法舒克1.5mg*3瓶

警告

速發(fā)過敏反應(yīng)，溶血、高鐵血紅蛋白血癥以及對尿酸測定的干擾 速發(fā)過敏反應(yīng):拉布立海能導(dǎo)致嚴(yán)量的超敏反應(yīng)，包括速發(fā)過敏反應(yīng)。若出現(xiàn)嚴(yán)重超敏反應(yīng)，應(yīng)立即并永久停止使用拉布立海. 溶血:葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)缺乏癥的患者禁用拉布立海。若出現(xiàn)溶血，應(yīng)立即并永久停止使用拉布立海，使用拉布立海之前，對G6PD缺乏癥的高危患病《例如:擁有非洲或地中海地區(qū)血統(tǒng)的患者》進(jìn)行篩查， 高鐵血紅蛋白血癥:拉布立海可能導(dǎo)致某些患者出現(xiàn)高鐵血紅蛋白血癥。若出現(xiàn)高鐵血紅蛋白血癥，應(yīng)立即井永久停止使用拉布立海。 尿酸測定的干擾:室溫下，拉布立海可以酶促降解血液樣品中的尿酸。應(yīng)使用預(yù)先冷卻且含有肝素的試管采集血液樣品，井立即將樣品浸入并保存于冰水浴中。應(yīng)在采集后4小時(shí)內(nèi)測定血液樣品。

藥品名稱

通用名稱：注射用拉布立海
英文名稱：RASBURICASEFORINJECTION
漢語拼音：ZhusheyongLabulihai

成份

化學(xué)名稱：拉布立海 拉布立海是一種轉(zhuǎn)基因的釀酒酵母菌株產(chǎn)生的重組尿酸氧化酶，編碼拉布立海CDNA克隆自一種黃曲霉菌菌株，它是一種由相同亞基聚集合成的四聚體蛋白，每個(gè)亞基是由一條含301個(gè)氨基酸的單鏈多肽構(gòu)成，其分子量約為34KDa。 本注射液的全部輔料為： 粉末：丙氨酸、甘露醇、十二水合磷酸二鈉、二水合磷酸二鈉、二水合磷酸二氫鈉， 溶劑：泊洛沙姆188、注射用水。

性狀

粉末：白色至類白色凍干狀物或粉末， 溶劑：無色澄明溶液。

適應(yīng)癥

用于兒童白血病、淋巴瘤患者的尿酸水平控制，這些患者已經(jīng)存在高尿酸血癥或具有高腫瘤負(fù)荷，存在腫瘤化療后引起腫瘤細(xì)胞溶解進(jìn)而導(dǎo)致繼發(fā)性的血漿尿酸水平升高的風(fēng)險(xiǎn)。

規(guī)格

1.5mg

用法用量

本品的推薦劑量為0.20mg/kg，每日一次，稀釋后靜脈輸注30分鐘給藥，連續(xù)給藥5天，不推薦用藥超過5天或給藥超過一個(gè)療程。 兒童人群： 由于不必要調(diào)整劑量，故推薦劑量為0.2mg/kg/日 特殊人群： 肝腎功能受損的患者：不需要調(diào)整劑量。 復(fù)溶操作 本品必須用包裝內(nèi)提供的溶劑進(jìn)行復(fù)溶。 每瓶1.5mg拉布立海用1ml溶劑復(fù)溶，輕輕旋動混合，請勿振搖或旋渦混合。 給藥前用肉眼檢查，若可見不溶性微?；虍a(chǎn)品變色，應(yīng)棄去。 進(jìn)一步稀釋和給藥： 請勿靜脈推注給藥. 將所需劑量的本品復(fù)溶溶液，用0.9％無菌氯化鈉溶液稀釋成總體積為50ml。 請不要在復(fù)溶或輸注過程中使用過濾器。 復(fù)溶或稀釋后的溶液應(yīng)在2-8℃條件下保存。 復(fù)溶或稀釋24小時(shí)后未使用的藥物溶液應(yīng)棄去。 本品應(yīng)在經(jīng)過血液系統(tǒng)惡性腫瘤化療培訓(xùn)的內(nèi)科醫(yī)生監(jiān)督下使用。 使用本品不需要對進(jìn)行細(xì)胞毒化療的時(shí)間和計(jì)劃作任何改變， 本品溶液輸注時(shí)間應(yīng)不少于30分鐘，本品溶液應(yīng)通過與化療藥物不同的管路進(jìn)行輸注，以防發(fā)生任何可能的藥物不相容反應(yīng)，如果不可能使用單獨(dú)的管路，在輸注本品前后至少用15ml生理鹽水沖洗管路進(jìn)行輸注。 不應(yīng)使用任何葡萄糖溶液稀釋本品。以防發(fā)生任何可能的藥物不相容反應(yīng)。

