在售 喜達諾 45mg/0.5ml/支

藥品名稱

通用名稱:烏司奴單抗注射液 商品名稱:喜達諾
英文名稱:UstekinumabInjection
漢語拼音:WusinuDankangZhusheye

成份

主要成份:烏司奴單抗 輔料:蔗糖、L-組氨酸、L-組氨酸鹽酸鹽一水合物、聚山梨酯80、注射用水

性狀

應(yīng)為無色至淡黃色液體。

適應(yīng)癥

斑塊狀銀屑病本品適用于對環(huán)孢素、甲氨喋呤(MTX)或PUVA(補骨脂素和紫外線A)等其他系統(tǒng)性治療不應(yīng)答、有禁忌或無法耐受的成年中重度斑塊狀銀屑病患者。

規(guī)格

45mg/0.5ml/支 90mg/1.0ml/支

用法用量

本品應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)及監(jiān)督下使用，醫(yī)生應(yīng)具備本品適應(yīng)癥的診斷及治療經(jīng)驗。 用量 斑塊狀銀屑病 本品推薦劑量為首次45mg皮下注射，4周后及之后每12周給予一次相同劑量。 體重>100kg的患者 對于體重>100kg的患者，本品推薦劑量為首次90mg皮下注射，4周后及之后每12周給予一次相同劑量。在此類患者中，45mg劑量也顯示有效，但90mg劑量療效更好。 治療28周仍未應(yīng)答的患者應(yīng)考慮停止用藥。 用法 本品僅用于皮下注射給藥。應(yīng)盡量避免在出現(xiàn)銀屑病癥狀的皮膚區(qū)域注射。 若醫(yī)生認為合適，患者或其看護人在經(jīng)過適當?shù)钠は伦⑸浞椒ㄅ嘤?xùn)后，可注射本品。但醫(yī)生應(yīng)確保對患者進行適當隨訪，并應(yīng)指導(dǎo)患者或其看護人遵照本說明書的“使用說明”中的指示注射處方劑量。詳細的給藥說明見“使用說明”。 處置和其他操作注意事項 請勿搖晃本品預(yù)充式注射器中的溶液。皮下注射前，應(yīng)目視檢查溶液是否出現(xiàn)懸浮微?；蜃兩１酒啡芤簽槌吻逯谅詭楣?，無色至淡黃色，可能含有少量透明或白色的蛋白質(zhì)小顆粒。此種外觀常見于蛋白質(zhì)溶液。若溶液變色或渾濁，或者出現(xiàn)異物顆粒，請勿使用。給藥前，應(yīng)使本品溫度達到室溫(約需半小時)。詳細說明請見本說明書的“使用說明”。 本品不含防腐劑，因此請勿使用注射器中剩余的未用盡藥物。本品存放于無菌、一次性預(yù)充式注射器。注射器和針頭不能重復(fù)使用。未用完的藥品或廢料應(yīng)按當?shù)匾筮M行處理。

不良反應(yīng)

