在售 擇泰 5ml:4mg

藥品名稱

通用名稱:注射用唑來(lái)膦酸濃溶液
英文名稱:ZoledronicAcidConcentratedSolutionforInjection

成分

本品活性成份為唑來(lái)膦酸?；瘜W(xué)名稱:1-羥基-2-(咪唑-1-yl)-亞乙基-1,1-二膦酸一水化物 分子式:C5H10N2O7P2?H2O分子量:290.11本品所含輔料為甘露醇，枸櫞酸鈉和注射用水。

性狀

本品為無(wú)色或微黃色澄明液體。

適應(yīng)癥

與標(biāo)準(zhǔn)抗腫瘤藥物治療合用，用于治療實(shí)體腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者和多發(fā)性骨髓瘤患者的骨骼損害。 用于治療惡性腫瘤引起的高鈣血癥（HCM）。

規(guī)格

5ml:4mg(按C5H10N2O7P2計(jì))

用法用量

成人和老年人 推薦劑量為4mg。用100ml0.9％氯化鈉或5％葡萄糖溶液進(jìn)一步稀釋唑來(lái)膦酸濃溶液，進(jìn)行不少于15分鐘靜脈輸注(見(jiàn)注意事項(xiàng))。 對(duì)于HCM患者(白蛋白校正的血清鈣≥3.0mmol/L或12mg/dl)，應(yīng)接受單次輸注。有關(guān)高鈣血癥的再次治療經(jīng)驗(yàn)有限。再次治療必須與前一次至少間隔7-10天，同時(shí)治療前應(yīng)檢測(cè)血肌酐水平。 給藥前必須檢查患者的水化狀態(tài)，應(yīng)根據(jù)患者的臨床狀態(tài)進(jìn)行給藥。 對(duì)骨轉(zhuǎn)移和多發(fā)性骨髓瘤患者，應(yīng)每隔3-4周給予本品。此外，患者應(yīng)每天口服500mg鈣和400IU維生素D。 腎功能不全 HCM 對(duì)于合并有嚴(yán)重腎功損害的HCM患者，需進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)利益比的評(píng)估之后才可以考慮使用本品進(jìn)行治療。在以前的臨床試驗(yàn)中，血清肌酐＞400μmol/L或＞4.5mg/dl的患者是被排除在外的；對(duì)于血清肌酐＜400μmol/L或＜4.5mg/dl的HCM患者，不需要調(diào)整本品的劑量。 已發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的患者 對(duì)于多發(fā)性骨髓瘤和已發(fā)生了骨轉(zhuǎn)移的實(shí)體瘤患者，在開(kāi)始使用本品治療時(shí)，需檢測(cè)患者的血清肌酐濃度和肌酐清除率(CrCl)。CrCl值是使用Cockcroft-Gault公式從血清肌酐濃度值計(jì)算出來(lái)的。在使用唑來(lái)膦酸進(jìn)行治療之前，若患者已經(jīng)出現(xiàn)了嚴(yán)重腎功能不全癥狀(其CrCl<30ml/min)，此時(shí)，建議不要使用唑來(lái)膦酸進(jìn)行治療。在唑來(lái)膦酸的臨床試驗(yàn)中，血清肌酐＞265μmol/L或3.0mg/dl的患者是被排除在外的。 在使用唑來(lái)膦酸進(jìn)行治療之前，若骨轉(zhuǎn)移患者已經(jīng)出現(xiàn)了輕度至中度腎功能不全癥狀(CrCl=30-60ml/min)，此時(shí)，建議按照以下劑量給予唑來(lái)膦酸(見(jiàn)注意事項(xiàng))： CrCl＞60ml/min：4.0mg；CrCl=50-60ml/min：3.5mg；CrCl=40-49ml/min：3.3mg；CrCl=30-39ml/min：3.0mg。 此劑量是根據(jù)假設(shè)AUC目標(biāo)值為0.66(mg？h/L)(CrCl=75ml/min)而進(jìn)行計(jì)算的。使用這種減少劑量的用藥方法，其目的是希望患有腎功能不全的患者能夠達(dá)到與肌酐清除率為75ml/min患者一樣的AUC值。 從開(kāi)始用藥治療之后，在每次給予本品之前，均應(yīng)對(duì)患者的血清肌酐濃度進(jìn)行測(cè)定。一旦發(fā)現(xiàn)患者的腎功能出現(xiàn)惡化的情況，則需要停止用藥。在臨床試驗(yàn)中，對(duì)于腎功能惡化的定義如下： 血清肌酐濃度從基線正常值(＜1.4mg/dl)升至≥0.5mg/dl的患者；以及血清肌酐濃度從基線異常值(＞1.4mg/dl)升至≥1.0mg/dl的患者。 臨床研究中，只有當(dāng)肌酐水平恢復(fù)到基線值10％范圍內(nèi)時(shí)才繼續(xù)本品的治療(見(jiàn)注意事項(xiàng))。重新使用唑來(lái)膦酸的劑量應(yīng)當(dāng)是以前治療中斷時(shí)使用的劑量。 唑來(lái)膦酸減量的配制說(shuō)明 按照下列方法抽取適量所需的濃溶液： 3.5mg劑量抽取4.4ml 3.3mg劑量抽取4.1ml 3.0mg劑量抽取3.8ml 將抽取的濃溶液用100ml的0.9％氯化鈉溶液或100ml的5％葡萄糖溶液進(jìn)行稀釋。該藥物劑量必須采用單次靜脈輸注的給藥方法，且不得少于15分鐘。 肝功能不全者 由于嚴(yán)重肝功能不全患者的使用經(jīng)驗(yàn)有限，因此，對(duì)于此類患者沒(méi)有特別的建議。 兒童用藥 尚未確認(rèn)本品對(duì)于兒童和青少年的安全性和有效性。 使用說(shuō)明 注射用唑來(lái)膦酸濃溶液4mg/5ml僅限于靜脈給藥。需從一個(gè)小瓶中抽取5.0ml濃溶液或所需量的濃溶液，用100ml無(wú)鈣輸注溶液(0.9％氯化鈉溶液或5％葡萄糖溶液)稀釋。