不良反應(yīng)

以下嚴(yán)重的不良反應(yīng)在處方信息的其他章節(jié)中有詳細(xì)的敘述。 *速發(fā)過敏反應(yīng)（見注意事項(xiàng)） *溶血（見注意事項(xiàng)） *高鐵血紅蛋白血癥（見注意事項(xiàng)） 臨床試驗(yàn) 由于臨床試驗(yàn)是在眾多不同條件下進(jìn)行的，所以在一種藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與另一種藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率直接相比較，且可能不能準(zhǔn)確反映實(shí)際的發(fā)生率。 以下數(shù)據(jù)反映了在265名兒童和82名成人中拉布立海的暴露情況，患者來自一項(xiàng)活性藥物對照試驗(yàn)（試驗(yàn)1）、兩項(xiàng)對照試驗(yàn)（試驗(yàn)2和3）和一項(xiàng)無對照的安全性試驗(yàn)（N=82），其他數(shù)據(jù)來自一項(xiàng)擴(kuò)展試驗(yàn)項(xiàng)目中的356例患者，該人群僅采集了嚴(yán)重不良反應(yīng)數(shù)據(jù)，在這703例患者中，63％為男性，年齡中位數(shù)為10歲（從出生后10天到88歲），患者中包括73％的白種人、9％的非洲人、4％的亞洲人和14％的其他/未知人種。 在這347名患者中，無論不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度如何，均進(jìn)行了評價(jià)，最常見的不良反應(yīng)(發(fā)生率10％)為嘔吐(50％)、發(fā)熱(46％)、惡心(27％)、頭痛(26％)、腹痛(20％)、便秘(20％、腹瀉(20％)、黏膜炎(15％)和皮疹(13％)。在試驗(yàn)1中，即一項(xiàng)活性藥物對照試驗(yàn)沖，下列不良反應(yīng)的發(fā)生率在使用拉布立海的受試者中比使用別嘌呤醇的受試者中更高:嘔吐、發(fā)熱、惡心、腹瀉和頭痛。盡管在兩個(gè)給藥組中皮疹的發(fā)生率相似，但僅有拉布立海給藥組的--名患者報(bào)告了嚴(yán)重皮疹。 在成年患者中進(jìn)行了包括-項(xiàng)活性藥物對照試驗(yàn)(試驗(yàn)4)和4項(xiàng)支持性試驗(yàn)的進(jìn)一步研究。在這些試驗(yàn)中，434例成年患者[58％男性，42％女性;年齡中位數(shù)為56歲(分布從18歲到89歲);52％白種人，7％非洲人，14％亞洲人和28％其他/未知人種接受了拉布立海治療。 這434例患者中，275例患有白血病、淋巴瘤或?qū)嶓w瘤并存在高尿酸血癥和腫瘤溶解綜合征(TLS)風(fēng)險(xiǎn)的患者在非盲臨床試驗(yàn)中被隨機(jī)分組接受拉布立海單藥治療或別嘌呤醇單藥治療或接受兩者聯(lián)合治療(試驗(yàn)4)。 在試驗(yàn)4中，拉布立海治療組中所有與藥物相關(guān)的各等級不良反應(yīng)的發(fā)生率為4.3％，拉布立海/別嘌呤醇聯(lián)合治療組為5.4％，別嘌呤醇治療組為1.1％。表格1中列出了試驗(yàn)4各給藥組的患者不良反應(yīng)發(fā)生率。 表格1-試驗(yàn)4中各給藥組特定不良反應(yīng)的患者發(fā)生率 ★根據(jù)NC-CTC3.0版對事件進(jìn)行報(bào)告和分級，以MedDRA10.1版首選術(shù)語為準(zhǔn)。 ★在任何拉布立海給藥組中總發(fā)生率≥10％,以及拉布立海給藥組與別嘌呤醇給藥組的發(fā)生率差異≥5％的不良反應(yīng)。 ★在試驗(yàn)4中，4.3％拉布立海治療組患者和1.1％拉布立海/別嘌呤醇治療組患者發(fā)生了超敏反應(yīng)。超敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)包括:關(guān)節(jié)痛、注射部位刺激、外周水腫和皮疹。 在隨機(jī)試驗(yàn)(試驗(yàn)1和試驗(yàn)4)中，接受拉布立海和接受別嘌呤醇治療的患者下列嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率差異≥2％:肺出血、呼吸衰竭、室上性心律失常、缺血性冠狀動脈疾病、腹部和胃腸道感染。 在上述這些臨床試驗(yàn)中接受拉布立海治療的887例患者中，速發(fā)過敏反應(yīng)、溶血反應(yīng)、高鐵血紅蛋白血癥的發(fā)病率均<1％。 免疫原性 與所有治療性蛋白一樣，本品也具有潛在的免疫原性。拉布立海會誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗藥抗體來結(jié)合拉布立海，井且在體外某些情況下抑制拉布立海的活性(見[注意事項(xiàng)])。 在針對血液惡性腫瘤兒童患者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，經(jīng)定量ELISA測定，24/218(11％)的患者在給予拉布立海后28天產(chǎn)生了抗體。 在患有血液系統(tǒng)惡性腫瘤且未經(jīng)治療的成人患者中進(jìn)行的半定量免疫測定結(jié)果顯示，有47/260(18％)的患者抗拉布立海免疫球蛋白G(IgG)呈陽性，21/260(8％)的患者抗拉布立海中和IgG呈陽性，井且16/260(6％)患者在接受5天拉布立海治療后的14天至24個(gè)月期間抗拉布立海免疫球蛋白E(IgE)呈陽性。 測得的抗體應(yīng)答發(fā)生率高度依賴于檢測方法的靈敏度和專屬性，這些尚未得到全面的評估。此外，一種檢測方法中觀察到的抗體陽性的發(fā)生率可能受幾個(gè)因素的影響，包括血清取樣、時(shí)間以及方法學(xué)、合并用藥和基礎(chǔ)疾病。由于上述這些原因，無法客觀合理地比較拉布立?？贵w的發(fā)生率與其他藥品抗體的發(fā)生率。 上市后經(jīng)驗(yàn) 當(dāng)適用時(shí)應(yīng)用以TCIOMS發(fā)生率:非常常見≥10％;常見≥7％和<10％;不常見≥0.7％和<1％;罕見≥0.01％和<0.7％;非常罕見<0.01％;未知(不能從現(xiàn)有數(shù)據(jù)中估計(jì))。 血液和淋巴系統(tǒng)反應(yīng) 不常見:葡萄糖-6磷酸脫氫酶缺乏癥引起的溶血，高鐵血紅蛋白血癥 免疫系統(tǒng)反應(yīng) 常見:過敏反應(yīng)，主要包括皮疹和蕁麻疹 報(bào)告有鼻炎、支氣管痙攣、低血壓、速發(fā)過敏反應(yīng)和/或潛在致命的速發(fā)過敏反應(yīng)性休克。 神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) 不常見:驚厥。(根據(jù)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)評估得出此頻率)頻率未知:肌肉不自主收縮。