安全性概要 在使用烏司奴單抗的成人銀屑病等臨床研究的對照期最常見的不良反應(yīng)(>5％)為鼻咽炎和頭痛。其中大多數(shù)為輕度，不需終止研究治療。已報告的本品最嚴重的不良反應(yīng)為嚴重超敏反應(yīng)，包括速發(fā)過敏反應(yīng)(見[注意事項])。銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和克羅恩病患者的總體安全性特征相似。 不良反應(yīng)列表 以下描述了暴露于烏司奴單抗的成人患者的安全性數(shù)據(jù)，涉及12項II期和II期研究中的5884例患者(4135例銀屑病和/或銀屑病關(guān)節(jié)炎患者，以及1749例克羅恩病患者)。這些數(shù)據(jù)包括在臨床研究的對照期和非對照期內(nèi)接受本品暴露至少6個月(4105例)或1年(2846例)的銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎或克羅恩病患者數(shù)據(jù)，以及接收本品暴露至少4年(1482例)或5年(838例)的銀屑病患者數(shù)據(jù)。 表1提供了成人銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和克羅恩病臨床研究及上市后經(jīng)驗中報告的藥物不良反應(yīng)列表。藥物不良反應(yīng)按系統(tǒng)器官分類和頻率分類,標準如下:非常常見(≥1/10);常見(≥1/100，<1/10);不常見(≥1/1,000，<1/100);罕見(≥1/10,000，<1/1,000);非常罕見(<1/10,000);未知(無法從現(xiàn)有數(shù)據(jù)估算)。在每個頻率組中，不良反應(yīng)按嚴重程度從高到低的順序排列。 特定不良反應(yīng)的描述感染 在銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和克羅恩病患者的安慰劑對照研究中，烏司奴單抗治療患者和安慰劑治療患者之間的感染率或嚴重感染率相似。在銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和克羅恩病患者臨床研究的安慰劑對照期，烏司奴單抗治療患者的感染率為1.38每隨訪患者年，安慰劑治療患者則為1.35每隨訪患者年。烏司奴單抗治療患者的嚴重感染率為0.03每隨訪患者年(829隨訪患者年有27例),而安慰劑治療患者為0.03每隨訪患者年(385隨訪患者年有11例)(見[注意事項])。 在銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和克羅恩病臨床研究的對照及非對照期內(nèi)，有5,884例患者(相當于10,953暴露患者年)，中位隨訪期為0.99年:銀屑病研究的隨訪期為3.2年，銀屑病關(guān)節(jié)炎研究的隨訪期為1.0年，克羅恩病研究的隨訪期為0.6年。烏司奴單抗治療患者中的感染率為0.91每隨訪患者年，嚴重感染率為0.02每隨訪患者年(10953隨訪患者年有178例)，報告的嚴重感染包括肛門膿腫、蜂窩織炎、感染性肺炎、憩室炎、胃腸炎和病毒感染。 在臨床研究中，同時接受異煙肼治療的潛伏性結(jié)核患者未見結(jié)核病發(fā)生。 惡性腫瘤 在銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和克羅恩病臨床研究的安慰劑對照期內(nèi)，除了非黑素瘤皮膚癌外，烏司奴單抗治療患者的惡性腫瘤發(fā)生率為0.12每100隨訪患者年(829隨訪患者年有1例)，安慰劑治療患者為0.26每100隨訪患者年(385隨訪患者年有1例)。烏司奴單抗治療患者的非黑素瘤皮膚癌發(fā)生率為0.48每100隨訪患者年(829隨訪患者年有4例)，安慰劑治療患者為0.52每100隨訪患者年(385隨訪患者年有2例)。 在銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和克羅恩病臨床研究的對照期和非對照期內(nèi)，有5,884例患者(相當于10,935個暴露患者年)，中位隨訪期為1.0年;銀屑病研究的隨訪期為3.2年，銀屑病關(guān)節(jié)炎研究的隨訪期為1.0年，克羅恩病研究的隨訪期為0.6年。10,935隨訪患者年中報告了除了非黑素瘤皮膚癌外的惡性腫瘤58例(接受烏司奴單抗治療的患者中，發(fā)生率為0.53每100隨訪患者年)。鳥司奴單抗治療患者報告的惡性腫瘤發(fā)生率與一般人群中預(yù)期的惡性腫瘤發(fā)生率相當(標準化發(fā)病比=0.87[95％置信區(qū)間:0.66,1.14],根據(jù)年齡、性別和種族進行了調(diào)整)。除了非黑素瘤皮膚癌外，最常觀察到的惡性腫瘤為前列腺癌、黑素瘤、結(jié)腸直腸癌和乳腺癌。烏司奴單抗治療患者的非黑素瘤皮膚癌發(fā)生率為0.49每100隨訪患者年(10,919隨訪患者年有53例)。基底細胞和鱗狀細胞皮膚癌患者的比率(4:1)與一般人群中預(yù)期的比率相似(見[注意事項])。 超敏反應(yīng); 在烏司奴單抗用于銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎的臨床研究對照期內(nèi)，在<1％的患者中觀察到皮疹，在<1％的患者中觀察到蕁麻疹(見[注意事項])。 免疫原性 在銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎的臨床研究中，有不到8％的接受烏司奴單抗治療的患者對其產(chǎn)生抗體?？肆_恩病臨床研究中，有不到3％的接受烏司奴單抗治療的患者對其產(chǎn)生抗體。未觀察到烏司奴單抗抗體的產(chǎn)生與注射部位反應(yīng)的發(fā)生存在明顯的相關(guān)性。烏司奴單抗抗體呈陽性的患者大多存在中和抗體。烏司奴單抗抗體陽性患者有療效偏低的趨勢，但抗體陽性并不代表無法達到臨床應(yīng)答。 可疑不良反應(yīng)報告 藥品獲得許可后，報告可疑不良反應(yīng)非常重要。借此可對藥品的獲益/風(fēng)險進行持續(xù)監(jiān)測。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)報告任何可疑不良反應(yīng)。