不良反應(yīng)

本品的不良反應(yīng)與其它雙膦酸鹽報(bào)告的不良反應(yīng)相似，約在1/3患者中出現(xiàn)。最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)是流感樣癥狀(約9％)，包括骨痛(9.1％)、發(fā)熱(7.2％)、疲乏(4.1％)、寒戰(zhàn)(2.9％)、關(guān)節(jié)痛和肌痛(約3％)、關(guān)節(jié)炎及繼發(fā)的關(guān)節(jié)腫脹。這些反應(yīng)通常發(fā)生于給藥后3天內(nèi)，為急性期反應(yīng)，且通常在幾天內(nèi)緩解。 尿鈣分泌減少常伴有不需要治療的無(wú)癥狀的血漿磷酸鹽水平降低(約20％的患者)。約3％的患者會(huì)出現(xiàn)無(wú)癥狀的低鈣血癥。 已經(jīng)有報(bào)道，在靜脈輸注唑來(lái)膦酸后會(huì)出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，如惡心(5.8％)和嘔吐(2.6％)。也會(huì)有小于1％的患者在輸液部位發(fā)生偶然性的局部反應(yīng)，如發(fā)紅或腫脹和/或疼痛。 在約1.5％使用唑來(lái)膦酸4mg治療的患者中報(bào)告有厭食。 觀察到少量皮疹或瘙癢病例(低于1％)。 與其它雙膦酸鹽類藥物一樣，在大約1％的患者中報(bào)告有結(jié)膜炎的癥狀。 根據(jù)安慰劑對(duì)照研究的綜合性分析，唑來(lái)膦酸4mg治療組的患者中約有5.2％的患者報(bào)告了重度貧血(Hb＜8.0g/dl)，而安慰劑組中只有4.2％。 臨床試驗(yàn)的藥物不良反應(yīng)，按MedDRA系統(tǒng)器官分類列表。在各系統(tǒng)器官分類中，藥物不良反應(yīng)按頻率分級(jí)，最常見(jiàn)的在先。采用下列發(fā)生率評(píng)估： 很常見(jiàn)：≥10％；常見(jiàn)：≥1％和＜10％；不常見(jiàn)：≥0.1％和＜1％；罕見(jiàn)：≥0.01％和＜0.1％；非常罕見(jiàn)：＜0.01％。 血液和淋巴系統(tǒng) 常見(jiàn)：貧血 不常見(jiàn)：血小板減少，白細(xì)胞減少癥 罕見(jiàn)：全血細(xì)胞減少 免疫系統(tǒng) 不常見(jiàn)：過(guò)敏反應(yīng) 罕見(jiàn)：血管神經(jīng)性水腫 神經(jīng)系統(tǒng) 常見(jiàn)：頭痛、感覺(jué)錯(cuò)亂 不常見(jiàn)：頭暈、味覺(jué)障礙、感覺(jué)遲鈍、感覺(jué)過(guò)敏和震顫 非常罕見(jiàn)：驚厥、感覺(jué)遲鈍和抽搐(繼發(fā)于低鈣血癥) 精神障礙 常見(jiàn)：睡眠失調(diào) 不常見(jiàn)：焦慮 罕見(jiàn)：精神混亂狀態(tài) 眼部 常見(jiàn)：結(jié)膜炎 不常見(jiàn)：視力模糊 罕見(jiàn)：葡萄膜炎 胃腸道 常見(jiàn)：惡心、嘔吐、食欲減退、便秘 不常見(jiàn)：腹瀉、腹痛、消化不良、口腔炎、口干 呼吸、胸部和縱膈 不常見(jiàn)：呼吸困難、咳嗽 罕見(jiàn)：間質(zhì)性肺疾病(ILD) 皮膚和皮下組織 常見(jiàn)：多汗癥 不常見(jiàn)：搔癢癥、皮疹(包括紅斑狀和斑點(diǎn)狀皮疹) 骨骼肌、結(jié)締組織和骨 常見(jiàn)：骨痛、肌痛、關(guān)節(jié)痛、全身性疼痛、關(guān)節(jié)僵直 不常見(jiàn)：頜骨壞死(ONJ)、肌肉痙攣 心臟 罕見(jiàn)：心動(dòng)過(guò)緩、心律失常(繼發(fā)于低鈣血癥) 血管 常見(jiàn)：高血壓 不常見(jiàn)：低血壓 泌尿生殖系統(tǒng) 常見(jiàn)：腎功能損害 不常見(jiàn)：急性腎功能衰竭、血尿、蛋白尿 全身和給藥部位 常見(jiàn)：急性期反應(yīng)、發(fā)熱、流感樣癥狀(包括疲勞、寒戰(zhàn)、不適感和面部潮紅)、外周水腫、乏力 不常見(jiàn)：注射部位反應(yīng)(包括疼痛、刺激、紅腫、硬結(jié))，胸痛、體重增加 罕見(jiàn)：關(guān)節(jié)炎和急性期反應(yīng)關(guān)節(jié)腫脹 實(shí)驗(yàn)室檢查異常 很常見(jiàn)：低磷血癥 常見(jiàn)：血肌酐和血尿素氮升高、低鈣血癥 不常見(jiàn)：低鎂血癥、低鉀血癥 罕見(jiàn)：高鉀血癥、高鈉血癥 來(lái)自自發(fā)性報(bào)告和文獻(xiàn)病例的不良反應(yīng)(頻率未知) 通過(guò)自發(fā)性病例報(bào)告和文獻(xiàn)病例，本品上市后經(jīng)驗(yàn)中報(bào)告有以下不良反應(yīng)。由于這些反應(yīng)是自愿報(bào)告的，報(bào)告來(lái)自人數(shù)不確定的人群，且原因混雜，因此不能可靠地評(píng)價(jià)這些事件的發(fā)生率(因此歸類為“未知”)或者建立與藥物暴露量的因果關(guān)系。 免疫系統(tǒng)疾?。哼^(guò)敏反應(yīng)/休克 神經(jīng)系統(tǒng)疾?。菏人?眼部疾病：表層鞏膜炎，鞏膜炎和眼眶炎癥 心臟疾?。盒姆款潉?dòng) 血管疾?。旱脱獕簩?dǎo)致暈厥或循環(huán)衰竭，主要是在有潛在危險(xiǎn)因素的患者中 呼吸、胸腔和縱膈疾?。褐夤苁湛s 皮膚和皮下組織疾病：蕁麻疹 肌肉骨骼和結(jié)締組織疾?。簢?yán)重和偶然失能性骨骼、關(guān)節(jié)和/或肌肉疼痛，非典型轉(zhuǎn)子下和股骨干骨折(雙膦酸鹽類藥物的不良反應(yīng)，包括唑來(lái)膦酸)。 特定的不良反應(yīng) 腎功能損傷 唑來(lái)膦酸與腎功能損傷的報(bào)道有關(guān)。在對(duì)晚期惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行的預(yù)防骨相關(guān)事件的本品注冊(cè)臨床試驗(yàn)的安全性數(shù)據(jù)的匯集分析中，懷疑與本品(不良反應(yīng))有關(guān)的腎功能損傷不良事件的頻率如下：多發(fā)性骨髓瘤(3.2％)，前列腺癌(3.1％)，乳腺癌(4.3％)，肺癌和其他實(shí)體瘤(3.2％)?？赡軙?huì)增加腎功能惡化可能性的因素包括脫水，已存在的腎損傷，本品或其他雙膦酸鹽類藥物的多療程使用，合并使用對(duì)腎臟有害的醫(yī)藥產(chǎn)品或使用比目前推薦時(shí)間更短的輸注時(shí)間。在首劑或單劑量的本品給藥的患者中，有腎惡化、進(jìn)展至腎衰竭和需要透析的報(bào)道。 頜骨壞死 有很少的病例報(bào)告：應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物(包括唑來(lái)膦酸)治療的癌癥患者出現(xiàn)骨壞死(主要是頜骨，但也有其他解剖部位包括髖部、股骨和外耳道)，大多數(shù)此類患者伴有包括骨髓炎在內(nèi)的局部感染癥狀。這些病例主要發(fā)生在拔牙或其他口腔外科治療后。頜骨壞死的發(fā)生有多種危險(xiǎn)因素存在，包括癌癥疾病本身、合并治療(如化療、抗血管生成、放射治療和皮質(zhì)激素)與并發(fā)癥(如貧血、凝血疾病、感染、已存在的口腔疾病)。盡管原因還不能肯定，治療過(guò)程中應(yīng)盡量避免口腔外科治療以免恢復(fù)期延長(zhǎng)(見(jiàn)注意事項(xiàng))。數(shù)據(jù)表明，某些腫瘤(晚期乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤)的頜骨壞死發(fā)生率更高。 急性期反應(yīng) 這一藥物不良反應(yīng)由一系列癥狀組成，包括發(fā)熱、疲乏、骨痛、寒戰(zhàn)、流感樣癥狀和關(guān)節(jié)炎及繼發(fā)的關(guān)節(jié)腫脹。發(fā)生時(shí)間是唑來(lái)膦酸輸注后3天以內(nèi)，反應(yīng)也用術(shù)語(yǔ)“流感樣”或“給藥后”癥狀來(lái)表示；這些癥狀通常在幾天內(nèi)緩解。 安全性特征總結(jié) 在批準(zhǔn)的適應(yīng)癥中，接受唑來(lái)膦酸治療的患者所報(bào)告的最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是：過(guò)敏性反應(yīng)、眼部不良事件、頜骨壞死、非典型股骨骨折、心房顫動(dòng)、腎功能損傷、急性期反應(yīng)和低鈣血癥。