禁忌

對拉布立?；蜉o料成分有速發(fā)過敏反應(yīng)或嚴(yán)重超敏反應(yīng)史的患者禁用本品。 使用拉布立海導(dǎo)致溶血反應(yīng)或高鐵血紅蛋白血癥的患者禁用本品。 葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥和其他已知可導(dǎo)致溶血性貧血的細(xì)胞代謝性疾病患者禁用本品。

注意事項(xiàng)

速發(fā)過敏反應(yīng) 本品的安全性和有效性僅在每日一次，連續(xù)給藥5天的單療程條件下進(jìn)行了確證。 拉布立海和其他蛋白一樣，可能會在人體內(nèi)引起過敏反應(yīng)，包括速發(fā)過敏反應(yīng)和/或潛在致命的速發(fā)過敏反應(yīng)性休克。臨床研究中，接受本品治療的患者中速發(fā)過敏反應(yīng)的發(fā)生率<1％。這可在包括首次給藥在內(nèi)的治療期間的任何時(shí)候發(fā)生。這些反應(yīng)的體征和癥狀包括支氣管痙攣、胸痛和胸悶、呼吸困難、缺氧、低血壓、休克和蕁麻疹?；颊邞?yīng)該被密切地監(jiān)控是否發(fā)生速發(fā)過敏反應(yīng)。一旦患者出現(xiàn)嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，應(yīng)立即并永久地停止使用本品，井予以適當(dāng)?shù)闹委煛Ｈ苎?葡萄糖-6磷酸脫氫酶缺乏癥的患者中禁用本品，因?yàn)檫^氧化氫是尿酸轉(zhuǎn)化生成尿囊素的一種主要副產(chǎn)物。在使用拉布立海的患者中有報(bào)告溶血的發(fā)生。臨床研究中，<1％的接受本品治療的患者會發(fā)生溶血，嚴(yán)重的溶血反應(yīng)發(fā)生在本品開始使用后的2~4天。發(fā)生溶血的患者應(yīng)立即并永久停止使用本品。應(yīng)采用適當(dāng)?shù)幕颊弑O(jiān)測和支持措施(例如，輸液支持)。使用本品之前，對葡萄糖-6磷酸脫氫酶缺乏癥的高?；疾?例如:擁有非洲或地中海地區(qū)血統(tǒng)的患者)進(jìn)行篩查。高鐵血紅蛋白血癥 在使用拉布立海的患者中有報(bào)告高鐵血紅蛋白血癥的發(fā)生。臨床研究中，<1％的接受本品治療的患者會發(fā)生高鐵血紅蛋白血癥。這些包括需要醫(yī)療支持措施干預(yù)的嚴(yán)重低氧血癥病例。目前還不清楚對于細(xì)胞色素bs還原酶(舊稱高鐵血紅蛋白還原酶)或其它具有抗氧化活性的酶類缺乏的患者，發(fā)生高鐵血紅蛋白血癥和溶血性貧血的風(fēng)險(xiǎn)是否更高。確定為高鐵血紅蛋白血癥的患者應(yīng)立即并永久停止使用本品。應(yīng)采取適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測和支持措施(如，輸液支持，給予亞甲藍(lán))。實(shí)驗(yàn)室樣品的處理程序 在室溫條件下，本品會導(dǎo)致血液/血漿/血清樣品中的尿酸發(fā)生酶促降解，可能會導(dǎo)致血漿尿酸測定結(jié)果偏低。為了防止體外尿酸降解，必須按照以下特殊的樣品處理程序進(jìn)行操作。 必須分析血漿中的尿酸。血液采集應(yīng)使用預(yù)先冷卻且加有肝素抗凝劑的試管中。將用于尿酸測定的血漿樣品迅速浸入冰水浴中。必須在預(yù)先冷卻(4C)的離心機(jī)中離心制備血漿樣品。最后，血漿樣品必須在冰水浴中保存，并在血樣采集后4小時(shí)內(nèi)測定尿酸。其他注意事項(xiàng) 有特應(yīng)性變態(tài)反應(yīng)病史的患者使用本品時(shí)應(yīng)小心。 目前對于再次接受本品的患者，尚無足夠的資料推薦多療程使用。在接受本品治療的患者和使用過本品的健康志愿者中可檢測到本品特異抗體。 使用本品可降低血漿尿酸水平直至低于正常水平，通過這種機(jī)理減少由于高尿酸血癥導(dǎo)致尿酸結(jié)晶在腎小管中的沉積而發(fā)生腎衰竭的可能。腫瘤溶解也能導(dǎo)致高磷血癥、高鉀血癥和低鈣血癥。拉布立海對于治療這些異常并不直接有效。因此在治療期間應(yīng)對患者進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)視。本品對骨髓增殖性疾病所致的高尿酸血癥的治療效果尚不清楚。

孕婦及哺乳期婦女用藥

未在妊娠婦女中進(jìn)行拉布立海的研究。生殖毒性研究表明，給予處于器官發(fā)育期的妊娠家兔約10到100倍人類推薦劑量的拉布立海會產(chǎn)生致畸作用，包括在所有劑量水平下均導(dǎo)致胎仔體重減少以及心臟和大血管畸形。在給予約250倍人類推薦劑量的妊娠大鼠的后代中，也觀察到了多發(fā)性心臟畸形和大血管畸形。在所有給予拉布立海的劑量水平的妊娠家兔中還觀察到了其它不良事件，包括著床前和著床后損失、流產(chǎn)及子宮重量減輕(見[藥理毒理]項(xiàng)下“毒理研究") 目前尚不清楚拉布立海能否穿過人體胎盤屏障并對胎兒造成傷害。由于在動物生殖毒性研究中觀察到了拉布立海的致畸作用，因此只有在對母體的潛在益處大于對胎兒的潛在危害時(shí)，才會考慮在妊娠時(shí)使用拉布立海。 拉布立海是否能通過人乳汁分泌尚不清楚。由于許多藥物均通過人乳分泌且拉布立海對哺乳期嬰兒具有潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此應(yīng)考慮藥物對母體的重要性后，選擇停止哺乳或停用拉布立海。