禁忌

對活性成份或任何輔料(列于[成份])存在超敏反應(yīng)者禁用。有臨床上重要的活動性感染者禁用(如活動性結(jié)核病;見[注意事項])。

注意事項

感染 烏司奴單抗可能會增加感染和再度激活潛伏性感染的風(fēng)險。臨床研究時在接受本品治療的患者中觀察到嚴重的細菌、真菌和病毒感染(見[不良反應(yīng)])。 具有慢性感染或復(fù)發(fā)性感染史的患者應(yīng)慎用本品(見[禁忌])。 使用本品治療之前，應(yīng)評估患者是否存在結(jié)核感染?；顒有越Y(jié)核病患者嚴禁使用本品治療(見[禁忌])。在接受本品給藥之前，應(yīng)先治療潛伏性結(jié)核感染。對于有潛伏性或活動性結(jié)核病史的患者，若不能確認是否已得到足夠療程治療，也應(yīng)考慮在本品給藥前進行抗結(jié)核病治療。在接受本品治療時及治療后，應(yīng)密切監(jiān)測患者活動性結(jié)核病的體征和癥狀。 如果患者出現(xiàn)預(yù)示感染的體征或癥狀，應(yīng)立即就醫(yī)。如果患者出現(xiàn)嚴重感染，則應(yīng)對其進行密切監(jiān)測，且在感染痊愈前不應(yīng)使用本品。 惡性腫瘤 免疫抑制劑(如烏司奴單抗)可能會增加o惡性腫瘤的風(fēng)險。臨床研究時部分接受本品治療的患者出現(xiàn)了皮膚及非皮膚惡性腫瘤(見[不良反應(yīng)])。 尚未對有惡性腫瘤病史或在接受本品治療期間出現(xiàn)惡性腫瘤的患者進行研究。因此，應(yīng)慎重考慮使用本品治療此類患者。 所有患者，尤其是60歲以上、有長期接受免疫抑制劑治療的醫(yī)療史或有PUVA治療史的患者，應(yīng)監(jiān)測其是否出現(xiàn)非黑素瘤皮膚癌(見[不良反應(yīng)])。 超敏反應(yīng) 藥品上市后有發(fā)生嚴重超敏反應(yīng)的報告，其中一些發(fā)生在治療數(shù)天后。速發(fā)過敏反應(yīng)和血管性水腫也有報告。如果出現(xiàn)速發(fā)過敏反應(yīng)或者其他嚴重超敏反應(yīng)，應(yīng)給予適當治療并停用本品(見[不良反應(yīng)])。 超敏反應(yīng); 在烏司奴單抗用于銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎的臨床研究對照期內(nèi)，在<1％的患者中觀察到皮疹，在<1％的患者中觀察到蕁麻疹(見[注意事項])。 免疫原性 在銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎的臨床研究中，有不到8％的接受烏司奴單抗治療的患者對其產(chǎn)生抗體?？肆_恩病臨床研究中，有不到3％的接受烏司奴單抗治療的患者對其產(chǎn)生抗體。未觀察到烏司奴單抗抗體的產(chǎn)生與注射部位反應(yīng)的發(fā)生存在明顯的相關(guān)性。烏司奴單抗抗體呈陽性的患者大多存在中和抗體。烏司奴單抗抗體陽性患者有療效偏低的趨勢，但抗體陽性并不代表無法達到臨床應(yīng)答。 可疑不良反應(yīng)報告 藥品獲得許可后，報告可疑不良反應(yīng)非常重要。借此可對藥品的獲益/風(fēng)險進行持續(xù)監(jiān)測。