禁忌

對(duì)唑來(lái)膦酸、其它雙膦酸鹽或本品任何成份過(guò)敏者、孕婦和哺乳期婦女禁用。

注意事項(xiàng)

水化和電解質(zhì)監(jiān)測(cè) 本品給藥必須由有雙膦酸鹽給藥經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)醫(yī)護(hù)人員完成。 本品不得與含鈣或其他二價(jià)陽(yáng)離子的注射液(如乳酸林格氏液)配伍使用或接觸，應(yīng)適用于其他藥品分開(kāi)的輸液管進(jìn)行單次靜脈輸注，輸注時(shí)間不得少于15分鐘。 給予本品前必須評(píng)價(jià)患者的情況，以確保他們處于正常水化狀態(tài)。 有發(fā)生心力衰竭危險(xiǎn)的患者，應(yīng)避免過(guò)度水化。 在開(kāi)始本品治療后，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血清肌酐、血清鈣、磷和鎂。 甲狀腺術(shù)后患者由于甲狀旁腺機(jī)能減退特別容易產(chǎn)生低血鈣。 如果出現(xiàn)低鈣血癥、低磷血癥或低鎂血癥，須進(jìn)行短期的補(bǔ)充治療。未治療的高鈣血癥患者一般均會(huì)出現(xiàn)一定程度的腎功能受損，因此，應(yīng)當(dāng)對(duì)患者的腎功能進(jìn)行嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)。 本品含有的活性成分與密固達(dá)(唑來(lái)膦酸注射液，Aclasta)藥物的活性成分相同，因此，使用本品進(jìn)行治療的患者不得同時(shí)使用密固達(dá)進(jìn)行治療。唑來(lái)膦酸不應(yīng)與其它雙膦酸鹽藥物合用，因?yàn)樯胁恢獌烧咧g的協(xié)同效應(yīng)。 曾有報(bào)道，對(duì)乙酰水楊酸過(guò)敏的哮喘患者使用雙膦酸鹽類藥物發(fā)生支氣管收縮，但在臨床試驗(yàn)中沒(méi)有觀察到。 唑來(lái)膦酸與反應(yīng)停(沙利度胺)合用時(shí)，無(wú)需調(diào)整劑量，除非是基線輕-中度腎功能受損的患者。在多發(fā)性骨髓瘤患者中，唑來(lái)膦酸(4mg，15分鐘輸注)與沙利度胺(100mg或200mg每天一次)合用對(duì)唑來(lái)膦酸的藥動(dòng)學(xué)以及患者的肌酐清除率未見(jiàn)顯著影響。 決定采用本品治療骨轉(zhuǎn)移患者以預(yù)防骨相關(guān)事件時(shí)，應(yīng)考慮到本品起效需2-3個(gè)月。 腎功能不全 已經(jīng)有報(bào)道雙膦酸鹽類藥物可能會(huì)導(dǎo)致腎功能不全癥狀，可能增加腎功受損的因素有脫水癥狀、以前已存在有腎功損害癥狀、額外增加循環(huán)使用唑來(lái)膦酸或其它雙膦酸鹽類藥物、使用對(duì)腎臟有害的藥物或輸注時(shí)間短于推薦的時(shí)間。 對(duì)有腎功能惡化跡象的HCM患者應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑u(píng)價(jià)，以判斷采用本品繼續(xù)治療的潛在益處是否超過(guò)可能的風(fēng)險(xiǎn)。 如果本品的輸注時(shí)間少于15分鐘，肌酐升高的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加一倍。因此，輸注時(shí)間至少為15分鐘并仔細(xì)監(jiān)測(cè)。 雖然在不少于15分鐘的時(shí)間內(nèi)給予4mg唑來(lái)膦酸的用藥方法可以使危險(xiǎn)性降低，但是患者的腎功能減退癥狀仍然會(huì)發(fā)生。已經(jīng)有報(bào)道在首次給予唑來(lái)膦酸后或單次給予唑來(lái)膦酸后，患者就出現(xiàn)了腎功能惡化的癥狀、進(jìn)而發(fā)展成腎衰和需要透析。在長(zhǎng)期使用推薦劑量的唑來(lái)膦酸用于預(yù)防發(fā)生骨相關(guān)事件的一些患者中，也出現(xiàn)了血清肌酐增加的癥狀，但是這種現(xiàn)象非常罕見(jiàn)。 在每次給予唑來(lái)膦酸之前，均應(yīng)當(dāng)對(duì)患者的血清肌酐濃度進(jìn)行檢測(cè)。對(duì)于伴有輕度至中度腎功能損害的骨轉(zhuǎn)移患者，在開(kāi)始用藥的時(shí)候，建議使用低劑量的唑來(lái)膦酸。在治療期間若有證據(jù)證明患者出現(xiàn)了腎功能減退的癥狀，應(yīng)停止用藥。只有當(dāng)肌酐濃度恢復(fù)到基線值的10％以內(nèi)的時(shí)候，才可以考慮重新用藥(見(jiàn)用法用量)。 雙膦酸鹽類藥物與腎功能不全相關(guān)。應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血清肌酐水平：在前列腺癌患者的臨床研究中，發(fā)生3級(jí)血清肌酐升高的患者在本品治療組為5.4％，安慰劑組為1.3％。 