的食蟹猴重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，納武利尤單抗對(duì)雄性和雌性生殖器官米見(jiàn)明顯影響，但研究中的大部分動(dòng)物尚未性成熟。 其他毒性 在材物模型中，抑制PD-!信號(hào)通路叮增加一些感染的嚴(yán)重程度和增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。與野生型小鼠比，感染結(jié)核分枝桿菌的PD-1基因敲除小鼠存活率明顯降低，這與PD-1基因敲除小鼠體內(nèi)細(xì)菌增殖和炎癥反應(yīng)增加有關(guān)。PD-1燕因敲除小鼠感染腦膜炎病毒后存活率同樣降低。

藥代動(dòng)力學(xué)

全球患者數(shù)據(jù): 納武利尤單抗的藥代動(dòng)力學(xué)(PK)特征在0.1至10mg/kg的劑量范圍內(nèi)呈線(xiàn)性。根據(jù)群體PK分析，幾何平均(％變異系數(shù)[CV％])清除率(CL)、幾何平均穩(wěn)態(tài)分布容積(Vss)和幾何平均消除半衰期(tn2)分別為7.9mL/h(46％)、6.6L(24.4％)和25.2天(55.4％)。 尚未對(duì)納武利尤單抗的代謝途徑進(jìn)行評(píng)估。預(yù)期納武利尤單抗采用與內(nèi)源性lgG相同的方式，通過(guò)代謝途徑被降解成小肽和氨基酸。 特殊人群 群體PK分析表明，基于年齡、性別、種族、腫瘤類(lèi)型、腫瘤大小和肝損傷，納武利尤單抗的清除率無(wú)差異。雖然ECOG狀態(tài)、基線(xiàn)腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)、白蛋白和體重對(duì)納武利尤單抗清除率有影響，但其影響不具有臨床意義。 腎損傷 在群體PK分析中，通過(guò)與腎功能正常患者相比較(GFR>90mL/min/1.73m^;n=342)，評(píng)估了輕度(GFR<90和>60mL/min/1.73m?;n=379)、中度(GFR<60和>30ml/min/1.73m*;n=179)或重度(GFR<30和>15mL/min/1.73m?;n=2時(shí))腎損傷對(duì)納武利尤單抗CL.的影響。輕度或中度腎損傷患者和腎功能正?；颊咧g納武利尤單抗的CL沒(méi)有臨床重要差異。重度腎損傷患者的數(shù)據(jù)有限，無(wú)法得出該人群的結(jié)論(見(jiàn)[用法用量1)。 肛?fù)p傷 在群體PK分析中，通過(guò)將不同腫瘤類(lèi)型(非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、頭領(lǐng)部鱗狀細(xì)胞癌、尿路上皮癌、胃癌以及經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤)的輕度肝損傷患者(總膽紅素>1.0至1.5倍ULN或AST>ULN,n=351)和中度肝損傷患者(總膽紅素>1.5至3倍ULN和任何AST，n=10)與肝功能正?；颊?總膽紅素和ASTkULN，n-3096)進(jìn)行比較，評(píng)佔(zhàn)了肝損傷對(duì)納武利尤單抗CL的影響。輕度或中度肝損傷患者和肝功能正?！颊咧g納武利尤單抗的CL.沒(méi)有臨床相關(guān)差異。在肝癌(輕度肝損傷:1=152:中度肝損傷:n=1β)患者中觀(guān)察到相似結(jié)果。尚未在重度肝損傷患者(總膽紅素>3倍ULN和任何AST)中開(kāi)展納武利尤單抗研究(見(jiàn)(用法用量1)。 中國(guó)患者數(shù)據(jù): 在十項(xiàng)既往經(jīng)過(guò)治療的晚期實(shí)體瘤中國(guó)患者的1/2期研究(CA209077,N=35,劑量為3mg1kg和240mgQ2W)以及一項(xiàng)既往經(jīng)過(guò)治療的NSCLC患者3期研究(CA209078，N=272,劑量為3mg/kg)中評(píng)估了中國(guó)患者使用納武利尤單抗的群體藥代動(dòng)力學(xué)。還采用非房室分析方法對(duì)CA209077研究數(shù)據(jù)進(jìn)行了納武利尤單抗的藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)估。中國(guó)患者使用納武利尤單抗藥代動(dòng)力學(xué)特征與從非中國(guó)亞洲患者以及非亞洲患者觀(guān)察到的相似。未觀(guān)察到納武利尤單抗藥代動(dòng)力學(xué)的種族差異。

貯藏

2~8°C避光貯存，不可冷凍。配制后溶液的保存條件，參見(jiàn)[有效期]。

包裝

玻璃瓶裝，1瓶/盒。

有效期

未開(kāi)封：36個(gè)月。 開(kāi)封后：按照微生物學(xué)觀(guān)點(diǎn)，藥品一旦開(kāi)封應(yīng)立即進(jìn)行輸注或稀釋輸注。配制后溶液按照微生物學(xué)觀(guān)點(diǎn)應(yīng)立即使用藥品。如果配制后的溶液不能立即使用，本品穩(wěn)定性研究表明，2~8°C避光可保存24小時(shí)，20~25°C室內(nèi)光照下最多保存8小時(shí)(8小時(shí)包括給藥時(shí)間)。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn):JS20170003

批準(zhǔn)文號(hào)

注冊(cè)證號(hào)S20180015?

生產(chǎn)企業(yè)

生產(chǎn)廠(chǎng)：Bristol-MyersSquibbHoldingsPharma,Ltd.LiabilityCompany