達(dá)伯舒10ml:100mg

藥品名稱

通用名稱:信迪利單抗注射液 商品名稱:達(dá)伯舒@
英文名稱:SintilimabInjection
漢語拼音:XindiliDankangZhusheye

成份

活性成份:信迪利單抗(重組全人源抗程序性死亡受體1單克隆抗體)。 本品中的輔料組成如下:甘露醇、組氨酸、枸櫞酸鈉(二水)、氯化鈉、依地酸二鈉、聚山梨酯80、枸櫞酸(一水)、注射用水。

性狀

本品為澄明至微乳光，無色至淡黃色液體，無異物。

適應(yīng)癥

本品適用于至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的治療。 本適應(yīng)癥是基于一項(xiàng)單臂臨床試驗(yàn)的客觀緩解率和緩解持續(xù)時(shí)間結(jié)果給予的有條件批準(zhǔn)。本適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在計(jì)劃開展中的確證性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)?zāi)芊褡C實(shí)信迪利單抗治療相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)治療的顯著臨床獲益。

規(guī)格

10ml:100mg

用法用量

本品須在有腫瘤治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下用藥。 推薦劑量 本品采用靜脈輸注的方式給藥，靜脈輸注的推薦劑量為200mg,每3周給一次，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或產(chǎn)生不可耐受的毒性。 有可能觀察到非典型反應(yīng)(例如最初幾個(gè)月內(nèi)腫瘤暫時(shí)增大或出現(xiàn)新的病灶，隨后腫瘤縮小)。如果患者臨床癥狀穩(wěn)定或持續(xù)減輕，即使有疾病進(jìn)展的初步證據(jù)，基于總體臨床獲益的判斷，可考慮繼續(xù)應(yīng)用本品治療，直全證實(shí)疾病進(jìn)展。 根據(jù)個(gè)體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或永久停藥。不建議增加或減少劑量。有關(guān)暫停給藥和永久停藥的指南，請(qǐng)見表1所述。有關(guān)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)管理的詳細(xì)指南，請(qǐng)參見[注意事項(xiàng)]。 特殊人群 肝功能不全 目前本品尚無針對(duì)中重度肝功能不全患者的研究數(shù)據(jù)，中度或重度肝功能不全患者不推薦使用。輕度肝功能不全患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用本品，如需使用，無需進(jìn)行劑量調(diào)整。 腎功能不全 目前本品尚無針對(duì)中重度腎功能不全患者的研究數(shù)據(jù)，中度或重度腎功能不全患者不推薦使用。輕度腎功能不全患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用本品，如需使用，無需進(jìn)行劑量調(diào)整。 兒童人群 尚無本品在18歲以下兒童及青少年中的安全性和有效性數(shù)據(jù)。 老年人群 本品目前在>65歲的老年患者中應(yīng)用數(shù)據(jù)有限，建議在醫(yī)生的指導(dǎo)下慎用，如需使用，無需進(jìn)行劑量調(diào)整。 給藥方法 本品靜脈輸注時(shí)間應(yīng)在30~60分鐘內(nèi)。本品不得通過靜脈推注或單次快速靜脈注射給藥。 給藥前藥品的稀釋指導(dǎo)如下: 溶液制備和輸液 ●請(qǐng)勿搖晃藥瓶。 ●使用前將藥瓶恢復(fù)至室溫(25°C或以下)。 ●藥瓶從冰箱取出后，稀釋前可在室溫下(25％C或以下)最長放置24小時(shí)。 ●給藥前應(yīng)目測(cè)注射用藥是否存在懸浮顆粒和變色的情況。本品是一種澄明至微乳光、無色至淡黃色液體，無異物。如觀察到可見顆粒，應(yīng)丟棄藥瓶。 ●抽取2瓶本品注射液(200mg),轉(zhuǎn)移到含有9mg/ml(0.9％)氯化鈉溶液的靜脈輸液袋中，制備終濃度范圍為1.5~5.0mg/ml.將稀釋液輕輕翻轉(zhuǎn)混勻。 ●從微生物學(xué)的角度，本品一經(jīng)稀釋必須立即使用，不得冷凍。本品穩(wěn)定性研究表明，2~8°C避光可保存24小時(shí)，該24小時(shí)包括20~25°C室內(nèi)光照下最多保存6小時(shí)(6小時(shí)包括給藥時(shí)間)。冷藏后，藥瓶和/或靜脈輸液袋必須在使用前恢復(fù)至室溫。輸注時(shí)所采用的輸液管必須配有-一個(gè)無菌、無熱源、低蛋白結(jié)合的輸液管過濾器(孔徑0.2μm)。輸液時(shí)間在30~60分鐘內(nèi)。 ●請(qǐng)勿使用同一輸液管與其他藥物同時(shí)給藥。 ●本品僅供一次性使用。必須丟棄藥瓶中剩余的任何未使用藥物。

不良反應(yīng)