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)報告任何可疑不良反應(yīng)。 乳膠過敏 本品預(yù)充式注射器的針頭保護帽由于天然橡膠(一種乳膠衍生物)制成，可能會引起對乳膠過敏的人群發(fā)生過敏反應(yīng)。 疫苗接種 建議使用本品時，不同時接受活病毒或者活菌疫苗接種(例如卡介苗[BCG])。目,前尚未針對近期接種過活病毒或活菌疫苗的患者進行特定研究。尚無接受本品治療的患者通過活疫苗造成繼發(fā)感染傳播的數(shù)據(jù)。本品末次給藥后至少停藥15周，方可接種活病毒或活菌疫苗;接種疫苗至少2周后，才可重新開始本品治療。有關(guān)接種疫苗后合并使用免疫抑制劑的更多信息和指南，處方醫(yī)生應(yīng)參考特定疫苗的產(chǎn)品說明書。 接受本品治療的患者可以同時接種非活性或者滅活疫苗。 長期使用本品治療不會抑制對肺炎球菌多糖或破傷風(fēng)疫苗的體液免疫應(yīng)答(見[藥理作用])。 合并免疫抑制治療 尚未在銀屑病研究中評估本品與免疫抑制劑(包括生物制劑)或光療合用的安全性和療效。在銀屑病關(guān)節(jié)炎研究中，合用MTX未顯示出對本品的安全性或療效有影響。在克羅恩病研究中,合用免疫抑制劑或皮質(zhì)類固醇未顯示出對本品的安全性或療效有影響。當考慮本品聯(lián)用其他免疫抑制劑或從其他免疫抑制性生物制劑換用本品時，需慎重(見[藥物相互作用])。 免疫治療 尚未在接受過敏免疫治療的患者中對本品進行評價。本品對過敏免疫治療的影響未知。 嚴重的皮膚癥狀 銀屑病患者中有使用烏司奴單抗治療后出現(xiàn)剝脫性皮炎的報告(見[不良反應(yīng)])。作為疾病自然進程的一部分，斑塊狀銀屑病患者可能發(fā)展成紅皮病型銀屑病,在臨床上其癥狀與剝脫性皮炎可能較難區(qū)分。作為監(jiān)測患者銀屑病的一部分，醫(yī)生應(yīng)警惕紅皮病型銀屑病或剝脫性皮炎的癥狀。如果出現(xiàn)這些癥狀，應(yīng)給予適當?shù)闹委?。如果懷疑為藥物反?yīng)，應(yīng)停用本品。 腎功能及肝功能損傷患者 本品尚未在此人群中進行研究。因此無法提供推薦劑量。 對駕駛和操作機器能力的影響 本品對駕駛和機器操作能力無影響或影響可忽略不計。

孕婦及哺乳期婦女用藥

有生育能力的女性 在治療期間及治療后至少15周內(nèi)，有生育能力的女性應(yīng)使用有效的避孕措施。 妊娠 孕婦使用烏司奴單抗的數(shù)據(jù)尚不充足。動物研究未發(fā)現(xiàn)本品對妊娠、胚胎/胎兒發(fā)育、分娩或出生后發(fā)育有直接或間接的損害作用(見[毒理研究])。為防止意外，妊娠期間最好避免使用本品。 哺乳 尚不清楚烏司奴單抗是否會在人乳汁中分泌。動物試驗結(jié)果顯示乳汁中會有低水平烏司奴單抗分泌。尚不清楚鳥司奴單抗在吞食后是否會全身性吸收。由于鳥司奴單抗可能會對哺乳期嬰兒產(chǎn)生不良反應(yīng)，因此需權(quán)衡哺乳對嬰兒的益處以及本品對女性患者的益處，從而決定是否在治療期間及治療后15周內(nèi)停止哺乳抑或終止本品治療。 生育 尚未評價烏司奴單抗對人類生育能力的影響(見[毒理研究])。