由于缺乏嚴(yán)重腎功能不全患者的臨床安全性數(shù)據(jù)，因此，不推薦這類患者使用本品。在臨床研究中，重度腎功能不全的定義是：HCM患者的血清肌酐≥400μmol/L或≥4.5mg/dl，其他患者的血清肌酐≥265μmol/L或≥3.0mg/dl。缺乏肌酐清除率＜30ml/min的患者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。 骨壞死 頜骨壞死 頜骨壞死的報(bào)道主要發(fā)生在使用雙膦酸鹽類藥物(包括唑來(lái)膦酸)進(jìn)行治療的成年癌癥患者中。大多數(shù)患者還同時(shí)接受了化療和皮質(zhì)激素藥物的治療。在這些報(bào)告的病例中，多數(shù)患者均曾經(jīng)接受過(guò)牙科疾病的治療(如拔牙)，而且多數(shù)病例還有局部感染(包括骨髓炎)的體征。 對(duì)于同時(shí)伴有危險(xiǎn)因素(如癌癥、化療、皮質(zhì)激素、口腔衛(wèi)生不良)的患者在使用雙膦酸鹽類藥物之前，應(yīng)當(dāng)考慮對(duì)其進(jìn)行預(yù)防牙科并發(fā)癥的牙齒檢查。 在使用藥物治療期間，對(duì)這些患者應(yīng)盡量避免應(yīng)用侵入性的牙科治療操作。對(duì)于在使用雙膦酸鹽類藥物治療期間已出現(xiàn)頜骨壞死的患者，如果進(jìn)行牙科手術(shù)可能會(huì)使患者的病情惡化。目前還沒(méi)有數(shù)據(jù)可以說(shuō)明停用雙膦酸鹽類藥物就可以降低頜骨壞死的危險(xiǎn)性。主治醫(yī)生需根據(jù)每個(gè)患者個(gè)體的利益/危險(xiǎn)比值進(jìn)行評(píng)估后再制訂相應(yīng)的治療方案。 當(dāng)唑來(lái)膦酸與抗血管生成藥物合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，因?yàn)樵诤嫌眠@些藥物治療的患者中觀察到頜骨壞死的病例。 其他解剖部位骨壞死 其他解剖部位骨壞死，包括髖部、股骨和外耳道的病例報(bào)告主要來(lái)自于雙膦酸鹽包括唑來(lái)膦酸治療的成年患者。 肌肉骨骼疼痛 在藥物上市后的臨床使用中，報(bào)道了在雙膦酸鹽類藥物治療的患者中發(fā)生了嚴(yán)重和偶然失能性骨骼、關(guān)節(jié)和/或肌肉疼痛癥狀(見(jiàn)不良反應(yīng))。當(dāng)然，這類藥物中也包括唑來(lái)膦酸。此不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間從用藥后的第一天至數(shù)月不等，多數(shù)患者的癥狀會(huì)在停藥后得到緩解。部分患者在重新給予相同的藥物或其它雙膦酸鹽類藥物后復(fù)發(fā)該不良反應(yīng)癥狀。 非典型股骨骨折 在雙膦酸鹽治療中，報(bào)道了非典型的轉(zhuǎn)子下和股骨干骨折，主要發(fā)生于長(zhǎng)期使用雙膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松的患者中。此類骨折為橫骨折或短斜形骨折，發(fā)生部位沿股骨從小轉(zhuǎn)子下到髁上均有出現(xiàn)，發(fā)生前僅有輕微外傷或無(wú)外傷，某些患者出現(xiàn)大腿或腹股溝痛，常伴應(yīng)力性骨折的影像特征，可在出現(xiàn)完全股骨骨折前持續(xù)數(shù)周至數(shù)月。由于骨折多為雙側(cè)，因此接受本品治療的患者若持續(xù)存在股骨干骨折，其對(duì)側(cè)股骨也應(yīng)接受檢查。另報(bào)道，此類骨折愈合情況不佳。發(fā)生非典型股骨骨折的患者應(yīng)考慮停用唑來(lái)膦酸治療，待得出個(gè)體的收益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果后決定是否恢復(fù)用藥。有報(bào)道，接受唑來(lái)膦酸治療的患者也發(fā)生了非典型股骨骨折，但其與唑來(lái)膦酸治療的因果關(guān)系尚未確立。 唑來(lái)膦酸治療期間應(yīng)建議患者報(bào)告任何大腿、髖部或腹股溝疼痛，出現(xiàn)此類癥狀的患者應(yīng)評(píng)估是否發(fā)生不完全股骨骨折。 低鈣血癥 接受唑來(lái)膦酸治療的患者曾報(bào)道過(guò)低鈣血癥。有報(bào)道過(guò)繼發(fā)于重度低鈣血癥的心律失常和神經(jīng)系統(tǒng)不良事件(癲癇發(fā)作、手足抽搐和麻木)。在某些情況下，低鈣血癥可能危及生命。建議注意唑來(lái)膦酸與其他可引起低鈣血癥的藥物一起使用可能導(dǎo)致嚴(yán)重低鈣血癥。開(kāi)始唑來(lái)膦酸治療前應(yīng)測(cè)定血鈣濃度且必須糾正低鈣血癥?；颊邞?yīng)適當(dāng)補(bǔ)充鈣和維生素D。 哮喘 有報(bào)道，阿司匹林敏感病人接受雙膦酸鹽而發(fā)生支氣管收縮，但在唑來(lái)膦酸臨床試驗(yàn)中尚未觀察到。