本說明書描述了在臨床試驗(yàn)中觀察到的判斷為可能與信迪利單抗相關(guān)的不良反應(yīng)的近似發(fā)生率。由于臨床試驗(yàn)是在不同患者人群和各種不同條件下進(jìn)行的，不同臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能直接比較，也可能不能反映臨床實(shí)踐中的實(shí)際發(fā)生率。 安全性特征總結(jié) 信迪利單抗的安全性總結(jié)數(shù)據(jù)來自于540例接受信迪利單抗單藥或聯(lián)合化療治療的患者，包括的臨床研究有:CIBI308A101(N=213)、CIBI308B201(ORIENT-1,N=96)、CIBI308A201(ORIENT-2，N=94)、CIBI308C301(ORIENT-3，N=109)、CIBI308D201(N=28)。腫瘤類型包括:非小細(xì)胞肺癌(N=186)、食管癌(N=107)、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(N=96)、NK/T細(xì)胞淋巴瘤(N=28)、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(N=24)、黑色素瘤(N=22)、肝癌(N=19)、腸癌(N=16)、胃癌(N=16)、膽管癌(N=13)、胰腺癌(N=6)、壺腹部腫瘤(N=3)，以及Li-Fraumeni綜合癥、宮頸癌、食管肉瘤、腎上腺神經(jīng)母細(xì)胞瘤各1例。上述研究中531例接受了200mg每3周1次的信迪利單抗治療，各有3例分別接受1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg每2周1次的信迪利單抗治療。接受信迪利單抗單藥治療的占89.8％，接受信迪利單抗聯(lián)合化療治療的占10.2％。信迪利單抗中位給藥時(shí)間為4.0個(gè)月(范圍:0.5~21.8月),34.3％的患者接受信迪利單抗治療≥6個(gè)月,14.3％的患者接受信迪利單抗治療≥12個(gè)月。 接受信迪利單抗治療的540例患者中所有級(jí)別的不良反應(yīng)發(fā)生率為86.1％,發(fā)生率≥10％的不良反應(yīng)包括:發(fā)熱、貧血、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、乏力、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低。 3級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為30.6％，發(fā)生率≥1％的包括:肺部感染、貧血、脂肪酶升高、血小板計(jì)數(shù)降低、肺炎、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、低鈉血癥、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高、感染性肺炎、上消化道出血、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低。 臨床研究中的不良反應(yīng) 經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤 ORIENT-1(NCT03114683)研究為一項(xiàng)在至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者中開展的開放、多中心、單臂、II期臨床試驗(yàn),評(píng)估信迪利單抗單藥的安全性和有效性。總計(jì)96例患者入組，接受信迪利單抗200mg每3周一次靜脈給藥。中位用藥時(shí)間為13.8月(范圍:0.7~17.9月)。91.7％的患者接受信迪利單抗治療時(shí)間超過6個(gè)月，74.0％的患者接受信迪利單抗治療時(shí)間超過12個(gè)月。 本研究中，所有級(jí)別的不良反應(yīng)發(fā)生率為99％，發(fā)生率≥10％的不良反應(yīng)為發(fā)熱、甲狀腺功能減退癥、體重增加、肺炎、上呼吸道感染、皮疹、貧血、咳嗽。其中3級(jí)及以上的不良反應(yīng)發(fā)生率為33.3％，發(fā)生率≥2％的包括:體重增加、貧血、發(fā)熱、輸液反應(yīng)、上呼吸道感染、肺部感染、感染性肺炎、肺炎。與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件(SAE)發(fā)生率21.9％，發(fā)生超過1例患者的與藥物相關(guān)的SAE包括:肺炎、肺部感染、感染性肺炎、上呼吸道感染和輸液反應(yīng)。 6例(6.3％)患者因不良反應(yīng)永久終止信迪利單抗治療，分別為肺炎1例(2級(jí))、肝功能異常1例(4級(jí))、肺炎(3級(jí))合并血小板計(jì)數(shù)降低(4級(jí))1例、雙側(cè)股骨頭壞死1例(1級(jí))、大皰性皮炎1例(4級(jí))、免疫性心肌炎1例(3級(jí))。30例(31.3％)患者因不良反應(yīng)暫停信迪利單抗治療，發(fā)生率≥2％導(dǎo)致治療暫停的不良反應(yīng)包括:肺炎、肺部感染、血小板計(jì)數(shù)降低、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、血膽紅素升高、感染性肺炎、流行性感冒。 該研究中，接受本品單藥治療的患者中不良反應(yīng)(發(fā)生率≥5％)匯總見表2，實(shí)驗(yàn)室檢查異常（發(fā)生率≥10％）見表3。 特定不良反應(yīng)描述 本品的特定不良反應(yīng)來自于上述的五項(xiàng)臨床研究共540例受試者的安全性信息。以下信息匯總了本品的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)數(shù)據(jù)。免疫相關(guān)性不良反應(yīng)管理指南詳見[注意事項(xiàng)]。 免疫相關(guān)性肺炎 在接受本品治療的患者中，共37例(6.9％)發(fā)生免疫相關(guān)性肺炎，其中1級(jí)為5例(0.9％),2級(jí)為13例(2.4％),3級(jí)為14例(2.6％),4級(jí)為1例(0.2％)，5級(jí)為4例(0.7％)。 至免疫相關(guān)性肺炎發(fā)生的中位時(shí)間為2.2個(gè)月(范圍:0.3~14.7月)，中位持續(xù)時(shí)間為0.9個(gè)月(范圍:0.03~7.4月)。有13例(2.4％)患者永久停止本品治療，有18例(3.3％)患者暫停本品治療。37例中22例(59.5％)患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療(至少40mg/天強(qiáng)的松等效劑量)，中位起始劑量為50mg/天(范圍:10~150mg/天)，中位給藥持續(xù)時(shí)間為1.1個(gè)月(范圍:0.03-15.9月)。37例中21例(56.8％)患者肺炎緩解，至緩解的中位時(shí)間為1.0個(gè)月范圍:0.2~7.4月)。 