兒童用藥

在246例年齡在1個(gè)月至17歲的兒童患者中研究了拉布立海的安全性和有效性。0~6個(gè)月的患兒數(shù)量(n=7)不足以用于確定此類患兒與年齡稍大的患兒相比藥效是否存在差異。2歲以下兒童(n=24;150土s.e.16mghr/dL)的平均尿酸AUCo96hr比2~17歲(n=222;108土s.e.4mghrldL）的兒童高。2歲以下兒童48小時(shí)尿酸濃度達(dá)到正常的比率[83％(95％C1:62，95)]比2~17歲兒童[93％(95CI;89,95)]低。

老年用藥

臨床試驗(yàn)中所有接受拉布立海治療的成人患者(n=434)中30％的患者在65歲及以上，8％的患者在75歲及以上。老年患者和青年患者的藥代動力學(xué)、安全性和有效性之間沒有總體差異。

藥物相互作用

未在人體中進(jìn)行藥物相互作用研究。 拉布立海在體外對別嘌呤醇、阿糖胞苷、甲強(qiáng)龍、甲氨蝶呤、6-巰基嘌呤、巰鳥嘌呤、依托泊苷、柔紅霉素、環(huán)磷酰胺和長春新堿的代謝無影響。因此預(yù)期其在患者體內(nèi)與這些藥物之間不會發(fā)生基于代謝的藥物間相互作用。 在臨床前體內(nèi)研究中，拉布立海對CYP1A、CYP2A、CYP2B、CTP2CCYP2E和CYP3A同工酶的活性無影響，表明其無潛在的誘導(dǎo)或者抑制作用。因此，預(yù)計(jì)在拉布立海的推薦給藥劑量和給藥方案下，本品不會產(chǎn)生具有臨床意義的P450介導(dǎo)的藥物間相互作用。

藥物過量

目前報(bào)道的拉布立海最高藥物過量為單次給藥1.3mg/kg.在已報(bào)道的藥物過量病例中未見不良事件。根據(jù)本品的作用機(jī)理，用藥過量將導(dǎo)致血漿尿酸濃度降低或檢測不出，且使過氧化氫生成增加。因此，如果懷疑患者用藥過量，應(yīng)監(jiān)測是否存在溶血;同時(shí)由于尚無針對拉布立海的特定解毒藥物，需給予患者常規(guī)支持治療。

臨床試驗(yàn)

