在售 倍力騰 120mg/支

藥品名稱

通用名稱：注射用貝利尤單抗 商品名稱：倍力騰：BENLYSTA
英文名稱：Belimumabpowderforconcentrateforsolutionforinfusion
漢語拼音：ZhusheyongBeiliyouDankang

成份

主要成份：貝利尤單抗 輔料：枸櫞酸一水合物、枸櫞酸鈉二水合物、蔗糖和聚山梨酯80

性狀

白色至類白色餅狀物

適應癥

本品與常規(guī)治療聯(lián)合，適用于在常規(guī)治療基礎上仍具有高疾病活動（例如：抗ds-DNA抗體陽性及低補體、SELENA-SLEDAI評分≥8）的活動性、自身抗體陽性的系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）成年患者。

規(guī)格

（1）400mg/瓶（2）120mg/瓶

用法用量

本品通過靜脈輸液給藥。 應由有管理速發(fā)過敏反應經驗的醫(yī)務人員對本品進行靜脈給藥(見[注意事項])。 本品給藥可能會導致重度或危及生命的超敏反應和靜脈輸液反應。有報告患者在靜脈輸液后數(shù)小時出現(xiàn)急性超敏反應癥狀。還觀察到給予適當對癥治療后再次出現(xiàn)具有臨床意義的反應（見[注意事項]和[不良反應]）。因此，本品應在能進行相應急救處理的環(huán)境中給藥?？紤]到遲發(fā)反應的可能性，患者應至少在前2次靜脈輸液后接受較長時間（數(shù)小時）的臨床觀察。 應當告知患者，接受本品治療有發(fā)生嚴重或危及生命的超敏反應的潛在風險以及相關癥狀遲發(fā)或復發(fā)的可能性（見[注意事項]）。 靜脈給藥方案和給藥方法 推薦的給藥方案為10mg/kg，前3次每2周給藥一次，隨后每4周給藥一次。應持續(xù)評估患者的病情。如果治療6個月后疾病控制無改善，應考慮中止本品治療。 本品用于靜脈給藥前必須復溶和稀釋，輸液時間至少1小時。不得通過靜脈推注迅速給藥。若患者發(fā)生輸液反應，可減緩輸液速度或中止輸液。若患者發(fā)生嚴重超敏反應，必須立即停止本品的輸液。 不應將本品與其他藥物同時經同一靜脈給藥。尚未開展評價本品與其他藥物合并用藥的物理或生化相容性研究。 靜脈給藥前的預防性用藥建議 使用本品進行靜脈給藥前，可考慮使用預防性用藥，包括抗組胺藥（聯(lián)合或不聯(lián)合解熱鎮(zhèn)痛藥），以預防輸液反應和超敏反應（見[注意事項]和[不良反應]）。 配制靜脈給藥溶液 本品用于靜脈給藥，以凍干粉形式包裝于單次給藥瓶中，應由專業(yè)醫(yī)務人員使用下述無菌技術復溶和稀釋。建議使用21-25號針頭刺穿瓶塞進行復溶和稀釋。 靜脈給藥復溶指南： 1.從冰箱取出藥瓶，室溫下靜置10-15分鐘，使藥瓶升至室溫。 2.使用無菌注射用水復溶本品，復溶溶液濃度為每ml含80mg貝利尤單抗。 使用1.5ml的無菌注射用水復溶藥瓶中120mg貝利尤單抗。 使用4.8ml的無菌注射用水復溶藥瓶中400mg貝利尤單抗。 3.無菌注射用水的水流應朝向藥瓶的一側，以盡量減少泡沫形成。復溶期間，將藥瓶置于室溫條件下，輕輕轉動藥瓶60秒，每5分鐘一次，直至粉末溶解。切勿搖晃。通常在加入無菌注射用水后10-15分鐘內完成復溶，但也可能長達30分鐘。復溶后的溶液應避光保存。 4.如果使用機械設備復溶本品，轉速不應超過500rpm，且藥瓶旋動時間不得超過30分鐘。 5.復溶完成后溶液應為乳白色、無色至淡黃色，且無顆粒。瓶內可能會有小氣泡。 靜脈給藥稀釋指南： 1.葡萄糖注射液與本品不相容。本品僅可使用0.9％氯化鈉注射液（生理鹽水）、0.45％氯化鈉注射液（50％生理鹽水）或乳酸林格氏注射液稀釋至250ml，用于靜脈輸液。根據(jù)患者所需本品復溶溶液的體積，從含生理鹽水、50％生理鹽水或乳酸林格氏注射液的250ml輸液袋或輸液瓶中抽取相同體積的液體并棄去，隨后將所需體積的本品復溶溶液加入至輸液袋或輸液瓶中，輕輕倒置輸液袋或輸液瓶以混合溶液。藥瓶中多余的復溶溶液必須丟棄。 2.給藥前肉眼檢查本品溶液是否有懸浮顆粒物和變色。如果觀察到任何顆粒物或變色，請丟棄本品溶液。 3.如果不立即使用本品復溶溶液，應將其避光保存，并置于2℃-8℃下冷藏。本品經生理鹽水、50％生理鹽水或乳酸林格氏注射液稀釋后溶液，可置于2℃-8℃或室溫條件下保存。本品從復溶到完成輸液的總時間不應超過8小時。 4.尚未觀察到本品與聚氯乙烯或聚烯烴袋之間存在不相容性。