免疫相關(guān)性結(jié)腸炎 在接受本品治療的患者中，發(fā)生1例(0.2％)3級(jí)免疫相關(guān)性腹瀉，無結(jié)腸炎發(fā)生。該患者的發(fā)生時(shí)間為9.1個(gè)月，未使用皮質(zhì)類固醇治療，持續(xù)時(shí)間為0.7個(gè)月，病情緩解。 免疫相關(guān)性肝炎 在接受本品治療的患者中，共19例(3.5％)發(fā)生免疫相關(guān)性肝功能異常，其中2級(jí)為2例(0.4％)，3級(jí)為15例(2.8％)，4級(jí)為2例(0.4％)。 至免疫相關(guān)性肝炎發(fā)生的中位時(shí)間為1.0個(gè)月(范圍:0.6~8.4月)，中位持續(xù)時(shí)間為1.9個(gè)月(范圍:0.1~17.1月)。3例(0.6％)患者永久停止本品治療，6例(1.1％)患者暫停本品治療。19例中6例(31.6％)患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療(至少40mg/天強(qiáng)的松等效劑量)，中位起始劑量為41.7mg/天(范圍:10.0~133.3mg)，中位給藥持續(xù)時(shí)間為1.6個(gè)月(范圍:0.03~13.0月)。19例中8例(42.1％)患者緩解,至緩解的中位時(shí)間為0.9個(gè)月(范圍:0.4~4.7月),9例(47.4％)患者癥狀持續(xù)。 免疫相關(guān)性腎炎 在接受本品治療的患者中，2例(0.4％)發(fā)生免疫相關(guān)性腎炎。1例(0.2％)為1級(jí)，至發(fā)生時(shí)間為0.7個(gè)月，該患者暫停本品治療，未接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療(至少40mg/天強(qiáng)的松等效劑量),癥狀持續(xù)。1例(0.2％)為3級(jí)，至發(fā)生時(shí)間為4.7個(gè)月，持續(xù)時(shí)間為1.8個(gè)月，該患者永久停止本品治療，接受了高劑量皮質(zhì)類固醇治療(至少40mg/天強(qiáng)的松等效劑量)，起始劑量為55mg/天，至緩解時(shí)間為1.3個(gè)月。 免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾病 甲狀腺功能減退 在接受本品治療的患者中，共46例(8.5％)發(fā)生甲狀腺功能減退，其中1級(jí)為27例(5.0％)，2級(jí)為18例(3.3％)，3級(jí)為1例(0.2％)。至發(fā)生的中位時(shí)間為2.8個(gè)月(范圍:0.7~8.4月)，中位持續(xù)時(shí)間為2.1個(gè)月(范圍:0.5~13.1月)。1例(0.2％)患者暫停本品治療。46例中24例(52.2％)患者使用甲狀腺激素替代治療，22例(47.8％)患者緩解，至緩解的中位時(shí)間為1.2個(gè)月(范圍:0.7~13.1月)。 甲狀腺功能亢進(jìn) 在接受本品治療的患者中，共23例(4.3％)發(fā)生甲狀腺功能亢進(jìn)，其中1級(jí);為19例(3.5％),2級(jí)為4例(0.7％)。至發(fā)生的中位時(shí)間為1.4個(gè)月(范圍:0.6~7.7月)，中位持續(xù)時(shí)間為0.8個(gè)月(范圍:0.1~7.8月)。1例(0.2％)患者暫停本品治療，2例(0.4％)患者使用抗甲狀腺藥物治療。23例中16例(69.6％)患者緩解，至緩解的中位時(shí)間1.1個(gè)月(范圍:0.3~3.5月)，7例(30.4％)患者尚未緩解。 其他甲狀腺疾病 在接受本品治療的患者中，共11例(2.0％)發(fā)生其他甲狀腺疾病，其中包括:甲狀腺炎8例(1.5％)，1級(jí)為7例(1.3％)，2級(jí)為1例(0.2％)，其中4例伴甲狀腺功能減退;甲狀腺腫塊3例(0.6％)，均為1級(jí)，其中1例同時(shí)合并1級(jí)甲狀腺炎;甲狀腺腫1級(jí)1例(0.2％)，伴甲狀腺功能亢進(jìn)。 甲狀旁腺疾病 在接受本品治療的患者中，發(fā)生甲狀旁腺功能減退1級(jí)1例(0.2％);甲狀旁腺功能亢進(jìn)1級(jí)1例(0.2％)。 垂體炎 在接受本品治療的患者中，共2例(0.4％)發(fā)生垂體炎，1級(jí)和2級(jí)各有1例(0.2％)。至發(fā)生時(shí)間分別為1.4個(gè)月和6.9個(gè)月，2例患者均尚未緩解。 腎上腺功能不全 在接受本品治療的患者中，發(fā)生腎上腺功能不全1例(0.2％)，為2級(jí)，至發(fā)生時(shí)間為7.1個(gè)月，尚未緩解。 高血糖癥及1型糖尿病 在接受本品治療的患者中，共12例(2.2％)發(fā)生高血糖癥或血葡萄糖升高，1級(jí)為9例(1.7％)，2級(jí)為3例(0.6％)。 在接受本品治療的患者中,2例<0.4％)發(fā)生1型糖尿病,均為3級(jí)。1例(0.2％)1型糖尿病的發(fā)生時(shí)間為76個(gè)月，使用胰島素間斷治療，已緩解，至緩解時(shí)間1.6個(gè)月。1例(0.2％)患者同時(shí)發(fā)生1型糖尿病和糖尿病酮癥酸中毒，至發(fā)生時(shí)間為10.3個(gè)月，需要暫停本品治療，使用胰島素和口服降糖藥物治療，已緩解，至緩解時(shí)間為0.3個(gè)月。 免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng) 在接受本品治療的患者中，共19例(3.5％)發(fā)生免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)，其中1級(jí)為8例(1.5％)，2級(jí)為6例(1.1％)，3級(jí)為4例(0.7％)，4級(jí)為1例(0.2％)。 至免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)發(fā)生的中位時(shí)間為0.8個(gè)月(范圍:0.1~16.5月)。中位持續(xù)時(shí)間為1.1個(gè)月(范圍:0.1~15.1月)。1例(0.2％)患者永久停止本品治療，1例(0.2％)患者暫停本品治療。19例中17例(89.5％)患者接受了外用皮質(zhì)類固醇藥物，3例(15.8％)患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療(至少40mg天強(qiáng)的松等效劑量)，起始劑量分別為33.3mg/天、66.7mg/天和100.0mg/天，中位給藥持續(xù)時(shí)間分別為0.3個(gè)月、0.2個(gè)月和0.4個(gè)月。19例中10例(52.6％)患者緩解，至緩解的中位時(shí)間為0.5個(gè)月(范圍:0.1~4.6月)。 免疫相關(guān)性胰腺炎 在接受本品治療的患者中，共17例(3.1％)發(fā)生免疫相關(guān)性胰腺炎/淀粉酶升高/脂肪酶升高，其中3級(jí)為11例(2.0％),4級(jí)為6例(1.1％)。無癥狀性淀粉酶升高或脂肪酶升高為16例(3.0％)，其中4級(jí)5例(0.9％)。 至發(fā)生的中位時(shí)間為1.4個(gè)月(范圍:0.7~10.8月),中位持續(xù)時(shí)間2.3個(gè)月(范圍:0.1~8.6月)。