孕婦及哺乳期婦女用藥

育齡婦女 建議育齡婦女避免懷孕并告知唑來(lái)膦酸治療可能對(duì)胎兒造成的危害。如果女性在雙膦酸鹽治療期間懷孕(見(jiàn)禁忌)，胎兒可能受到傷害(如骨骼和其他異常)?？勺円蛩厝珉p膦酸鹽治療停止到懷孕的時(shí)間、使用特定的雙膦酸鹽以及給藥途徑對(duì)該風(fēng)險(xiǎn)的影響尚未確立。 孕婦 動(dòng)物生殖研究，在大鼠實(shí)驗(yàn)中觀察到胚胎毒性和致畸作用。家兔實(shí)驗(yàn)中沒(méi)有發(fā)生胚胎毒性和致畸作用，但出現(xiàn)母體的毒性，所給劑量并非明顯高于治療劑量。 由于沒(méi)有對(duì)人類妊娠和哺乳期應(yīng)用本品的經(jīng)驗(yàn)，所以，妊娠期不應(yīng)使用本品(見(jiàn)禁忌)。 哺乳期婦女 沒(méi)有哺乳期婦女的用藥經(jīng)驗(yàn)，因此，哺乳期患者不應(yīng)使用本品(見(jiàn)禁忌)。 生育力 以唑來(lái)膦酸0.1mg/kg/d對(duì)大鼠皮下給藥后觀察到生育力下降。尚無(wú)人體數(shù)據(jù)。

兒童用藥

參見(jiàn)用法用量。

老年用藥

參見(jiàn)用法用量。

藥物相互作用

臨床研究中，本品與常用的抗癌癥藥物以及利尿藥(除髓袢利尿藥)、抗生素和止痛藥等同時(shí)用藥，未發(fā)現(xiàn)明顯的相互作用。 沒(méi)有進(jìn)行過(guò)正式的臨床相互作用的研究。由于雙膦酸鹽類藥物與氨基糖苷類、降鈣素或髓袢利尿藥同時(shí)使用能夠產(chǎn)生降低血鈣的協(xié)同作用，從而導(dǎo)致較長(zhǎng)時(shí)間的低血鈣，因此建議使用時(shí)應(yīng)慎重。 當(dāng)本品與其它可能有腎臟毒性藥物合用時(shí)，應(yīng)慎重。 當(dāng)唑來(lái)膦酸與抗血管生成藥物合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，因?yàn)樵诤嫌眠@些藥物治療的患者中觀察到頜骨壞死的發(fā)生率增加。 在治療過(guò)程中也應(yīng)注意低鎂血癥的發(fā)生。 當(dāng)靜脈給予的雙膦酸鹽類藥物與反應(yīng)停(沙利度胺)合用時(shí)，可能增加多發(fā)性骨髓瘤患者發(fā)生腎功能不全的危險(xiǎn)。