不良反應

安全性特征總結 3項注冊前安慰劑對照靜脈給藥研究、1項安慰劑對照皮下給藥研究和一項上市后安慰劑對照靜脈給藥研究評價了貝利尤單抗在SLE患者中的安全性。 下表數(shù)據(jù)反映了674例SLE患者，于第0、14和28天，之后每28天給藥一次接受本品10mg/kg靜脈給藥(>1小時)，直至52周的情況（有472例患者給藥至少52周），以及556例SLE患者在本品200mg皮下給藥每周一次長達52周的情況。所呈現(xiàn)的安全性數(shù)據(jù)包括部分患者在第52周后的數(shù)據(jù)。上市后報告數(shù)據(jù)也包含在內。 此外，多數(shù)患者還接受了以下一種或多種SLE伴隨治療藥物：糖皮質激素、免疫調節(jié)藥物、抗瘧藥、非甾體類抗炎藥。 本品治療組和安慰劑治療組中分別有87％和90％的患者報告了不良反應。最常報告的不良反應為病毒性上呼吸道感染、支氣管炎和腹瀉（接受本品聯(lián)合常規(guī)治療的SLE患者發(fā)生率≥5％，高于安慰劑組的≥1％）。本品治療組和安慰劑治療組中分別有7％和8％的患者因不良反應中止治療。 不良反應列表 藥物不良反應按系統(tǒng)器官分類和頻率分類，標準如下： 十分常見（≥1/10）； 常見（≥1/100，＜1/10）； 偶見（≥1/1,000，＜1/100）； 罕見（≥1/10,000，＜1/1,000）； 十分罕見（＜1/10,000）； 未知（無法從現(xiàn)有數(shù)據(jù)推算）。 在每個頻率組中，不良反應按嚴重程度從高到低的順序排列。下表中所列為給藥后觀察到的不良反應最高頻率。 *“超敏反應”涵蓋一組術語（包括速發(fā)過敏反應），其表現(xiàn)癥狀包括低血壓、血管性水腫、蕁麻疹或其他皮疹、瘙癢和呼吸困難?！办o脈輸液或注射相關全身反應”也涵蓋一組術語，其表現(xiàn)癥狀包括心動過緩、肌痛、頭痛、皮疹、蕁麻疹、發(fā)熱、低血壓、高血壓、頭暈和關節(jié)痛。由于在所有病例中超敏反應與靜脈輸液反應的體征和癥狀存在重疊，故無法進行區(qū)分。 特定不良反應描述 下文呈現(xiàn)數(shù)據(jù)源自靜脈給藥制劑臨床試驗（僅10mg/kg靜脈給藥）和皮下給藥制劑臨床試驗的匯總。 輸液反應或注射相關全身反應和超敏反應：輸液或注射相關全身反應和超敏反應通常見于給藥當天，但在藥后數(shù)日也可能發(fā)生急性超敏反應。有多種藥物過敏史或嚴重超敏反應病史的患者，該不良反應的發(fā)生風險可能更高。 輸液后3天內的輸液反應和超敏反應發(fā)生率在貝利尤單抗組和安慰劑組分別為12％和10％，其中分別有1.2％和0.3％的患者需要永久終止治療。 感染： 靜脈和皮下給藥研究中，感染在貝利尤單抗組和安慰劑組的總發(fā)生率均為63％。本品治療患者中發(fā)生率≥3％且高于安慰劑組至少1％的感染包括：上呼吸道病毒感染、支氣管炎和尿路細菌感染。在貝利尤單抗組和安慰劑組患者的嚴重感染發(fā)生率均為5％；其中嚴重機會感染發(fā)生率分別為0.4％和0％。本品和安慰劑組中分別有0.7％和1.5％的患者發(fā)生感染而導致治療中止。部分感染為重度或致命感染。 白細胞減少： 白細胞減少的不良事件發(fā)生率在貝利尤單抗組和安慰劑組中分別有3％和2％。 