各有5例(1.0％)患者永久停止或暫停使用本品治療。沒有患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療(至少40mg/天強(qiáng)的松等效劑量)。17例中12例(70.6％)患者緩解，至緩解的中位時(shí)間為1.7個(gè)月(范圍:0.1~6.7月)。 免疫相關(guān)性血小板減少癥 在接受本品治療的患者中，共&例(1.5％)發(fā)生血小板計(jì)數(shù)降低，其中3級(jí):為6例(1.1％),4級(jí)為2例《0.4％)。至發(fā)生的中位時(shí)間1.9個(gè)月(范圍:0.7~10.9月)，中位持續(xù)時(shí)間為0.6個(gè)月(范圍:0.1~2.3月)。1例(0.2％)患者永久停止本品治療，6例(1.1％)患者暫停本品治療。8例中1例(12.5％)患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療(至少40mg/天強(qiáng)的松等效劑量)，起始劑量為133.3mg/天，給藥持續(xù)時(shí)間為3天。8例中6例(75.0％)患者緩解，至緩解的中位時(shí)間為0.4個(gè)月(范圍:0.1~2.2月)。 免疫相關(guān)性心肌炎 在接受本品治療的患者中，共3例(0.6％)發(fā)生免疫相關(guān)性心肌炎，3例均永久停藥。1例(0.2％)2級(jí)病例至發(fā)生時(shí)間為0.7個(gè)月，該患者接受了高劑量皮質(zhì)類固醇治療(至少40mg/天強(qiáng)的松等效劑量)，起始劑量為75mg/天，給藥持續(xù)時(shí)間為1.1個(gè)月，治療后緩解。1例(0.2％)3級(jí)病例至發(fā)生時(shí)間為12.1個(gè)月，持續(xù)時(shí)間為1.0個(gè)月，該患者接受了高劑量皮質(zhì)類固醇治療(至少40mg/天強(qiáng)的松等效劑量)，起始劑量為200mg/天，給藥持續(xù)時(shí)間為0.7個(gè)月，治療后癥狀緩解。1例(0.2％)5級(jí)病例至發(fā)生時(shí)間為0.7個(gè)月，該患者接受了高劑量皮質(zhì)類固醇治療(至少40mg/天強(qiáng)的松等效劑量)，起始劑量為267mg/天，給藥持續(xù)時(shí)間為0.1個(gè)月，最終死亡。 免疫相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng) 外周神經(jīng)毒性 在接受本品治療的患者中，共3例(0.6％)發(fā)生外周神經(jīng)毒性，均為2級(jí)。至發(fā)生時(shí)間分別為0.7個(gè)月、1.6個(gè)月和3.0個(gè)月，持續(xù)時(shí)間分別為15.2個(gè)月、1.0個(gè)月和11.2個(gè)月。2例(0.4％)患者暫停本品治療。2例(0.4％八患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療(至少40mg/天強(qiáng)的松等效劑量)，起始劑量分別為10mg/天和50mg/天，給藥持續(xù)時(shí)間分別為1.2個(gè)月和5.6個(gè)月。1例患者緩解，至緩解時(shí)間為1.0個(gè)月。 重癥肌無力 在接受本品治療的患者中，(例(0.2％)患者發(fā)生5級(jí)重癥肌無力。自發(fā)生3級(jí)重癥肌無力至死亡的時(shí)間為8天。該患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療(至少40mg/天強(qiáng)的松等效劑量),起始劑量為33.3mg/天，給藥持續(xù)時(shí)間為6天，最終死亡。 其他免疫相關(guān)性不良反應(yīng) 1例(0.2％)患者同時(shí)發(fā)生了關(guān)節(jié)痛和肢體疼痛，均為2級(jí)。 其他抗PD-1/PD-L1抗體報(bào)道的(≤1％)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)： 血管與淋巴管類疾?。貉苎住⑷硌装Y反應(yīng)綜合征； 心臟器官疾病：心包炎、心肌梗死； 眼器官疾病：伏格特-小柳-原田綜合征(Vogt-Koyanagi-Haradasyndrome)、葡萄膜炎、角膜炎、虹膜炎； 免疫系統(tǒng)疾?。簩?shí)體器官移植排斥反應(yīng)、肉狀瘤病、移植物抗宿主?。?各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾?。憾喟l(fā)性肌炎、關(guān)節(jié)炎、橫紋肌溶解癥、運(yùn)動(dòng)功能障礙、肌炎； 各類神經(jīng)系統(tǒng)疾?。耗X炎、腦膜炎、脊髓炎、腦膜腦炎、神經(jīng)炎、格林巴利綜合征(Guillain-Barresyndrome)、脫髓鞘、肌無力綜合征、風(fēng)濕性多肌痛癥、神經(jīng)麻痹、自身免疫性神經(jīng)病變(包括面部及外展神經(jīng)麻痹)； 皮膚及皮下組織類疾?。菏返傥乃筥約翰遜綜合征(Stevens-Johnsonsyndrome,SJS)、中毒性表皮壞死松解癥(ToxicEpidermalNcrolysis,TEN)、類天皰瘡、銀屑病、多形性紅斑、剝脫性皮炎； 血液及淋巴系統(tǒng)疾?。喝苎载氀⒀“鍦p少性紫癜、再生障礙性貧血、組織細(xì)胞增生性壞死性淋巴結(jié)炎(histiocyticnecrotizinglymphadenitis,又名Kikuchilymphadenitis)、噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥； 消化系統(tǒng)疾?。何秆?、十二指腸炎； 腎臟疾病：腎病綜合征。 輸液反應(yīng) 在接受本品治療的患者中，共16例(3.0％)患者出現(xiàn)輸液反應(yīng)，其中1級(jí)8例(1.5％)、2級(jí)4例(0.7％)、3級(jí)3例(0.6％)和4級(jí)1例(0.2％)。均給予觀察或?qū)ΠY處理，1例(0.2％)患者永久停止本品治療，1例(0.2％)患者予以暫停給藥?；颊甙Y狀均痊愈。 免疫原性 所有治療用蛋白質(zhì)均有發(fā)生免疫原性的可能?？顾幬锟贵w(ADA)發(fā)生率的高低和檢測(cè)方法的靈敏性及特異性密切相關(guān)，并且受多種因素的影響，包括分析方法、樣本的處理方法、樣本的收集時(shí)間、合并用藥，以及患者的其他基礎(chǔ)疾病等。因此比較不同產(chǎn)品的ADA發(fā)生率時(shí)應(yīng)慎重。 在接受本品200mg每3周1次或1mgkg、3mg/kg、10mg/kg每2周1次的381例可評(píng)價(jià)患者中，采用電化學(xué)發(fā)光法(ECL)，測(cè)得2例患者(0.5％)治療期抗藥抗體(ADA)陽性。對(duì)這2例ADA陽性患者的血清進(jìn)一-步采用了基于競爭性配體結(jié)合的ECL方法進(jìn)行中和抗體(Nab)檢測(cè)，其中1例(0.26％)為陽性?；诂F(xiàn)有數(shù)據(jù)，尚不能判斷ADA產(chǎn)生對(duì)本品藥代、安全性及有效性的影響。