藥物過(guò)量

唑來(lái)膦酸急性藥物過(guò)量的臨床經(jīng)驗(yàn)有限。在臨床試驗(yàn)中，有兩名患者在5分鐘內(nèi)接受了32mg的唑來(lái)膦酸。沒(méi)有患者出現(xiàn)任何臨床的或?qū)嶒?yàn)室檢查的毒性。藥物過(guò)量可能會(huì)引起臨床顯著的低鈣血癥、低磷血癥和低鎂血癥。臨床相關(guān)的血清鈣、磷和鎂降低可以分別通過(guò)靜脈給予葡萄糖酸鈣、鉀或磷酸鈉以及硫酸鎂來(lái)糾正。 在一項(xiàng)乳腺癌患者給予唑來(lái)膦酸4mg的開(kāi)放標(biāo)簽研究中，一名女性患者誤用了單劑48mg劑量的唑來(lái)膦酸。藥物過(guò)量后2天，患者發(fā)生一次高熱(38℃)，經(jīng)治療后消失。其他所有評(píng)價(jià)結(jié)果均正常，患者在藥物過(guò)量7天后出院。 一名非霍奇金淋巴瘤患者接受每日4mg的唑來(lái)膦酸，連續(xù)4天，總劑量為16mg。這名患者發(fā)生感覺(jué)異常和肝功能異常，GGT檢測(cè)值升高(接近100U/L，具體值未知)。此病例的結(jié)果未知。 在對(duì)照臨床研究中，以靜脈輸液5分鐘給予唑來(lái)膦酸4mg與同樣劑量以15分鐘靜脈輸液給藥相比，腎毒性風(fēng)險(xiǎn)升高。對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，與唑來(lái)膦酸4mg相比，唑來(lái)膦酸8mg與腎毒性風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)，但對(duì)HCM患者的益處沒(méi)有增加。

臨床試驗(yàn)