精神疾病：抑郁的不良事件發(fā)生率在貝利尤單抗組和安慰劑組中各為3％。 在注冊前靜脈給藥臨床研究中，接受貝利尤單抗10mg/kg和安慰劑治療的患者分別有1.2％（8/674）和0.4％（3/675）報告嚴重精神疾病事件，分別有0.6％（4/674）和0.3％（2/675）的患者報告嚴重抑郁。接受貝利尤單抗10mg/kg和貝利尤單抗1mg/kg治療的受試者中各報告了1例自殺事件；安慰劑治療患者未報告該事件。 在貝利尤單抗10mg/kg靜脈給藥的一項隨機、雙盲、安慰劑對照、上市后研究中，接受貝利尤單抗和安慰劑治療的患者分別有1.0％（20/2002）和0.3％（6/2001）報告嚴重精神疾病事件，分別有0.3％（7/2002）和0.1％（1/2001）的患者報告嚴重抑郁。在貝利尤單抗組和安慰劑組中，嚴重自殺想法/行為或無自殺意圖的自我傷害的總體發(fā)生率分別為0.7％（15/2002）和0.2％（5/2001）。根據(jù)哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表（C-SSRS），貝利尤單抗治療患者和安慰劑治療患者中分別有2.4％（48/1974）和2.0％（39/1988）報告自殺想法或自殺行為。兩組均未報告自殺。 以上靜脈給藥研究中未排除有精神疾病史的患者。 在排除有精神疾病史患者的皮下給藥臨床研究中，貝利尤單抗組患者有0.2％（1/556）報告了嚴重精神病事件，而安慰劑組患者未報告此類事件。兩組均未報告與嚴重抑郁相關的事件或自殺事件。根據(jù)CSSRS，貝利尤單抗治療患者和安慰劑治療患者中分別有1.3％（7/554）和0.7％（2/277）報告自殺想法或自殺行為。 胃腸疾?。航邮茇惱葐慰轨o脈輸液治療的肥胖患者（BMI>30kg/m2）中，惡心、嘔吐和腹瀉的報告率高于安慰劑組，也高于體重正?；颊撸˙MI≥18.5至≤30kg/m2）。肥胖患者中的這些胃腸道事件均非嚴重事件。 免疫原性：中和抗體和非特異性抗藥抗體（ADA）檢測的敏感性受所采集樣本是否存在活性藥物的限制。因此，無法得知研究人群中和抗體和非特異性抗藥抗體的真實存在情況。在2項全球III期研究（BEL110751和BEL110752）中，563例患者接受10mg/kg貝利尤單抗，其中4例（0.7％）患者持續(xù)存在抗藥抗體；559例患者接受1mg/kg貝利尤單抗，其中27例患者（4.8％）的抗藥抗體檢測結果為陽性。 在全球III期研究（BEL110751和BEL110752）抗體持續(xù)陽性的受試者中，安慰劑組、1mg/kg和10mg/kg組分別有1/10（10％）、2/27（7％）和1/4（25％）的受試者在給藥當日出現(xiàn)靜脈輸液反應；這些靜脈輸液反應均為非嚴重事件，嚴重程度為輕度至中度。少數(shù)檢測出ADA的患者報告了嚴重/重度不良事件。ADA持續(xù)陽性受試者與ADA陰性患者的相應靜脈輸液反應發(fā)生率相似，后者在安慰劑組、1mg/kg和10mg/kg組分別為75/552（14％）、78/523（15％）和83/559（15％）。 在接受貝利尤單抗治療的患者中，產生抗藥抗體的情況相對少見，另外由于抗藥抗體陽性受試者的人數(shù)較少，故無法就免疫原性對貝利尤單抗藥代動力學的影響作出定論。