禁忌

對(duì)本說明書[成份]項(xiàng)下的活性成份或輔料過敏者禁用。

注意事項(xiàng)

免疫相關(guān)不良反應(yīng) 接受本品治療的患者可發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)，包括嚴(yán)重和致死病例。免疫相關(guān)不良反應(yīng)可發(fā)生在本品治療期間及停藥以后，可能累及任何組織器官。 對(duì)于疑似免疫相關(guān)不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分的評(píng)估以排除其他病因。大多數(shù)免疫相關(guān)不良反應(yīng)是可逆的，并且可通過中斷本品治療、皮質(zhì)類固醇治療和/或支持治療來處理。整體而言，對(duì)于大部分2級(jí)以及某些特定的3級(jí)和4級(jí)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)需暫停給藥。對(duì)于4級(jí)及某些特定的3級(jí)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)需永久停藥(參見[用法用量])。對(duì)于3級(jí)和4級(jí)及某些特定的2級(jí)免疫相關(guān)不良反應(yīng),根據(jù)臨床指征，給予1~2mgkg天強(qiáng)的松等效劑量及其他治療，直至改善到≤1級(jí)。皮質(zhì)類固醇需至少一個(gè)月的時(shí)間逐漸減量直至停藥，快速減量可能引起不良反應(yīng)惡化或復(fù)發(fā)。如果不良反應(yīng)在皮質(zhì)類固醇治療后繼續(xù)惡化或無改善，則應(yīng)增加非皮質(zhì)類固醇類別的免疫抑制劑治療。 本品給藥后任何復(fù)發(fā)性3級(jí)免疫相關(guān)不良反應(yīng)，末次給藥后12周內(nèi)2級(jí)或3級(jí)免疫相關(guān)不良反應(yīng)未改善到0~1級(jí)(除外內(nèi)分泌疾病),以及末次給藥后12周內(nèi)皮質(zhì)類固醇未能降至≤10mg/天強(qiáng)的松等效劑量，應(yīng)永久停藥。 免疫相關(guān)性肺炎 已經(jīng)在本品治療中觀察到了免疫相關(guān)性肺炎，包括致死病例(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)監(jiān)測(cè)患者是否有肺炎癥狀和體征，如呼吸困難、缺氧表現(xiàn)、咳嗽、胸痛等，以及放射學(xué)改變(例如局部毛玻璃樣混濁、斑塊樣浸潤)。疑似免疫相關(guān)性肺炎的病例應(yīng)采用影像學(xué)、肺功能、動(dòng)脈血壓飽和度等檢查進(jìn)行評(píng)估和確認(rèn)，并排除感染、疾病相關(guān)等其他病因。對(duì)于2級(jí)免疫相關(guān)性肺炎的患者，應(yīng)暫停本品治療，出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)或復(fù)發(fā)性2級(jí)免疫相關(guān)性肺炎的應(yīng)永久停止本品治療(參見[用法用量])。 免疫相關(guān)性腹瀉及結(jié)腸炎 在接受本品治療的患者中有免疫相關(guān)性腹瀉的報(bào)告(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)監(jiān)測(cè)患者是否有免疫相關(guān)性結(jié)腸炎相關(guān)癥狀和體征，如腹痛、腹瀉、粘液便或血樣便，并排除感染和疾病相關(guān)性病因。2級(jí)或3級(jí)免疫相關(guān)性腹瀉或結(jié)腸炎的患者，應(yīng)暫停本品治療。4級(jí)或復(fù)發(fā)性3級(jí)免疫相關(guān)性腹瀉或結(jié)腸炎,應(yīng)永久停止本品治療(參見[用法用量])。應(yīng)考慮腸穿孔的潛在風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)行影像學(xué)和/或內(nèi)鏡檢查以確認(rèn)。 免疫相關(guān)性肝炎 在接受本品治療的患者中有免疫相關(guān)性肝炎報(bào)告(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)定期(每個(gè)月)監(jiān)測(cè)患者肝功能的變化及肝炎相應(yīng)的癥狀和體征，并排除感染及與基礎(chǔ)疾病相關(guān)的病因。如發(fā)生免疫相關(guān)性肝炎，應(yīng)增加肝功能檢測(cè)頻率。2級(jí)免疫相關(guān)性肝炎，應(yīng)暫停本品治療。3級(jí)或4級(jí)免疫相關(guān)性肝炎，應(yīng)永久停止本品治療(參見[用法用量])。 免疫相關(guān)性腎炎 在接受本品治療的患者中有免疫相關(guān)性腎炎報(bào)告(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)定期(每個(gè)月)監(jiān)測(cè)患者腎功能的變化及腎炎相應(yīng)的癥狀和體征。如發(fā)生免疫相關(guān)性腎炎，應(yīng)增加腎功能檢測(cè)頻率。多數(shù)出現(xiàn)血清肌酐升高的患者無臨床癥狀。應(yīng)排除腎功能損傷的其他病因。2級(jí)或3級(jí)血肌酐升高應(yīng)暫停本品治療。4級(jí)血肌酐升高應(yīng)永久停止本品治療(參見(用法用量)。 免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾病 甲狀腺及甲狀旁腺疾病 在接受本品治療的患者中有甲狀腺、甲狀旁腺功能紊亂的報(bào)告，包括甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退、甲狀腺炎、甲狀腺腫塊、甲狀腺腫、甲狀旁腺功能減退癥和甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者甲狀腺功能的變化及相應(yīng)的臨床癥狀和體征。對(duì)于癥狀性2級(jí)或3級(jí)甲狀腺功能減退，應(yīng)暫停本品治療，并根據(jù)需要開始甲狀腺激素替代治療。對(duì)于癥狀性2級(jí)或3級(jí)甲狀腺亢進(jìn)，應(yīng)暫停本品治療，并根據(jù)需要給予抗甲狀腺藥物。如果懷疑有甲狀腺急性炎癥，可考慮暫停本品治療并給予皮質(zhì)類固醇治療。當(dāng)甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進(jìn)的癥狀改善及甲狀腺功能檢查恢復(fù)，可根據(jù)臨床需要重新開始本品治療。對(duì)于4級(jí)甲狀腺功能亢進(jìn)或甲狀腺功能減退，須永久停止本品治療。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)甲狀腺功能，確保恰當(dāng)?shù)募に靥娲委?。發(fā)生其他甲狀腺疾病時(shí)應(yīng)對(duì)患者甲狀腺功能的變化進(jìn)行監(jiān)測(cè)。發(fā)生甲狀旁腺疾病時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)甲狀旁腺功能和f鈣水平。發(fā)生癥狀性2級(jí)或3級(jí)甲狀旁腺功能異常時(shí)，應(yīng)暫停本品治療，發(fā)生4級(jí)甲狀旁腺功能異常時(shí)應(yīng)永久停止本品治療(參見[用法用量])。 垂體炎 接受本品治療的患者報(bào)告了垂體炎(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)對(duì)垂體炎患者的體征和癥狀進(jìn)行監(jiān)測(cè)(包括垂體功能減退和繼發(fā)性腎上腺功能不全),并排除其他病因。監(jiān)測(cè)和評(píng)估垂體和關(guān)的激素水平，必要時(shí)行功能試驗(yàn)，考慮垂體MRI檢查和自身免疫性抗體檢查。發(fā)生癥狀性2級(jí)或3級(jí)垂體炎時(shí)應(yīng)暫停本品治療，并根據(jù)臨床需要給予激素替代治療。如果懷疑急性垂體炎，可給予皮質(zhì)類固醇治療。發(fā)生4級(jí)垂體炎時(shí)必須永久停止本品治療。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)垂體功能、腎上腺功能和激素水平，根據(jù)臨床指征給予皮質(zhì)類固醇和其他激素替代療法(參見[用法用量])。 腎上腺功能不全 接受本品治療的患者報(bào)告了腎上腺功能不全(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)對(duì)腎上腺功能不全患者的體征和癥狀進(jìn)行監(jiān)測(cè),并排除其他病因。監(jiān)測(cè)和評(píng)估腎上腺功能相關(guān)的激素水平，必要時(shí)行功能試驗(yàn)。發(fā)生癥狀性2級(jí)腎上腺功能不全時(shí)應(yīng)暫停本品治療，并根據(jù)臨床需要給予皮質(zhì)類固醇替代治療。發(fā)生3~4級(jí)腎上腺功能不全時(shí)必須永久停止本品治療。根據(jù)臨床指征給予皮質(zhì)類固醇和其他激素替代療法(參見[用法用量])。 高血糖癥及1型糖尿病 接受本品治療的患者報(bào)告了高血糖癥和1型糖尿病(參見[不良反應(yīng))。應(yīng)對(duì)患者的高d糖或其他糖尿病體征和癥狀進(jìn)行監(jiān)測(cè)。