兒童試驗(yàn) 在三項(xiàng)試驗(yàn)中給予265例急性白血病或非霍奇金淋巴瘤患者拉布立海。這些臨床試驗(yàn)主要限于兒童患者(265例中246例為兒童)。每日一次(n=251)或兩次(n=14)輸注30分鐘給予0.15或0.2mg/kg/次(每日總劑量0.2~0.4mg/kg/日)的拉布立海。拉布立海先于或與抗腫瘤治療同時(shí)使用，抗腫瘤治療包括全身化療(n=196)或類固醇激素治療(n=69)。 試驗(yàn)1 試驗(yàn)1是一項(xiàng)在6個(gè)機(jī)構(gòu)開展的隨機(jī)分組、非盲的對照試驗(yàn)，其中52例兒童患者隨機(jī)接受拉布立海(n=27)或別嘌呤醇(n=25)治療。各機(jī)構(gòu)使用的別嘌呤醇劑量根據(jù)院內(nèi)診療標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定要求有所不同。每日一次(n=26)或兩次(n=1)靜脈輸注至少30分鐘給予0.2mg/kg/次(每日總劑量0.2~0.4mg/kg/日)的拉布立海。抗腫瘤治療開始前4至48小時(shí)之間的任何時(shí)間均可開始用藥，井可在抗腫瘤治療開始后持續(xù)用藥5至7天。根據(jù)基礎(chǔ)腫瘤疾病(白血病或淋巴瘤)和基線血清或血漿尿酸水平(<8mg/dL和≥8mg/dL)，將患者在隨機(jī)分組時(shí)進(jìn)行分層。主要研究目的是證明，與別嘌呤醇治療組相比，拉布立海治療組中的尿酸水平在96小時(shí)內(nèi)(AUGo-96hn)減少得更多。尿酸AUC-s6hr定義為:從使用拉布立海前的最后一個(gè)值到使用后96小時(shí)范圍內(nèi)血漿尿酸濃度(mghr/dL)曲線下的面積。血漿尿酸水平用于所有尿酸AUCo9lim的計(jì)算。 兩個(gè)試驗(yàn)組(拉布立海治療組與別嘌呤醇治療組)的人口統(tǒng)計(jì)特征如下:年齡<13歲(82％與76％)，男性(59％與72％)，白種人(59％與72％)，ECOG身體狀況評分=0(89％與84％)和白血病(74％與76％)。拉布立海首次使用與抗腫瘤治療時(shí)間間隔的中位數(shù)，以小時(shí)計(jì)為20小時(shí)，其范圍其范圍為抗腫瘤治療開始前70小時(shí)至開始后10小時(shí)(n=24,3例患者數(shù)據(jù)缺失)。 拉布立海治療組尿酸AUCsh值(128土s.e14mghr/dL)顯著低于別嘌呤醇治療組(328土s.e.26mghr/dL)。在治療中，拉布立海治療組中除一名患者以外，其他所有患者尿酸水平均降至正常范圍內(nèi)或以下，并得以控制。腎功能不全的發(fā)生率在兩個(gè)治療組中相似;別嘌呤醇治療組中有1例患者出現(xiàn)急性腎功能衰竭。 試驗(yàn)2 試驗(yàn)2是由多個(gè)機(jī)構(gòu)在89例兒童和18例成年惡性血液病患者中開展的單組試驗(yàn)?；颊呓邮芾剂⒑Ｖ委煹膭┝繛?.15mg/kg/日。主要療效目標(biāo)是測定48小時(shí)內(nèi)尿酸濃度得以控制的患者比例，其中血漿尿酸濃度得以控制定義為:1)自使用拉布立海開始，在指定時(shí)間點(diǎn)前(48小時(shí))，尿酸濃度達(dá)到≤6.5mg/dL(患者<13歲)或≤7.5mg/dL(患者≥13歲)，并且在試驗(yàn)藥物末次給藥后24小時(shí)內(nèi)能夠保持該濃度;2)在無需使用別嘌呤醇或其它藥物情況下控制尿酸水平。 試驗(yàn)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征:年齡<13歲(76％)，男性(61％)，白種人(91％)，ECOG身體狀況評分=0(92％)和白血病(89％)。 在試驗(yàn)2中，48小時(shí)內(nèi)尿酸濃度得以控制的患者比例是99％(106/107)。 試驗(yàn)3 試驗(yàn)3是由多個(gè)機(jī)構(gòu)在130例兒童和1例成人惡性血液病患者中開展的單組試驗(yàn)?；颊呓邮芾剂⒑Ｖ委煹膭┝繛?.15mg/kg/日(n=12)或0.2mg/kg/日(n=119)。主要療效目標(biāo)是測定48小時(shí)內(nèi)尿酸濃度得以控制的患者比例。尿酸濃度得以控制的定義與上述試驗(yàn)2中定義相同。 試驗(yàn)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征:年齡<13歲(76％)，白種人(83％)，男性(67％)，ECOG=0(67％)和白血病(88％)。 在試驗(yàn)3中，48小時(shí)內(nèi)尿酸濃度得以控制的患者比例在0.15mg/kg組為92％(n=12)，0.2mg/kg組為95％(n=119)。 