兒童用藥

尚未確定本品在18歲以下兒童銀屑病患者中的安全性和療效。

老年用藥

老年患者(65歲及以上) 老年患者無需調(diào)整劑量。 與較年輕的患者相比,65歲及以上的患者接受本品治療時,在療效和安全性方面未觀察到總體性差異，不過65歲及以上患者的人數(shù)較少，不足以確定他們的應(yīng)答是否與較年輕的患者存在差異。由于老年人群感染發(fā)生率總體較高，因此治療老年患者時應(yīng)當慎重。

藥物相互作用

使用本品不應(yīng)同時給予活疫苗(見[注意事項])。 尚未在人體中進行相互作用研究。在II期研究的群體藥代動力學(xué)分析中，探究了銀屑病患者最常合用的藥品(包括撲熱息痛、布洛芬、乙酰水楊酸、二甲雙胍、阿托伐他汀、左旋甲狀腺素)對烏司奴單抗藥代動力學(xué)的影響。烏司奴單抗與這些藥品合用時，未見相互作用。進行此項分析的基礎(chǔ)是，至少有100例患者(超過研究人群的5％)在至少90％的研究期間內(nèi)合并使用了這些藥品。在銀屑病關(guān)節(jié)炎患者或克羅恩病患者中，合用MTX、非甾體類抗炎藥(NSAID)、6-巰基嘌呤、硫唑嘌呤和口服皮質(zhì)類固醇或既往暴露于抗-TNFa制劑對烏司奴單抗的藥代動力學(xué)沒有影響。 體外研究的結(jié)果未提示對同時接受CYP450底物的患者需要調(diào)整劑量(見[藥代動力學(xué)])。 尚未在銀屑病研究中評估本品與免疫抑制劑(包括生物制劑)或光療合用的安全性和療效。在銀屑病關(guān)節(jié)炎研究中，合用MTX未顯示出對本品的安全性或療效有影響。在克羅恩病研究中，合用免疫抑制劑或皮質(zhì)類固醇未顯示出對本品的安全性或療效有影響(見[注意事項])。

藥物過量

臨床研究中單次靜脈內(nèi)給藥劑量最高達6mg/kg,未出現(xiàn)劑量限制性毒性。如果用藥過量，建議監(jiān)測患者是否出現(xiàn)任何不良反應(yīng)的癥狀或體征，并立即采取適當?shù)膶ΠY治療。