根據(jù)臨床需要給予胰島素替代治療。3級(jí)高血糖癥或1型糖尿病患者應(yīng)暫停本品治療，4級(jí)高血糖癥或1型糖尿病患者必須永久停止本品治療，應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)血糖水平，確保適當(dāng)?shù)囊葝u素替代治療(參見[用法用量])。 免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng) 在接受本品治療的患者中有免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)報(bào)告(參見[不良反應(yīng)))。對(duì)1級(jí)或2級(jí)皮疹，可繼續(xù)本品治療，并對(duì)癥治療或進(jìn)行局部皮質(zhì)類固醇治療。發(fā)生3級(jí)皮疹時(shí)應(yīng)暫停本品治療，并對(duì)癥治療或進(jìn)行局部皮質(zhì)類固醇治療。發(fā)生4級(jí)皮疹、確診SJS或TEN時(shí)應(yīng)永久停止本品治療(參見[用法用量)。 免疫相關(guān)性胰腺炎 在接受本品治療的患者中有免疫相關(guān)性胰腺炎報(bào)告(參見[不良反應(yīng))。應(yīng):對(duì)血淀粉酶和脂肪酶(治療開始時(shí)、治療期間定期以及基于臨床評(píng)估具有指征時(shí))及胰腺炎相關(guān)的臨床體征和癥狀進(jìn)行監(jiān)測(cè)。發(fā)生3級(jí)或4級(jí)血淀粉酶升高或脂肪酶升高、2級(jí)或3級(jí)胰腺炎時(shí)，應(yīng)暫停本品治療。發(fā)生4級(jí)胰腺炎或任何級(jí)別復(fù)發(fā)的胰腺炎時(shí)，應(yīng)永久停止本品治療(參見[用法用量])。 免疫性相關(guān)血小板減少癥 在接受本品治療的患者中有免疫相關(guān)性血小板減少癥報(bào)告(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者血小板水平及有無出血傾向的癥狀和體征，如牙齦出血、瘀斑、血尿等癥狀，并排除其他病因及合并用藥因素。發(fā)生3級(jí)血小板減少時(shí)，應(yīng)該暫停用藥，給予對(duì)癥支持治療，直至改善至0~1級(jí)，根據(jù)臨床判斷是否給予皮質(zhì)類固醇治療及是否可重新開始本品治療。發(fā)生4級(jí)血小板減少時(shí)，永久停藥并積極對(duì)癥處理，必要時(shí)給予皮質(zhì)類固醇治療(參見[用法用量])。 免疫相關(guān)性心肌炎 在接受本品治療的患者中有免疫相關(guān)性心肌炎報(bào)告，包括致死病例(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)對(duì)心肌炎的臨床體征和癥狀進(jìn)行監(jiān)測(cè)，對(duì)于疑似免疫相關(guān)性心肌炎，應(yīng)進(jìn)行充分的評(píng)估以確認(rèn)病因或排除其他病因，并進(jìn)行心肌酶譜等相關(guān)檢查。發(fā)生2級(jí)心肌炎時(shí)，應(yīng)暫停本品治療，并給予皮質(zhì)類固醇治療，心肌炎恢復(fù)至0-1級(jí)后能否重新開始本品治療的安全性尚不明確。發(fā)生3級(jí)或4級(jí)心肌炎時(shí)，應(yīng)永久停止本品治療，并給予皮質(zhì)類固醇治療，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)心肌酶譜、心功能等(參見[用法用量])。 免疫相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng) 外周神經(jīng)毒性 在接受本品治療的患者中有外周神經(jīng)毒性報(bào)告(參見[不良反應(yīng)])。發(fā)生2級(jí)外周神經(jīng)毒性應(yīng)暫停本品治療，3級(jí)或4級(jí)外周神經(jīng)毒性必須永久停止本品治療(參見[用法用量])。 重癥肌無力 在接受本品治療的患者中有重癥肌無力致死病例報(bào)告(參見[不良反應(yīng)])。發(fā)生2級(jí)重癥肌無力應(yīng)暫停本品治療，給予口服吡啶斯的明治療，可根據(jù)癥狀增加劑量，并考慮開始給予皮質(zhì)類固醇治療。3級(jí)或4級(jí)重癥肌無力必須永久停止本品治療，開始皮質(zhì)類固醇治療，監(jiān)測(cè)癥狀、肺功能和神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估，根據(jù)臨床指征可給予血漿置換或靜脈用丙種球蛋白等治療(參見[用法用量])。 其他免疫相關(guān)性不良反應(yīng) 在不同劑量和腫瘤類型的本品臨末試驗(yàn)中，還有小于1％的患者報(bào)告了關(guān)節(jié)痛和肢體疼痛(參見[不良反應(yīng)])。其他抗PD-1/PD-L1抗體也報(bào)告了未曾在本品治療中觀察到的其他免疫相關(guān)不良反應(yīng)(參見[不良反應(yīng)])。 對(duì)于其他疑似免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分的評(píng)估以確認(rèn)病因或排除其他病因。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，首次發(fā)生2級(jí)或3級(jí)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，應(yīng)暫停本品治療。對(duì)于任何復(fù)發(fā)性3級(jí)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)(除外內(nèi)分泌疾病)和任何4級(jí)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，必須永久停止本品治療，根據(jù)臨床指征，給予皮質(zhì)類固醇治療(參見[用法用量])。 經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者異體造血干細(xì)胞移植并發(fā)癥在同類抗PD-1抗體產(chǎn)品中，在治療開始前或終止后進(jìn)行異體造血干細(xì)胞移植(HSCT)，均有致命和嚴(yán)重并發(fā)癥報(bào)道。移植相關(guān)并發(fā)癥包括超急性移植物抗宿主病(GVHD)、急性GVHD、慢性GVHD、降低強(qiáng)度預(yù)處理后發(fā)生的肝靜脈閉塞性疾病(VOD)和需要皮質(zhì)類固醇治療的發(fā)熱綜合征。需要密切監(jiān)測(cè)患者的移植相關(guān)并發(fā)癥，并及時(shí)進(jìn)行干預(yù)。需要評(píng)估同種異體HSCT之前或之后使用抗PD-1抗體治療的獲益與風(fēng)險(xiǎn)。 輸液反應(yīng) 已經(jīng)在本品臨床試驗(yàn)中觀察到3級(jí)和4級(jí)輸液反應(yīng)(參見(不良反應(yīng)])。出:現(xiàn)2級(jí)輸液反應(yīng)時(shí)，應(yīng)降低滴速或暫停給藥，當(dāng)癥狀緩解后可考慮恢復(fù)用藥并密切觀察。如果出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)輸液反應(yīng)，必須停止輸液并永久停止本品治療，給予適當(dāng)?shù)乃幬镏委?參見[用法用量])。 對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響 基于本品可能出現(xiàn)乏力等不良反應(yīng)(參見[不良反應(yīng)])，因此，建議患者在駕駛或操作機(jī)器期間慎用本品，直至確定本品不會(huì)對(duì)其產(chǎn)生不良影響。 配伍禁忌 在沒有進(jìn)行配伍性研究的情況下，本品不得與其他醫(yī)藥產(chǎn)品混合。本品不應(yīng)與其它醫(yī)藥產(chǎn)品經(jīng)相同的靜脈通道合并輸注。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠期 尚無妊娠女性使用本品治療的數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究已顯示PD-1阻斷性抗體具有胚胎胎兒毒性(參見[藥理毒理])。已知人IgG4會(huì)穿過胎盤屏障，作為一種IgG4,本品可能會(huì)經(jīng)母體傳輸給發(fā)育中的胎兒。除非臨床獲益大于潛在風(fēng)險(xiǎn)，不建議在妊娠期間使用本品治療。 哺乳期 目前尚不清楚本品是否會(huì)經(jīng)人乳分泌。以及本品對(duì)母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒及母乳產(chǎn)量的影響。由于人IgG會(huì)分泌到母乳中，本品對(duì)母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒可能存在潛在的風(fēng)險(xiǎn)，故建議哺乳期婦女在接受本品治療期間及末次給藥后至少5個(gè)月內(nèi)停止哺乳。 避孕 育齡期婦女在接受本品治療期間，以及最后一次本品給藥后至少5個(gè)月內(nèi)應(yīng)采用有效避孕措施。 生育力 尚無本品對(duì)生育力潛在影響的臨床數(shù)據(jù)，因此本品對(duì)男性和女性生育力的影響不詳。