禁忌

已知對本品中活性物質或任何輔料過敏的患者禁用。

注意事項

本品尚未在下列患者組中進行研究，因此不推薦本品用于以下患者： -重度活動性中樞神經系統(tǒng)狼瘡 重度活動性狼瘡腎炎 HIV 乙型肝炎或丙型肝炎感染 低丙球蛋白血癥（IgG<400mg/dl）或IgA缺乏（IgA<10mg/dl） 重要器官移植或造血干細胞/細胞/骨髓移植或腎移植史。 死亡 在靜脈給藥臨床試驗的對照階段，本品治療組報告的死亡人數(shù)多于安慰劑組。在3項臨床試驗中，2133例患者中共有14例患者在安慰劑對照、雙盲治療階段死亡：安慰劑、本品1mg/kg、本品4mg/kg以及本品10mg/kg治療組的死亡人數(shù)分別為3/675例（0.4％）、5/673例（0.7％）、0/111例（0％）和6/674例（0.9％）。沒有出現(xiàn)占主導地位的單一的致死原因。病因包括感染、心血管疾病和自殺。 在本品皮下給藥的對照試驗中（N=836），共有5例患者在安慰劑對照、雙盲治療階段死亡（安慰劑治療組和本品治療組的死亡率分別為0.7％[2/280例]和0.5％[3/556例]）。感染是最常見的死亡原因。 重度感染 本品的作用機制可能增加感染（包括機會性感染）的潛在風險。在接受免疫抑制劑（包括本品）治療的SLE患者中已有重度感染（包括致死病例）的報道（見[不良反應]）。在有重度或慢性感染或反復感染病史患者中，醫(yī)師應特別謹慎使用本品。應密切監(jiān)測接受本品治療期間發(fā)生感染的患者，并仔細考慮中斷包括本品在內的免疫抑制劑治療，直到感染得到緩解?；顒有曰驖摲越Y核患者中應用本品的風險尚不明確。 進行性多灶性白質腦病（PML） JC（JohnCunningham）病毒相關的PML所導致神經功能缺陷（包括致死病例），已在接受包括本品在內的免疫抑制劑治療的SLE患者中有相關報告。PML的風險因素包括免疫抑制劑治療和免疫功能損害。有臨床指征時，應考慮對表現(xiàn)出新發(fā)或惡化神經病學體征和癥狀的患者進行PML診斷并咨詢神經學家或其他相關專家。在確診PML的患者中，考慮停止包括本品在內的免疫抑制劑治療。 靜脈輸液反應和超敏反應 本品給藥可能會導致超敏反應和輸液反應，且這些反應可能為重度的或致命的。如果出現(xiàn)重度反應，必須中斷本品給藥，并給予適當?shù)乃幬镏委煟ㄒ奫用法用量]）。前兩次輸液超敏反應的風險最大；但在每次輸液時都應考慮此種風險。既往有多種藥物過敏史或嚴重過敏反應病史患者的發(fā)生風險可能更高。 可在本品輸液前給予預防性用藥，包括抗組胺藥，聯(lián)合或不聯(lián)合解熱鎮(zhèn)痛藥。尚未知預防性用藥是否可降低輸液反應的頻率或嚴重程度。 在臨床研究中，大約有0.9％的患者有嚴重輸液反應和超敏反應，其中包括過敏反應、心動過緩、低血壓、血管性水腫和呼吸困難。前2次輸液的輸液反應發(fā)生率更頻繁，后續(xù)趨于減少（見[不良反應]）。已有患者在輸液后數(shù)小時出現(xiàn)急性超敏反應癥狀的報告。