臨床研究

斑塊狀銀屑病(成人) 2項隨機、雙盲、安慰劑對照研究在1,996例中重度斑塊狀銀屑病、并適合接受光療或系統(tǒng)治療的患者中進行，評價了鳥司奴單抗的安全性及療效。此外，1項隨機、對評價者設(shè)盲、活性藥物對照研究在對環(huán)孢素、MTX或PUVA應(yīng)答不足、無法耐受或有禁忌的中重度斑塊狀銀屑病患者中開展，比較了烏司奴單抗和依那西普的療效和安全性。 銀屑病研究1(PHOENIX1)評價了766例患者。其中53％的患者對其他系統(tǒng)治療無應(yīng)答、無法耐受或者有禁忌。隨機化至烏司奴單抗組的患者在第0周及第4周接受45mg或90mg劑量，之后每12周接受相同劑量的藥物。隨機化至安慰劑組的患者在第0周和第4周接受安慰劑，在第12周和第16周交叉接受烏司奴單抗給藥(45mg或90mg)，之后每12周給藥1次。最初被隨機化至鳥司奴單抗組且在第28周和第40周均獲得銀屑病面積與嚴重程度指數(shù)(PASI)75應(yīng)答(PASI較基線改善至少75％)的患者，將再次被隨機化，每12周接受1劑烏司奴單抗或者安慰劑(即撤藥)。第40周時再次隨機化至安慰劑組的患者,如果之后較其第40周已獲得的PASI改善程度降低至少50％，將會按最初的治療方案重新接受烏司奴單抗給藥。所有的患者隨訪至首次研究治療給藥后76周。 銀屑病研究2(PHOENIX2)評價了1,230例患者。其中61％的患者對其他系統(tǒng)治療無應(yīng)答、無法耐受或者有禁忌。隨機化至鳥司奴單抗組的患者在第0周及第4周接受45mg或90mg劑量，在第16周時再接受1劑藥物。隨機化至安慰劑組的患者在第0周和第4周接受安慰劑，在第12周和第16周交叉接受鳥司奴單抗給藥(45mg或90mg)。所有的患者隨訪至首次研究治療給藥后52周。 銀屑病研究3(ACCEPT)評價了903例對其他系統(tǒng)治療無應(yīng)答、無法耐受或者有禁忌的中重度銀屑病患者,此項研究比較、評價了烏司奴單抗與依那西普的療效及安全性。在本研究為期12周的陽性對照階段，患者隨機接受依那西普(每周2次，每次50mg)，或者在第0周和第4周接受烏司奴單抗(45mg或90mg)。 銀屑病研究1和研究2中各治療組的基線疾病特征基本相似，基線PASI評分的中位值為17-18，基線體表受累面積(BSA)中位值≥20，皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(DLQI)中位值為10-12。約1/3(銀屑病研究1)和1/4(銀屑病研究2)的受試者患有銀屑病關(guān)節(jié)炎(PsA)。銀屑病研究3的疾病嚴重程度也與此相似。 這些研究的主要終點為第12周較基線獲得PASI75應(yīng)答的患者比例(見表2和表3)。 在銀屑病研究1中，繼續(xù)治療組在保持PASI75評分方面顯著優(yōu)于退出治療組(p<<0.001)。每劑烏司奴單抗給藥后觀察到的結(jié)果相似。在1年(第52周)時，再次隨機化至維持治療組的患者中PASI75應(yīng)答的比例為89％，而再次隨機化至安慰劑組(撤藥組)的患者中的比例則為63％(p<0.001)。在第18個月(第76周)時，再次隨機化至維持治療組的患者中PASI75應(yīng)答的比例為84％，而再次隨機化至安慰劑組(撤藥組)的患者中的比例則為19％。3年(第148周)時，再次隨機化至維持治療組的患者中PASI75應(yīng)答的比例為82％。5年(第244周)時，再次隨機化至維持治療組的患者中PASI75應(yīng)答的比例為80％。 再次隨機化至安慰劑組的患者，PASI改善程度降低至少50％后恢復(fù)最初烏司奴單抗治療方案，其中85％的患者在恢復(fù)治療后12周內(nèi)再次獲得了PASI75應(yīng)答。 在銀屑病研究1中，第2周及第12周時，每個烏司奴單抗治療組DLQI自基線的改善程度均顯著大于安慰劑組。這種改善持續(xù)到第28周。同樣，在銀屑病研究2中，第4周和第12周觀察到顯著改善，這種改善持續(xù)到第24周。在銀屑病研究1中，每個烏司奴單抗治療組在甲銀屑病(甲銀屑病嚴重程度指數(shù))、SF-36的生理和精神方面總評分及瘙癢視覺模擬量表(VAS)評價方面較安慰劑組均有顯著改善。在銀屑病研究2中，每個烏司奴單抗治療組的醫(yī)院焦慮抑郁量表(HADS)和工作限制問卷(WLQ)評價也較安慰劑組顯著改善。