兒童用藥

本品用于18歲以下兒童和青少年的安全性和有效性尚不明確。

老年用藥

本品目前臨床試驗(yàn)中>65歲老年患者占所有患者數(shù)的16.7％，老年患者與非老年患者所有級(jí)別的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為86.9％和82.2％、3級(jí)及以上的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為38.9％和28.9％、導(dǎo)致暫停給藥的不良反應(yīng)發(fā)生率為30.0％和20.9％、導(dǎo)致永久停藥的不良反應(yīng)為13.3％和9.1％，臨床研究中沒有對(duì)老年患者進(jìn)行特殊劑量調(diào)整。由于目前臨床試驗(yàn)中老年患者人數(shù)有限，建議老年患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用，如需使用，無需進(jìn)行劑量調(diào)整。

藥物相互作用

本品是一種人源化單克隆抗體，尚未進(jìn)行與其他藥物藥代動(dòng)力學(xué)相互作用研究。因單克隆抗體不經(jīng)細(xì)胞色素P450(CYP)酶或其他藥物代謝酶代謝，因此，合并使用的藥物對(duì)這些酶的抑制或誘導(dǎo)作用預(yù)期不會(huì)影響本品的藥代動(dòng)力學(xué)。 因可能干擾本品藥效學(xué)活性，應(yīng)避免在開始本品治療前使用全身性皮質(zhì)類固醇及其他免疫抑制劑。但是如果為了治療免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，可在開始本品治療后使用全身性皮質(zhì)類固醇及其他免疫抑制劑(參見[注意事項(xiàng)])。

藥物過量

臨床試驗(yàn)中尚未報(bào)告過藥物過量病例。若出現(xiàn)藥物過量，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)不良反應(yīng)的癥狀或體征，并立即給予適當(dāng)?shù)膶?duì)癥治療。

臨床試驗(yàn)

經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤 ORIENT-1(NCT03114683)研究為一項(xiàng)在既往接受過至少二線系統(tǒng)治療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤惠者肝展的開放性、多中心、單臂、II期臨床試驗(yàn)，評(píng)估信迪利單抗單藥的安全性和有效性。入組既往至少接受過二線治療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤?至少有一個(gè)可測(cè)量病灶(病灶長徑大于15mm或者病灶長徑在11mm~15mm但短徑>10mm，18FDG-PET掃描上病灶有攝取),所有患者需經(jīng)中心病理確診為經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。本研究排除了美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)（ECOGPS)評(píng)分>2、中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、自身免疫性疾病、間質(zhì)性肺疾病、肝轉(zhuǎn)氨酶>2.5X正常上限(ULN)、首劑研究治療之前4周之內(nèi)曾接受過全身性免疫抑制劑治療、首劑研究治療之前90天內(nèi)接受過自體造d干細(xì)胞移植(ASCT)、首劑研究治療之前3周之內(nèi)接受最后一次放療或最后一劑抗腫瘤治療(化療、靶向治療或腫瘤栓塞術(shù)等)的患者。 患者接受信迪利單抗200mg靜脈輸注,每3周1次。最長治療時(shí)間為24個(gè)月，研究治療持續(xù)至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)。腫瘤影像學(xué)采用增強(qiáng)CT和PET-CT。增強(qiáng)CT檢查時(shí)間為基線期、第6/15/24周、24周后每12周和48周后每16周；PET-CT檢查時(shí)間為基線期、第15周、提前終止研究藥物治療時(shí)或由研究者決定。 本研究共入組96例患者，全分析人群(FAS)定義為:基線有可測(cè)量病灶，經(jīng)中心病理確診且至少使用過一次研究藥物的受試者人群，挽救化療后接受自體干細(xì)胞移植之后復(fù)發(fā)或進(jìn)展;對(duì)于未接受自體干細(xì)胞移植的受試者，則要求第一線化療須為全身多藥聯(lián)合化療，后續(xù)化療要求至少有一線化療為全身多藥聯(lián)合化療。1)對(duì)于難治患者，指療程≥2周期未達(dá)到PR，或者療程≥4周期未達(dá)CR,如最佳療效或治療結(jié)束原因?yàn)镻D,則療程數(shù)不作要求;2)對(duì)于復(fù)發(fā)患者，復(fù)發(fā)前近期內(nèi)至少接受過二線化療。符合上述FAS定義的患者共75例。 FAS人群中，受試者既往接受中位化療方案個(gè)數(shù)為3個(gè)范圍:2~8)，既往化療方案個(gè)數(shù)≥3個(gè)的占56.0％,21.3％接受過自體移植，54,7％接受過放療，6.7％接受過維布妥昔治療。中位年齡為33.3歲(范圍:18.1~68.6歲)，男性占58.3％，ECOGPS評(píng)分為0分、1分和2分的患者分別占45.8％、53.1％和1.0％。最常見的病理亞型為結(jié)節(jié)硬化型56.3％，臨床分期以III、IV期為主，占78.1％?；€合并;B癥狀的受試者占21.9％,最常見的疾病相關(guān)癥狀為發(fā)熱13.5％，50例患者存在肺部或縱隔病灶，6例患者存在基線淋巴瘤骨髓浸潤。 本研究的主要研究終點(diǎn)為客觀緩解率(ORR)，定義為最佳療效為完全緩解和部分緩解的患者百分率，由獨(dú)立影像評(píng)估委員會(huì)(IRRC)評(píng)價(jià)根據(jù)統(tǒng)一的Lugano2014PETCT標(biāo)準(zhǔn)和以及方案定義的IWG2007標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。次要有效性終點(diǎn)包括至緩解出現(xiàn)時(shí)間(TTR)、緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)和無進(jìn)展生存期(PFS)。 75例患者中位隨訪時(shí)間為14個(gè)月，最后1例入組受試者至少隨訪12個(gè)月。其關(guān)鍵有效性結(jié)果總結(jié)見表4。