多發(fā)性骨髓瘤和實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移 在一個(gè)隨機(jī)、雙盲的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，對(duì)唑來(lái)膦酸4mg和帕米膦酸二鈉90mg的療效進(jìn)行了比較。共入選1122例患有多發(fā)性骨髓瘤或乳腺癌同時(shí)至少伴有一處骨損傷的患者，每隔3-4周接受唑來(lái)膦酸4mg(564例患者)或帕米膦酸二鈉90mg(558例患者)的藥物治療。 評(píng)價(jià)的主要終點(diǎn)是出現(xiàn)至少一個(gè)骨相關(guān)事件的發(fā)生比例(SRE：椎骨骨折、非椎骨骨折、脊髓壓迫、骨放射治療和手術(shù))。 唑來(lái)膦酸組發(fā)生一次SRE的患者比例為44％、帕米膦酸二鈉組為46％(95％的置信區(qū)間[-7.9％、3.7％])。 有606例患者參加了延長(zhǎng)期的12個(gè)月治療試驗(yàn)。核心試驗(yàn)數(shù)據(jù)和延長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)的總體分析結(jié)果顯示，在預(yù)防SRE方面，唑來(lái)膦酸4mg與帕米膦酸二鈉90mg至少具有可比性：唑來(lái)膦酸組發(fā)生SRE的患者比例為48％、帕米膦酸二鈉組為52％(95％的置信區(qū)間-9.3％、2.5％)。對(duì)多個(gè)不良事件的綜合分析結(jié)果顯示，使用唑來(lái)膦酸4mg治療的患者的危險(xiǎn)性會(huì)比帕米膦酸二鈉組患者的危險(xiǎn)性顯著減少16％(p=0.030)。 在之前接受一線激素治療后疾病進(jìn)展(連續(xù)3次檢測(cè)的PSA升高)并具有骨轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者參加的一項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究(214例男性患者接受唑來(lái)膦酸4mg、208例接受安慰劑)中，結(jié)果顯示唑來(lái)膦酸4mg在以下兩個(gè)方面均明顯優(yōu)于安慰劑：至少發(fā)生一次SRE的患者比例(唑來(lái)膦酸4mg為33％、安慰劑為44％，p=0.021)；首次發(fā)生SRE的平均時(shí)間(風(fēng)險(xiǎn)比值為0.672[0.492、0.918]；p=0.012)。 有186例患者繼續(xù)參加了附加的9個(gè)月試驗(yàn)治療，結(jié)果唑來(lái)膦酸組發(fā)生SRE的患者比例為38％、安慰劑組為49％(p=0.028)。唑來(lái)膦酸4mg組首次發(fā)生SRE的平均時(shí)間也延遲了(唑來(lái)膦酸4mg為488天、安慰劑為321天，p=0.009)。而且，唑來(lái)膦酸4mg組每個(gè)患者SRE的年發(fā)生率(骨骼患病率)減少了(唑來(lái)膦酸4mg為0.77、安慰劑為1.47，p=0.005)。對(duì)多個(gè)不良事件的綜合分析結(jié)果顯示，與安慰劑相比，唑來(lái)膦酸組中發(fā)生SRE的危險(xiǎn)性減少了36％(p=0.002)。在用藥開(kāi)始時(shí)以及整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中均對(duì)疼痛強(qiáng)度進(jìn)行了定期檢查，結(jié)果顯示與接受安慰劑進(jìn)行治療的患者相比，接受唑來(lái)膦酸進(jìn)行治療的患者報(bào)告其疼痛增強(qiáng)程度較弱，這種差異在試驗(yàn)的第3、9、21和24個(gè)月的時(shí)候具有顯著性意義。試驗(yàn)還顯示唑來(lái)膦酸組出現(xiàn)病理性骨折癥狀的患者較少。在具有成骨性病灶的患者中療效較弱。 在一個(gè)有407例患有其它類型實(shí)體瘤和骨轉(zhuǎn)移患者參加的為期9個(gè)月的試驗(yàn)中，比較了唑來(lái)膦酸與安慰劑的療效。有101例患者參加了延伸試驗(yàn)，其中有26例患者完成了21個(gè)月的完整試驗(yàn)。在試驗(yàn)9個(gè)月之后，與安慰劑組中發(fā)生SRE的患者數(shù)相比，唑來(lái)膦酸4mg可以顯著地推遲首次SRE發(fā)作的時(shí)間(p=0.03)(但差異沒(méi)有顯著意義)。9個(gè)月之后，唑來(lái)膦酸治療組中發(fā)生至少一次SRE(+HCM)的患者比例為38％、而安慰劑組中的例為44％(p=0.127)；在延伸試驗(yàn)結(jié)束的時(shí)候，其相應(yīng)的比率則分別為39％、48％(p=0.039)。 首次SRE發(fā)作的平均時(shí)間在唑來(lái)膦酸組為236天、安慰劑組為155天(p=0.009)；每個(gè)患者SRE的年發(fā)生率(骨骼患病率)在唑來(lái)膦酸組為1.74、安慰劑組為2.71(p=0.012)。對(duì)多個(gè)不良事件的綜合分析結(jié)果顯示，與安慰劑相比，唑來(lái)膦酸組中發(fā)生SRE的危險(xiǎn)性減少了30.7％(p=0.003)。唑來(lái)膦酸在非小細(xì)胞型肺癌患者中的治療作用似乎小于在其它實(shí)體腫瘤患者中的作用。 在一個(gè)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)中，入選了228例已經(jīng)出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者，檢測(cè)了唑來(lái)膦酸對(duì)骨相關(guān)事件(SRE)比率值的作用情況，即用SRE事件總數(shù)(不包括高鈣血癥和已恢復(fù)的以前骨折病例)除以總危險(xiǎn)時(shí)間而計(jì)算得來(lái)?；颊咴谝荒曛忻?周接受一次4mg唑來(lái)膦酸或安慰劑的治療。將患者等數(shù)地分入唑來(lái)膦酸治療組和安慰劑組中。 治療1年時(shí)的SRE比率為0.61，這表明與安慰劑相比，唑來(lái)膦酸可以使SRE的發(fā)生率減少了39％(p=0.027)。唑來(lái)膦酸治療組中至少出現(xiàn)1次SRE(不包括高鈣血癥)的患者比率為29.8％、而安慰劑治療組為49.6％(p=0.003)。在試驗(yàn)結(jié)束的時(shí)候，唑來(lái)膦酸治療組中首次SRE發(fā)生的平均時(shí)間還未達(dá)到，此時(shí)間比安慰劑組顯著延長(zhǎng)了(p=0.007)。對(duì)多個(gè)不良事件的進(jìn)行分析(危險(xiǎn)率=0.59，p=0.019)，與安慰劑相比，唑來(lái)膦酸治療組中發(fā)生SRE的危險(xiǎn)性減少了41％。 在唑來(lái)膦酸治療組中，基線時(shí)的疼痛值從試驗(yàn)時(shí)的第4周開(kāi)始至以后以及試驗(yàn)期間的每個(gè)隨訪時(shí)間均降低了；但在安慰劑治療組中，其基線時(shí)的疼痛值或是保持不變或是增加了。唑來(lái)膦酸阻止疼痛值變差的作用比安慰劑強(qiáng)。另外，在最后的觀察期中，唑來(lái)膦酸治療組中有71.8％患者的ECOG評(píng)分得到了改善或未改變，而安慰劑組中只有63.1％的患者。 高鈣血癥 與帕米膦酸二鈉的對(duì)照研究表明，對(duì)于腫瘤引起的高鈣血癥，唑來(lái)膦酸能降低血清鈣和尿鈣排泄量。 在185名HCM患者中進(jìn)行了兩項(xiàng)等同的多中心、隨機(jī)、雙盲雙模擬研究?；颊呓邮苓騺?lái)膦酸靜脈輸液或帕米膦酸二鈉90mg2小時(shí)靜脈輸液。臨床試驗(yàn)中各個(gè)治療組之間的年齡、性別、種族和腫瘤類型均衡可比。研究人群的平均年齡為59周歲；81％為白人，15％為黑人，4％為其他種族。60％的患者為男性。最常見(jiàn)的腫瘤類型為肺癌、乳腺癌、頭頸部癌和腎癌。 在這些研究中，HCM定義為校正的血清鈣(CSC)濃度≥12.0mg/dl(3.00mmol/L)。主要療效變量為藥物輸液后10天內(nèi)獲得完全緩解的患者比例，定義為CSC降低至≤10.8mg/dl(2.70mmol/L)。 為了評(píng)價(jià)唑來(lái)膦酸相對(duì)帕米膦酸二鈉的療效，這兩個(gè)多中心HCM研究聯(lián)合在一起進(jìn)行預(yù)先計(jì)劃好的分析。主要分析結(jié)果顯示，唑來(lái)膦酸組10天后的完全緩解率是88.4％，而帕米膦酸二鈉組為69.7％。唑來(lái)膦酸組和帕米膦酸二鈉組之間有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 單劑使用唑來(lái)膦酸，有一半的病例在給藥后4天內(nèi)，其升高的血鈣濃度降低至正常范圍內(nèi)。唑來(lái)膦酸組的高鈣血癥復(fù)發(fā)的中位時(shí)間是30-40天，而帕米膦酸二鈉組為20-22天。 血鈣重新升高的患者(＞2.9mmol/L)再次治療的緩解率(完全緩解率)為52％。