還觀察到給予初步適當對癥治療后再次出現(xiàn)具有臨床意義的反應（見[用法用量]和[不良反應]）。因此，本品應在能即刻處理這類反應的環(huán)境中給藥。 考慮到遲發(fā)反應的可能性，患者應至少在前2次輸液后接受較長時間（數(shù)小時）的臨床觀察。應告知患者超敏反應可能在輸液當天或輸液后數(shù)天發(fā)生，并使患者了解可能出現(xiàn)的體征和癥狀以及復發(fā)的可能性。應指導患者在出現(xiàn)任何這些癥狀時立即就醫(yī)（見[用法用量]）。 還觀察到延遲型、非急性超敏反應，癥狀包括皮疹、惡心、疲勞、肌痛、頭痛和面部水腫等。 抑郁和自殺想法或行為 靜脈和皮下給藥的對照臨床研究表明，接受貝利尤單抗治療的患者中精神疾?。ㄒ钟?、自殺想法和行為）的報告頻率更高，其中10mg/kg和1mg/kg組各有1例患者報告1例自殺事件（見[不良反應]）。在貝利尤單抗治療前，醫(yī)師應在考慮患者的病史和當前精神狀態(tài)的情況下仔細評估抑郁和自殺風險，并在治療期間持續(xù)監(jiān)測患者。 醫(yī)師應建議患者（適當時包括護理人員），如果其出現(xiàn)新的精神疾病癥狀或原有精神疾病癥狀惡化，其應該與醫(yī)療保健專業(yè)人員聯(lián)系。如果患者出現(xiàn)此類癥狀，應仔細評估繼續(xù)接受貝利尤單抗治療的風險和獲益。 惡性腫瘤和淋巴組織增生性疾病 免疫調節(jié)藥物（包括貝利尤單抗）可能會增加惡性腫瘤發(fā)病的風險。在有惡性腫瘤既往史的患者中或在新發(fā)惡性腫瘤患者中應謹慎考慮使用或繼續(xù)使用本品。除已完全切除或充分治療的皮膚基底細胞癌、鱗狀細胞癌或宮頸癌患者外，尚未在過去5年內患有惡性腫瘤的患者中開展研究。 免疫接種 不應在本品給藥前30天內或給藥期間接種活疫苗，因為目前尚未確定其臨床安全性。目前在接受本品治療患者中，尚無因個體接種活疫苗而繼發(fā)感染的相關數(shù)據(jù)。 由于其作用機制，貝利尤單抗可能會干擾免疫接種的應答。然而，在評價對23價肺炎球菌疫苗的應答的小規(guī)模研究中，與接種時接受標準免疫抑制治療的患者相比，接受本品的SLE患者對不同血清型的總體免疫應答相似。尚無充足數(shù)據(jù)能得出針對其他疫苗應答的結論。 有限的數(shù)據(jù)表明，在免疫接種后給予本品，不會影響保護性免疫應答產生的能力。在一項子研究中，發(fā)現(xiàn)既往接受破傷風、肺炎球菌或流感疫苗接種的一個小型患者組在本品治療后維持了保護性滴度。 與B細胞靶向治療或環(huán)磷酰胺合并用藥 尚未研究本品與其他B細胞靶向治療或靜脈用環(huán)磷酰胺聯(lián)合使用的情況。本品與其他B細胞靶向治療或環(huán)磷酰胺聯(lián)合給藥時應謹慎。 鈉含量 本品每劑含鈉量少于1mmol（23mg），即基本上“無鈉”。 對駕駛和操作機械能力的影響 尚未開展本品對駕駛和機械操作能力影響方面的研究。