對試驗(yàn)1、2和3的匯總分析 對三項(xiàng)試驗(yàn)(n=265)的血漿尿酸水平時(shí)序數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總和分析。治療前61例患者的血漿尿酸濃度≥8mg/dL,200例患者<8mg/dL.對擁有治療前和治療4小時(shí)后兩組數(shù)據(jù)的患者，計(jì)算基線及首次給予拉布立海4小時(shí)后的中位尿酸濃度，以及每名患者在治療4小時(shí)后對比基線時(shí)血漿尿酸濃度的中位下降值。對治療前尿酸≥8mg/dL的患者[基線中位值為10.6mg/dL(范圍8.1~36.4mg/dL)],每例患者在首次給藥4小時(shí)后血漿尿酸濃度下降的中位值為9.1mg/dL(范圍0.3~19.3mg/dL)。對治療前血漿尿酸水平<8mg/dL的患者而言[基線中位值為4.6mg/dL(范圍0.2~7.9mg/dL)],每例患者在首次給藥4小時(shí)后血漿尿酸濃度下降的中位值為4.1mg/dL(0.1~7.6mg/dL)。 圖1.設(shè)定時(shí)間區(qū)間內(nèi)血漿尿酸水平的箱線圖。拉布立海在基線期后立即給藥 圖1是血漿尿酸水平的箱線圖，包含試驗(yàn)1、2和3中265例接受拉布立海治療的患者中的261例。在261例可有效評價(jià)的患者中，4小時(shí)內(nèi)血漿尿酸濃度得以控制的患者占92％(240/261)(見試驗(yàn)2尿酸濃度得以控制的定義)，24小時(shí)內(nèi)為93％(245/261)，48小時(shí)內(nèi)為97％(254/261)，72小時(shí)內(nèi)為99％(260/261)，96小時(shí)內(nèi)為100％(261/261)。對血漿尿酸基線水平偏高(≥8mg/dL)的61名患者亞組而言，血漿尿酸水平在4小時(shí)內(nèi)得以控制的患者占72％(44/61)，24小時(shí)內(nèi)為80％ 成人試驗(yàn) 共有342例患有白血病、淋巴瘤或其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤的成人在五項(xiàng)試驗(yàn)中接受了拉布立海的治療(其中試驗(yàn)4為隨機(jī)對照試驗(yàn)，其他四項(xiàng)為非對照的試驗(yàn)，五項(xiàng)試驗(yàn)中、拉布立海的給藥劑量為0.15mg/kg/日(n=38)或0.2mg/kg/日(n=304)。 試驗(yàn)4以具有高尿酸血癥和TLS危險(xiǎn)的白血病、淋巴瘤和實(shí)體瘤的惡性腫瘤患者為研究對象，是一項(xiàng)隨機(jī)(1:1:1)、多中心、非盲試驗(yàn)。共275例成人患者至少接受了一次試驗(yàn)藥物給藥，患者中位年齡為56歲，62％為男性，80％為白種人，66％患有白血病，29％患有淋巴瘤。在試驗(yàn)開始時(shí)，18％的患者出現(xiàn)高尿酸血癥(尿酸≥:7.5mg/dL)。A組給予拉布立海治療5天（n=92），,6組第1天至第3天服用拉布立海，然后在第3天至第5天口服別嘌呤醇(在第3天均給予拉布立海與別嘌呤醇，給藥時(shí)間間隔12小時(shí))(n=92)。C組口服別嘌呤醇5天(n=91)。拉布立海每日給藥一次，劑量為0.2/mg/kg/日，輸注30分鐘。別嘌呤醇口服給藥，每日一次，劑量為300mg.TLS高?；颊呋蛴袧撛赥LS危險(xiǎn)的患者都符合試驗(yàn)的入組要求。本試驗(yàn)的終點(diǎn)指標(biāo)為尿酸緩解率，即開始抗高尿酸血癥治療后第三天到第七天血漿尿酸水平≤7.5mg/dL的患者所占的比例。 表2列出了三個(gè)治療組的緩解率。A組緩解率顯著高于(組(p=0.0009)。B組緩解率稍高于C組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義。 A組和B組都沒有出現(xiàn)記錄的尿酸控制失敗的患者。C組34％的患者尿酸水平未出現(xiàn)緩解，其中11％是由于屬于尿酸控制失敗，4.4％是由于需要進(jìn)一步的抗高尿酸血癥治療。 圖2為各組患者人群的尿酸水平時(shí)間箱線圖，如圖所示，含有拉布立海的A、B兩治療組在拉布立海第一天給藥后4個(gè)小時(shí)即有96％的患者尿酸水平≤2mg/dL。 腫瘤溶解綜合征_GTLSL 腫瘤溶解綜合征的定乂カ治疔7天內(nèi)出現(xiàn)高尿酸血癥、高狎血癥、高磷血癥、和低鈣血癥中的2種或以上實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)結(jié)果異常，井且同肘伴有至少--神下述癥狀:腎衰竭/損傷、需要進(jìn)行腎透析和/或血清肌酐水平>1.5倍ULN、心律失常或癲癇發(fā)作。接受拉布立海治療的患者中有3％的患者發(fā)生臨床TLS,接受拉布立海/別嘌呤醇治療的患者中有3％的患者發(fā)生臨床TLS,接受拉布立海/別嘌呤醇治療的患者中有4％的患者發(fā)生臨床TLS.