藥理毒理

藥理作用 T細(xì)胞表達(dá)的PD-1受體與其配體PD-L1和PD-L2結(jié)合，可以抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子生成。部分腫瘤細(xì)胞的PD-1配體上調(diào)，通過這個(gè)通路信號(hào)傳導(dǎo)可抑制激活的T細(xì)胞對(duì)腫瘤的免疫監(jiān)視信迪利單抗是一種人類免疫球蛋白G4(IgG4)單克隆抗體(HuMAb)，可與PD-1受體結(jié)合，阻斷其與PD-L1和PD-L2之間的相互作用，阻斷PD-1通路介導(dǎo)的免疫抑制反應(yīng),包括抗腫瘤免疫反應(yīng)。在同源小鼠腫瘤模型中，阻斷PD-1活性可抑制腫瘤生長。 毒理研究 遺傳毒性 尚未開展信迪利單抗遺傳毒性試驗(yàn)。 生殖毒性 文獻(xiàn)資料顯示，PD-1/PD-L1通路的一個(gè)主要功能是維持妊娠母體對(duì)胎兒的免疫耐受。在妊娠小鼠模型中，阻斷PD-L1信號(hào)通路會(huì)破壞母體對(duì)胎鼠的耐受性，增加胎鼠流產(chǎn)。兔胚胎~胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中,信迪利單抗在給藥劑量為200mg/kg(AUC約為臨床推薦劑量下人體暴露量350倍)時(shí)出現(xiàn)胚胎毒性，引起吸收胎增加，妊娠率降低，未見致畸作用，對(duì)胚胎~胎仔毒性的NOAEL為40mg/kg(AUC約為臨床推薦劑量下人體暴露量的65倍)。妊娠期間給予信迪利單抗有潛在的風(fēng)險(xiǎn)，包括流產(chǎn)或死胎的比例增加?；谛诺侠麊慰沟淖饔脵C(jī)制，胎仔暴露于信迪利單抗可增加發(fā)生免疫介導(dǎo)紊亂或改變正常免疫應(yīng)答的風(fēng)險(xiǎn)，在PD-1基因敲除小鼠中已有免疫介導(dǎo)紊亂的報(bào)道。 尚未開展信迪利單抗生育力試驗(yàn)。食蟹猴4周和26周重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，信迪利單抗對(duì)雄性和雌性生殖器官未見明顯影響，對(duì)形態(tài)學(xué)上性成熟的雄性動(dòng)物睪丸的正常精子生成、正常曲細(xì)精管相關(guān)細(xì)胞、精子生成各階段的比例均未見明顯影響。但研究中的部分動(dòng)物尚未性成熟。 致癌性 尚未開展信迪利單抗致癌性試驗(yàn)。 其他毒性 文獻(xiàn)資料顯示，在動(dòng)物模型中抑制PD-1信號(hào)通路，可增加一些感染的嚴(yán)重程度和增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。與野生型小鼠相比，感染結(jié)核分枝桿菌的PD-1基因敲除小鼠存活率明顯降低，這與PD-1基因敲除小鼠體內(nèi)細(xì)菌增殖和炎癥反應(yīng)增加有關(guān)。PD-1基因敲除小鼠感染腦膜炎病毒后存活率同樣降低。

藥代動(dòng)力學(xué)

本品的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)來自于2項(xiàng)臨床研究，包括CIBI308A101研究和CIBI308B201研究。CIBI308A101研究評(píng)估了中國晚期惡性腫瘤患者使用4個(gè)劑量水平的信迪利單抗(1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg每2周一次，200mg/次每3周一次，每個(gè)劑量N=3)的藥代動(dòng)力學(xué)，結(jié)果顯示單次給予本品后，在1~10mg/kg的劑量范圍內(nèi)體內(nèi)暴露(Cmax、AUC0-672h、AUC0-inf)隨劑量增加而增加。CIBI308B201研究評(píng)估了中國復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者使用信迪利單抗(200mg/次，每3周一次，N=13)的藥代動(dòng)力學(xué)，結(jié)果顯示連續(xù)給藥4周期后信迪利單抗的幾何平均蓄積比為1.97倍。 吸收 本品采用靜脈輸注給藥方式，血清濃度自輸注開始逐漸.上升,輸注結(jié)束后達(dá)峰，之后緩慢降低。 分布 信迪利單抗在復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者中穩(wěn)態(tài)分布容積(Vss)的幾何均值(變異系數(shù))為4.71L(31.4％)。 消除 單次給藥后，信迪利單抗在復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者中清除率的幾何均值(變異系數(shù))為9.98mL/h(50.1％)。消除半衰期的幾何均值(變異系數(shù))為13.7天(45.3％)。連續(xù)4周期給藥后，信迪利單抗在復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者中的消除半衰期的幾何均值(變異系數(shù))為19.6天(23.7％)。 特殊人群藥代動(dòng)力學(xué) 兒童與青少年 本品尚無兒童與青少年人群的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。 腎損害 本品尚無腎損害患者的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。 肝損害 本品尚無肝損害患者的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

貯藏

將藥瓶于2~8°C的冷藏環(huán)境下保存在原包裝中，避光、避免冷凍、避免震蕩。

包裝

1瓶/盒。

有效期

24個(gè)月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBS00162018

批準(zhǔn)文號(hào)

國藥準(zhǔn)字S20180016

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱:信達(dá)生物制藥(蘇州)有限公司 企業(yè)地址:蘇州市工業(yè)園區(qū)東平街168號(hào) 生產(chǎn)地址:蘇州市工業(yè)園區(qū)東平街168號(hào) 郵政編碼:215123 電話號(hào)碼:0512-69566088 傳真號(hào)碼:0512-69566088-8348網(wǎng)址:www.innventbjo.com 熱線電話:4006505018