藥理毒理

藥理作用 烏司奴單抗是一種人源化IgG1k單克隆抗體，可與人白細胞介素[L-12和IL-23的p40蛋白亞單位高親和力和特異性結(jié)合。IL12和IL-23是天然產(chǎn)生的細胞因子，參與炎癥和免疫應(yīng)答過程，例如自然殺傷細胞的活化和CD4*T細胞的分化和激活。體外模型顯示，烏司奴單抗可通過阻斷與細胞表面受體鏈IL-12Rβ1的相互作用，從而破壞L-12和IL-23介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)和細胞因子的級聯(lián)反應(yīng)。IL-12和IL-23對慢性炎癥有重要貢獻，而慢性炎癥是克羅恩病的標志。在大腸炎動物模型中，鳥司奴單抗的靶點IL-12和L-23的p40蛋白亞單位的遺傳學(xué)缺失或抗體阻斷，顯示出保護作用。 毒理研究 遺傳毒性和致癌性 尚未在動物中評估烏司奴單抗的遺傳毒性和致癌性。已發(fā)表的文獻顯示，在移植瘤小鼠中鼠IL-12有抗腫瘤作用;在IL-12/IL-23p40基因敲除的小鼠或給予抗IL-12/IL-23p40抗體的小鼠中,宿主對腫瘤的防御反應(yīng)降低。與野生型小鼠相比,在遺傳學(xué)處理造成L-12和L-23;缺陷或單獨IL-12缺陷的小鼠中，紫外線誘導(dǎo)皮膚癌的發(fā)生時間更早且頻率更高。但是,這些小鼠模型所獲得的試驗結(jié)果與人類惡性腫瘤風(fēng)險的相關(guān)性尚不明確。 生殖毒性 在雄猴生育力試驗中，雄性食蟹猴在交配前和交配期間皮下注射、每周2次給予鳥司奴單抗，最高劑量為45mg/kg(按mg/kg折算，相當于人最大推薦劑量的45倍),未見對雄性生育力的影響，但是未對與之交配的雌猴生育力和妊娠結(jié)果進行評估。 在雌性小鼠生育力試驗中，小鼠在交配前和妊娠早期皮下注射、每周2次給予IL-12/IL-23p40抗體類似物，最高劑量為50mg/kg,未見對雌性生育力的影響。 在猴胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，妊娠食蟹猴皮下注射、每周2次或靜脈注射、每周1次給予烏司奴單抗，劑量達人臨床皮下注射給藥暴露量的100倍以上,未見胎仔畸形或其他發(fā)育不良影響。妊娠猴的烏司奴單抗血清濃度為患者皮下注射90mg、每周一次共4周的血清濃度的100倍以上。 在猴胚胎-胎仔發(fā)育毒性和圍產(chǎn)期毒性聯(lián)合試驗中，妊娠食蟹猴從器官形成期開始直至分娩后33天，皮下注射、每周2次給予鳥司奴單抗，劑量達人臨床皮下注射給藥暴露量的100倍以上，2.5mg/kg劑量組1只、45mg/kg劑量組1只猴發(fā)生新生幼仔死亡，幼仔從出生至6月齡期間，對功能、形態(tài)或免疫發(fā)育未見與給藥相關(guān)的影響。 其他 在一項26周毒理學(xué)試驗中，10只猴皮下注射、每周兩次共26周給予烏司奴單抗45mg/kg,有1只猴發(fā)生細菌感染。

藥代動力學(xué)