孕婦及哺乳期婦女用藥

育齡期女性和女性避孕 有生育能力的女性應在本品治療期間和結束治療后至少4個月采取有效避孕措施。 妊娠期用藥 妊娠女性應用本品的數(shù)據(jù)有限(見[藥理毒理])。 妊娠期間不應使用本品，除非經證明對胎兒的潛在獲益大于風險。 哺乳期用藥 尚不清楚本品是否可分泌至人乳或攝入后是否可全身吸收。 由于母體抗體(IgG)可分泌至乳汁中，因此應在綜合考慮母乳喂養(yǎng)對嬰兒的獲益以及母親接受治療的獲益后，再決定是否中止母乳喂養(yǎng)或者中止本品治療(見[藥理毒理])。 生育力 目前沒有本品對人類生育力影響的數(shù)據(jù)(見[藥理毒理])。

兒童用藥

尚未確定本品在未成年人群(年齡小于18歲)中的安全性和有效性。尚無相關數(shù)據(jù)。

老年用藥

本品的臨床研究中未納入足夠數(shù)量的≥65歲受試者以確定其與年輕受試者的臨床反應是否不同。老年患者應慎用本品。

藥物相互作用

尚未開展體內相互作用研究。慢性炎癥期間特定細胞因子水平的增加可抑制部分CYP450酶的形成。尚不知曉貝利尤單抗是否能夠間接調節(jié)此類酶。不能排除貝利尤單抗間接降低CYP活性的風險。 如果患者正在接受治療指數(shù)狹窄的CYP底物類藥物治療，在開始或停止使用本品時，應考慮監(jiān)測治療，以便針對個體調整給藥劑量（如華法林）。 在SLE患者的臨床試驗中，本品與其他藥物合并用藥，包括皮質類固醇、抗瘧藥、免疫調節(jié)劑和免疫抑制劑（包括硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和霉酚酸酯）、血管緊張素途徑降壓藥、HMGCoA還原酶抑制劑（他汀類）和非甾體類抗炎藥物（NSAID），沒有證據(jù)表明與這些藥物合并用藥會對貝利尤單抗的藥代動力學產生具有臨床意義的影響。尚未評價貝利尤單抗對其他藥物藥代動力學的影響（見[藥代動力學]）。