藥理毒理

藥理作用 尿酸是嘌呤在人體內(nèi)的代謝終產(chǎn)物，拉布立?？纱呋苄圆畹哪蛩嵫趸癁樗苄院玫臒o活性代謝物(尿囊素)。毒理研究 遺傳毒性:拉布立海Ames試驗(yàn)、程序外DNA合成試驗(yàn)、染色體畸變試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤試驗(yàn)、小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。生殖毒性: 拉布立海10mg/kg(相當(dāng)于人推薦劑量50倍)未見影響雌雄大鼠的生殖行為和生育力。妊娠家兔于器官形成期(妊娠第6~19天)每天給予相當(dāng)于10~100倍人用劑量的拉布立海，可見致畸作用，母體毒性臨床癥狀包括體重降低和死亡，子宮重量和活胎數(shù)降低，胚胎重吸收、著床后丟失、流產(chǎn)均增加。所有劑量組還出現(xiàn)胎仔體重降低和多處心臟及大血管畸形。妊娠大鼠給予相當(dāng)于250倍人推薦劑量的拉布立海，子代大鼠也可見多處心臟、大血管畸形。 尚未有拉布立海的子代大鼠暴露量的相關(guān)數(shù)據(jù)報(bào)道，不清楚拉布立海在人體能否通過胎盤屏障而導(dǎo)致胎兒毒性。鑒于在動物試驗(yàn)中觀察到致畸作用，拉布立海用于孕婦時(shí)應(yīng)確認(rèn)其對孕婦的獲益大于其對胎兒的風(fēng)險(xiǎn)。 致癌性:目前尚未開展拉布立海致癌性研究。

藥代動力學(xué)

在患有白血病、淋巴瘤或其他血液學(xué)惡性腫瘤的成人和兒童患者中評價(jià)了拉布立海的藥代動力學(xué)。 吸收 本品以0.20mg/kg/日的劑量輸注后，2至3天達(dá)穩(wěn)態(tài)。在給藥的第1至5天觀察到拉布立海的輕微的蓄積(<1.3倍)。 分布 藥物在的平均表觀分布容積在兒童和成人患者體內(nèi)分別為110~127m/kg和75.8~138m/kg,這與生理學(xué)的血管容量相符。 代謝 本品是一種蛋白質(zhì)，因此(1)預(yù)期不會與血漿蛋白質(zhì)結(jié)合，(2)預(yù)期代謝降解過程與其它蛋白質(zhì)相似，即蛋白質(zhì)的水解，(3)不太可能發(fā)生藥物相互作用。 排泄 本品的清除率大約為3.5ml/h/kgo兒童和成人患者的平均終末半衰期相似，范圍為15.7~22.5小時(shí)。兒童和青少年患者的清除率比成年人高(大約35％)，導(dǎo)致全身藥物暴露較低。通過腎臟消除是本品清除的次要途徑。 特殊患者人群 在成人中，年齡、性別、基線肝酶和肌酐清除率對拉布立海的藥代動力學(xué)無影響。-項(xiàng)交叉研究比較結(jié)果表明，給予拉布立海0.15mg/kg或0.2mg/kg后，經(jīng)體重標(biāo)準(zhǔn)化處理的藥物清除率的幾何平均值在日本人(n=20)中比在白種人(n=26)中低約40％。 由于其代謝過程主要為多肽水解，因此肝功能的受損不會影響藥代動力學(xué)。

貯藏

凍干藥品和復(fù)溶用溶劑應(yīng)在2-8℃避光保存，禁止冷凍，

包裝

每盒中含3瓶1.5mg拉布立海注射用粉末和3瓶1.0ml溶劑，拉布立海粉末裝于3ml具膠塞透明玻璃瓶中，溶劑裝于2ml透明玻璃瓶中。

有效期

36個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)：JS20170104

批準(zhǔn)文號

進(jìn)口藥品注冊證號：S20180024 藥品批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20180087

生產(chǎn)企業(yè)

上市公司：Sanli-aventisgroupe 生產(chǎn)企業(yè)：SanofiS.P.A 分裝企業(yè)：賽諾菲(北京)制藥有限公司

核準(zhǔn)日期

2018年12月03日