吸收 健康受試者單次皮下給藥90mg后，血清濃度達峰時間(Tmax)的中位值為8.5天。銀屑病患者單次皮下給藥45mg或90mg烏司奴單抗后，其Tmax中位值和健康受試者中的中位值相當。 銀屑病患者單次皮下給藥后，烏司奴單抗的絕對生物利用度為57.2％。 分布 銀屑病患者單次靜脈給藥后，終末期分布容積(Vz)的中位值范圍為57~83ml/kg。 生物轉(zhuǎn)化 烏司奴單抗的確切代謝途徑尚不明確。 清除 銀屑病患者單次靜脈給藥后，藥物全身清除率(CL)的中位值范圍為1.99~2.34ml/日/kg。所有銀屑病研究中，烏司奴單抗在銀屑病患者體內(nèi)的半衰期(t12)中位值約為3周，范圍為15~32天。在群體藥代動力學(xué)分析中，銀屑病患者的表觀清除率(CL/F)和表觀分布容積(V/F)分別為0.465L/日和15.7L。烏司奴單抗的CL/F不受性別的影響。群體藥代動力學(xué)分析顯示，烏司奴單抗抗體檢測呈陽性的患者的藥物清除率趨向較高。 劑量線性關(guān)系 銀屑病患者單次靜脈給藥(劑量范圍:0.09mg/kg~4.5mg/kg)或單次皮下給藥(劑量范圍:約24mg~240mg)后，烏司奴單抗的全身藥物暴露(Cmax和AUC)大致隨劑量呈線性比例升高。 單次給藥與多次給藥比較 單次或多次皮下給藥后，烏司奴單抗的血清濃度時間曲線通?？深A(yù)測。在第0周初次和第4周皮下給藥，及之后每12周皮下給藥后，銀屑病患者的烏司奴單抗的血清濃度在第28周達到穩(wěn)態(tài)。穩(wěn)態(tài)血清谷濃度的中位值范圍分別為0.21~0.26μg/ml(45mg)和0.47~0.49μg/ml(90mg)。每12周皮下給藥時，未見烏司奴單抗血清濃度隨時間有明顯蓄積。 體重對藥代動力學(xué)的影響 根據(jù)銀屑病患者數(shù)據(jù)進行的一項群體藥代動力學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，體重是影響烏司奴單抗藥物清除率的最顯著協(xié)變量。體重>100kg的患者的CL/F中位值比體重<100kg的患者的值高約55％。體重>100kg的患者的V/F中位值比體重≤100kg的患者的值高約37％。90mg劑量組中體重較重的患者(>100kg)的烏司奴單抗血清谷濃度的中位值與45mg劑量組中體重較輕患者的(≤100kg)相當。 特殊人群 尚未獲得腎損傷或肝損傷患者的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)。未在老年患者中開展專項研究。 烏司奴單抗在亞洲及非亞洲銀屑病患者體內(nèi)的藥代動力學(xué)總體上相似。 在群體藥代動力學(xué)分析中，未見煙草或酒精對烏司奴單抗的藥代動力學(xué)產(chǎn)生影響。12-17歲的銀屑病兒童受試者接受基于體重的推薦劑量治療后，烏司奴單抗血清濃度與接受成人劑量的成人銀屑病受試者基本相當,而銀屑病兒童受試者接受--半的基于體重的推薦劑量治療后，烏司奴單抗血清濃度一般低于成人。 CYP450酶的調(diào)節(jié) 在一項體外研究中，使用人肝細胞評價了IL-12或IL-23對CYP450酶調(diào)節(jié)作用的影響。結(jié)果顯示，10ng/ml的IL-12和/或IL-23不會改變?nèi)薈YP450酶的活性(CYP1A2、2B6、2C9、2C19、2D6或3A4，見[藥物相互作用])。

貯藏

2~8°C避光保存。使用前在原包裝中保存。請勿冷凍，禁止振搖。

包裝

本品存放于1ml的I型玻璃注射器內(nèi),并配備固定的不銹鋼針頭,以及含千天然橡膠(一種乳膠衍生物)的針頭保護帽。此注射器配備有被動防護裝置。本品每個包裝中含有1支預(yù)充式注射器。 包裝規(guī)格:1支/盒（預(yù)充式注射器）

有效期

36個月

執(zhí)行標準

進口藥品注冊標準JS20180014

進口藥品注冊證號

45mg/0.5m/支:S20170047 90mg/1.0m/支:S20170046

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱:CilagAG 生產(chǎn)地址:Hochstrasse201,8200Schaffhausen,Switzerland(瑞士) 國內(nèi)聯(lián)系方式 名稱:西安楊森制藥有限公司 地址:陜西省西安市高新區(qū)草堂科技產(chǎn)業(yè)基地草堂四路19號 郵政編碼:710304 電話號碼;4008889988 傳真號碼:(029)82576616

核準日期

2017年11月07日

修改日期

2019年02月21日