臨床試驗

國外靜脈制劑III期研究：BEL110751和BEL110752 在2項隨機、雙盲、安慰劑對照研究中評價了本品的療效，研究人群為符合美國風濕病學會診斷標準的1684例SLE患者?；颊呋加谢顒有許LE疾病，定義為篩選期SELENA-SLEDAI評分≥6分和抗核抗體（ANA）檢驗結果陽性（ANA滴度≥1:80和/或抗雙鏈DNA抗體陽性[≥30IU/mL]）。這2項研究的設計相似，BEL110751為76周研究，BEL110752為52周研究，2項研究的主要療效終點均為第52周。 重度活動性狼瘡腎炎患者和重度活動性中樞神經系統(tǒng)（CNS）狼瘡的患者均被排除。 BEL110751主要在北美和西歐地區(qū)開展。基礎標準用藥包括皮質類固醇（76％；>7.5mg/天占46％）、免疫抑制劑（56％）和抗瘧藥（63％）。 BEL110752在南美、東歐、亞洲和澳大利亞開展?；A標準用藥包括皮質類固醇（96％；>7.5mg/天占69％）、免疫抑制劑（42％）和抗瘧藥（67％）。 基線時，52％的患者具有較高疾病活動度（SELENASLEDAI評分≥10），59％的患者有皮膚黏膜累及、60％有肌肉骨骼累及、16％有血液系統(tǒng)累及、11％有腎臟累及、9％有血管累及（基線時BILAG為A或B）。 主要療效終點為復合終點SRI（SLE應答指數(shù)），該終點將應答定義為與基線相比，第52周時滿足下列各項標準： SELENA-SLEDAI評分下降≥4分，以及 未出現(xiàn)新的英國狼瘡評估小組（BILAG）A級器官評分，或小于2個新的BILAGB級器官評分，以及 醫(yī)師全面評分（PGA）無惡化（增加＜0.30分） SLE應答指數(shù)反映在無任何器官系統(tǒng)或患者整體狀況惡化的情況下SLE疾病活動度的改善。 在這兩項研究中，貝利尤單抗10mg/kg組中獲得SRI應答（如主要終點所定義的）的SLE患者比例顯著高于安慰劑組。對終點各組成部分進行治療組間比較，其應答率趨勢與SRI一致（表1） 在2項研究的匯總分析中，基線時接受潑尼松（或等效藥物）治療劑量>7.5mg/天，在第40周至第52周，平均潑尼松劑量相對于基線降低至少25％至≤7.5mg/天的患者，貝利尤單抗組為17.9％，安慰劑組為12.3％（p＝0.0451）。 根據(jù)改良的SELENASLEDAISLE發(fā)作指數(shù)定義SLE發(fā)作。在匯總分析中，治療至首次發(fā)作的中位時間，貝利尤單抗組較安慰劑組顯著延長（分別為110天與84天，風險比＝0.84，p＝0.012）。52周觀察期間，貝利尤單抗組有15.6％的患者出現(xiàn)重度發(fā)作，安慰劑組為23.7％（觀察到的治療差異=-8.1％；風險比＝0.64，p＝0.0011）。 匯總分析中，根據(jù)FACIT疲勞量表測量，貝利尤單抗組的疲勞改善情況優(yōu)于安慰劑組。第52周時貝利尤單抗組相對于基線的評分變化均值顯著高于安慰劑組（分別為4.70與2.46，p＝0.0006）。 為探索SRI應答的預測因素而進行的邏輯回歸分析表明，具有明顯疾病活動的患者獲益最大，包括SELENASLEDAI≥10分、或需要激素控制疾病、或低補體的患者。 事后分析確認了高應答亞組，例如基線時低補體及抗-dsDNA抗體陽性的患者，見表2。這些患者中，64.5％的基線SELENASLEDAI評分≥10分。 東北亞研究BEL113750 在一項多中心、隨機（貝利尤單抗組和安慰劑組按照2:1比例分配）、雙盲、安慰劑對照研究中評價了貝利尤單抗與安慰劑在東北亞地區(qū)（中國、韓國、日本）的療效、安全性、藥代動力學和生物標志物效應。 研究設計和招募人群與前述2項全球III期研究BEL110752和BEL110751相似，但BEL113750的入選標準對SLE疾病活動程度要求更高（在BEL110751和BEL110752中SELENA-SLEDAI評分≥6，在BEL113750中SELENA-SLEDAI評分≥8）。 總共有707例活動性SLE受試者被隨機。根據(jù)下述指標將受試者進行隨機化分層：SELENA-SLEDAI（≤9vs.≥10）、補體水平（低C3和/或C4vs.無C3或C4降低）和患者來源國家（中國、日本或韓國）。 用于療效分析的MITT人群中包含677例受試者。大多數(shù)受試者來自中國（n＝517，76.4％）；其余受試者來自日本（n＝60，8.9％）和韓國（n＝100，14.8％）。貝利尤單抗10mg/kg組中第52周時獲得SRI應答（如主要終點所定義的）的受試者比例顯著高于安慰劑組（表3）。 本品在四個次要療效終點較安慰劑組均有顯著統(tǒng)計學差異，進一步證明了本品的臨床獲益（表4）： 第52周時SELENASLEDAI相對基線下降≥4分的受試者的百分比； 第52周時具a有SLE應答指數(shù)（SRI）7應答的受試者的百分比； 基線時接受潑尼松劑量>7.5mg/天的受試者在52周期間每日潑尼松劑量≤7.5mg/天和/或潑尼松劑量相對于基線降低50％的天數(shù)； 52周內至首次重度SFI發(fā)作的時間。 該臨床試驗所觀察到的安全性、藥代動力學、藥效學和免疫原性數(shù)據(jù)與全球試驗一致。 其他特殊患者人群 對照臨床試驗中入組的男性患者或65歲以上患者數(shù)量較少，無法就性別或年齡對臨床結果的影響作出有意義的結論。