藥理毒理

藥理作用 唑來(lái)膦酸的主要藥理作用是抑制骨重吸收。盡管對(duì)于抑制骨重吸收的機(jī)制還未完全了解，但認(rèn)為幾種因素與該作用相關(guān)。在體外試驗(yàn)中，唑來(lái)膦酸抑制破骨活性且誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡。通過(guò)與骨結(jié)合，唑來(lái)膦酸也阻斷礦化骨和軟骨的破骨重吸收。唑來(lái)膦酸抑制由腫瘤釋放的多種刺激因子引起的破骨細(xì)胞活性增加和骨鈣釋放。 破骨細(xì)胞過(guò)度活躍引起過(guò)度骨吸收，是HCM和轉(zhuǎn)移性骨病的潛在的病理生理紊亂。當(dāng)骨鈣被重吸收，過(guò)量鈣釋放至血液，導(dǎo)致多尿和胃腸道功能紊亂，伴有進(jìn)展性脫水和腎小球?yàn)V過(guò)率降低。反過(guò)來(lái)，這導(dǎo)致腎臟對(duì)鈣的重吸收增加，形成系統(tǒng)性高鈣血癥惡性循環(huán)。因此，減少過(guò)度骨吸收和維持充分補(bǔ)液對(duì)于惡性腫瘤高鈣血癥的控制是必需的。 HCM患者的臨床研究顯示，單劑量輸注本品可降低血清鈣和血清磷以及增加尿鈣和磷排泄。 毒理研究 遺傳毒性：在Ames細(xì)菌致突變?cè)囼?yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞分析或中國(guó)倉(cāng)鼠基因突變分析中，無(wú)論有或無(wú)代謝活化，唑來(lái)膦酸不顯示遺傳毒性。在大鼠的體內(nèi)微核分析試驗(yàn)中唑來(lái)膦酸無(wú)遺傳毒性。 生殖毒性：從交配前15天開(kāi)始和持續(xù)至妊娠，對(duì)雌性大鼠給予皮下劑量0.01、0.03或0.1mg/kg/d的唑來(lái)膦酸，結(jié)果顯示，高劑量組觀察到的效應(yīng)(系統(tǒng)暴露為靜脈劑量4mg給藥后人系統(tǒng)暴露的1.2倍，基于雌性大鼠與人的AUC對(duì)比)包括抑制排卵和妊娠大鼠數(shù)量減少。中劑量組(系統(tǒng)暴露為靜脈劑量4mg給藥后人系統(tǒng)暴露的0.2倍，基于雌性大鼠與人的AUC對(duì)比)和高劑量組觀察到的效應(yīng)包括胚胎植入前丟失增加和胚胎著床、活胎數(shù)目減少。 致癌性：在小鼠和大鼠中進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)致癌性試驗(yàn)。小鼠經(jīng)口給藥0.1、0.5或2.0mg/kg/d的唑來(lái)膦酸，所有處理組中雄性和雌性的哈德氏腺癌發(fā)生率增加(劑量≥人靜脈劑量4mg的0.002倍時(shí)，基于小鼠與人相對(duì)體表面積的對(duì)比)。大鼠經(jīng)口給藥劑量0.1、0.5或2.0mg/kg/d的唑來(lái)膦酸。未觀察到腫瘤發(fā)生率增加(劑量≤人類靜脈劑量4mg的0.2倍時(shí)，基于大鼠與人相對(duì)體表面積的比較)。

藥代動(dòng)力學(xué)

吸收 開(kāi)始輸注后，活性成份的血漿濃度快速升高，輸注結(jié)束時(shí)達(dá)血漿峰值。隨后快速下降，4小時(shí)后小于峰值的10％，24小時(shí)后小于峰值的1％。此后在第28天的再次輸注前，維持很低濃度，不超過(guò)峰值的0.1％。 分布 在最初24小時(shí)內(nèi)，給藥量的3916％經(jīng)尿排出，其余的主要與骨組織結(jié)合。 唑來(lái)膦酸與血細(xì)胞沒(méi)有親和性，與血漿蛋白的結(jié)合率約為56％，且不依賴于唑來(lái)膦酸的濃度。 將注射時(shí)間從5分鐘增加到15分鐘，在注射結(jié)束時(shí)，唑來(lái)膦酸濃度降低了30％，但對(duì)AUC沒(méi)有影響。 與其它雙膦酸鹽化合物相比，患者間唑來(lái)膦酸的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)變化較大。 代謝 唑來(lái)膦酸在體外不抑制人P450酶，且不被代謝。通過(guò)腎臟以原形排泄。緩慢地從骨組織中釋放進(jìn)入全身循環(huán)，通過(guò)腎清除，半衰期（t1/2γ）至少為146小時(shí)。全身的清除率是5.042.5升/小時(shí)，不依賴于劑量，不受性別、年齡、人種和體重的影響。 消除 靜脈給藥的唑來(lái)膦酸通過(guò)兩個(gè)階段消除：以0.24小時(shí)（t1/2α）的半衰期從全身循環(huán)中快速二相消除，1.8小時(shí)（t1/2β），然后是一個(gè)長(zhǎng)期消除階段。重復(fù)給藥后血漿中沒(méi)有活性物質(zhì)積累（每隔28天）。 在動(dòng)物試驗(yàn)中，顯示只有<3％用藥劑量的藥物會(huì)從糞便中排出體外。 特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué) 高鈣血癥患者 沒(méi)有關(guān)于唑來(lái)膦酸對(duì)高鈣血癥患者的藥代動(dòng)力學(xué)的研究數(shù)據(jù)。 肝功能不全患者 沒(méi)有關(guān)于唑來(lái)膦酸對(duì)肝功能不全患者的藥代動(dòng)力學(xué)的數(shù)據(jù)。唑來(lái)膦酸在體外不抑制人P450酶且不被代謝。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，糞便中含有小于給藥量3％的殘留物。這表明肝臟在唑來(lái)膦酸的藥代動(dòng)力學(xué)中不起作用。 腎功能不全患者 唑來(lái)膦酸的腎清除率與肌酐清除率有關(guān)，相當(dāng)于肌酐清除率的7533％，在64名癌癥患者中均值為8429ml/min（22～143ml/min）。群體分析表明對(duì)于肌酐清除率為20ml/min（嚴(yán)重腎損害）或50ml/min（中度腎損害）的患者，唑來(lái)膦酸相應(yīng)的預(yù)期清除率分別為肌酐清除率為84ml/min的患者的37％和72％。僅有有限的嚴(yán)重腎損害患者（肌酐清除率<30ml/min）的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)有限。

貯藏

30℃以下保存。

包裝

塑料瓶，1瓶/盒

有效期

36個(gè)月。由于微生物原因，稀釋溶液制備后應(yīng)立即使用。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)：JX20070009

批準(zhǔn)文號(hào)

H20150049

生產(chǎn)企業(yè)

瑞士NovartisPharmaSteinAG