藥理毒理

藥理作用 貝利尤單抗是針對可溶性人B淋巴細胞刺激因子蛋白(BLyS,也稱為BAFF和TNFSF13B)的特異性人lgG1λ單克隆抗體，可阻斷可溶性BLyS(一種B細胞存活因子)與其B細胞上的受體結合發(fā)揮作用。貝利尤單抗可抑制B細胞(包括自體反應性B細胞)的存活，抑制B細胞分化為產免疫球蛋白漿細胞。 毒理研究 生殖毒性 妊娠食蟹猴生殖毒性研究： 在妊娠GD20-22天至計劃剖腹產GD150或分娩當天，妊娠食蟹猴每2周一次靜脈注射貝利尤單抗5、150mg/kg（以AUC計算暴露量約為靜脈給藥10mg/kgMRHD的9倍或皮下注射200mgMRHD的20倍），最長達21周，未見本品對猴的母體毒性、發(fā)育毒性或致畸性。 給藥相關毒性可見母體不成熟和成熟B細胞計數(shù)下降，胎仔或幼仔的脾臟和淋巴結中淋巴組織B淋巴細胞密度降低、IgG水平增加，以及IgM水平減少。 治療相關發(fā)現(xiàn)僅限于母猴和幼猴的預期可逆性B細胞下降，以及幼猴的IgM可逆性下降。成年猴在產后停止貝利尤單抗給藥，大約1年后B細胞數(shù)量恢復，幼猴在3月齡時恢復；胎內暴露于貝利尤單抗的幼猴，其IgM水平在6月齡時恢復。 貝利尤單抗可透過胎盤，GD150在胎仔臍帶血和羊水中可檢測到貝利尤單抗。 尚未在動物研究中評價貝利尤單抗對雌、雄動物生育力的影響。 尚未開展長期動物研究評價貝利尤單抗的潛在致癌性。

藥代動力學

下面列出的藥代動力學參數(shù)基于2項靜脈制劑III期研究(BEL110751和BEL110752)中563例接受貝利尤單抗10mg/kg患者的群體參數(shù)估計值。 吸收 本品通過靜脈輸液給藥。通常在靜脈輸液結束時或結束后不久觀察到貝利尤單抗血清峰濃度。采用群體藥代動力學模型的典型參數(shù)值模擬濃度時間曲線，基于模擬結果，血清峰濃度為313ug/ml(范圍:173-573μg/ml)。 分布 貝利尤單抗向組織分布的穩(wěn)態(tài)分布容積(Vss)大約為5升。 生物轉化 貝利尤單抗是一種蛋白質，預期代謝途徑是通過廣泛分布的蛋白水解酶降解成小分子多肽和單一的氨基酸。未開展典型的生物轉化研究。 消除 貝利尤單抗血清濃度以雙指數(shù)方式下降，分布半衰期為1.75天，終末半衰期為19.4天。系統(tǒng)清除率為215ml/天(范圍:69-622ml/天)。

貯藏

未開封藥瓶 冰箱內冷藏（2°C~8°C）保存。請勿凍存，置于原包裝內避光貯藏，有效期為60個月 復溶溶液 采用注射用水復溶后，如果不立即使用復溶后溶液，應避光保存，并在2°C~8°C冰箱中儲存。本品從復溶到完全輸液的總時間不應超過8小時。 復溶并稀釋后的溶液 以0.9％（9mg/ml）氯化鈉注射液，0.45％（4.5mg/ml）氯化鈉注射液或注射用乳酸林格氏溶液稀釋后的本品溶液，應在2°C~8°C或室溫（15°C~25°C）條件下儲存。本品從復溶到完成輸液的總時間不應超過8小時。

包裝

120mg：玻璃瓶（5ml）裝，1瓶/盒 400mg：玻璃瓶（20ml）裝，1瓶/盒

有效期

60個月

執(zhí)行標準

進口藥品注冊標準：JS20180026

批準文號

注冊證號S20190032

生產企業(yè)

GlaxoSmithKlineManufacturingSPA.