樂唯欣25mg*1瓶

藥品名稱

通用名稱：注射用鹽酸苯達(dá)莫司汀
英文名稱：BendamustineHydrochlorideforInjection
漢語拼音：ZhuSheYongYanSuanBenDaMoSiTing

成份

本品的主要活性成份：鹽酸苯達(dá)莫司汀 化學(xué)名稱：4-[5-[雙(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]丁酸單鹽酸鹽 分子式：C16H21Cl2N3O2?HCl 分子量：394.72 本品輔料：甘露醇

性狀

本品為白色至類白色疏松塊狀物或粉末

適應(yīng)癥

適用于在利妥昔單抗或含利妥昔單抗方案治療過程中或者治療后病情進(jìn)展的惰性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）。

規(guī)格

25mg

用法用量

推薦劑量 推薦劑量為每21天1個(gè)治療周期，每個(gè)周期的第1天及第2天給藥，每次給藥劑量為120mg/m2，靜脈輸注60～120分鐘，最長至8個(gè)周期。 劑量延遲、劑量調(diào)整以及重新開始治療： 如果出現(xiàn)3級血液學(xué)毒性或具有臨床意義的≥2級非血液學(xué)毒性事件，則應(yīng)延遲本品給藥。一旦非血液學(xué)毒性恢復(fù)至≤1級的水平和/或血細(xì)胞計(jì)數(shù)改善[嗜中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)(ANC)≥1x109/L，血小板≥75x109/L]，經(jīng)治療醫(yī)生決定可重新使用苯達(dá)莫司汀，但可能有需要減少劑量。參見[注意事項(xiàng)]。 出現(xiàn)血液學(xué)毒性時(shí)的劑量調(diào)整：發(fā)生3級或以上毒性時(shí)，減少各周期第1和2天的劑量至90mg/m2；如果減量后再次出現(xiàn)3級或以上毒性，減少各周期第1和2天的劑量至60mg/m2。 出現(xiàn)非血液學(xué)毒性時(shí)的劑量調(diào)整：發(fā)生3級或以上毒性，或2級感染時(shí)，減少各周期第1和2天的劑量至90mg/m2；如果減量后再次出現(xiàn)3級或以上毒性，或2級感染，減少各周期第1和2天的劑量至60mg/m2。 腎臟損傷 尚未就腎臟損傷對苯達(dá)莫司汀藥代動(dòng)力學(xué)的影響進(jìn)行正式研究。輕度或中度腎損害患者應(yīng)慎用本品。CrCL3倍正常值上限）應(yīng)禁用本品（參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。 肝損傷 尚未就肝損傷對苯達(dá)莫司汀藥代動(dòng)力學(xué)的影響進(jìn)行正式研究。輕度肝損傷患者應(yīng)慎用本品。中度肝損傷患者（AST或ALT為正常值上限的2.5～10倍，總膽紅素為正常值上限的1.5～3倍）或重度肝損傷患者（總膽紅素>3倍正常值上限）應(yīng)禁用本品（參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。 靜脈給藥溶液的配制 本品是一種細(xì)胞毒性藥物。配制時(shí)須遵循適用的特殊處理和處置程序。 ?本品僅適用于單次使用。 ?在無菌條件下，每瓶僅添加20ml無菌注射用水。 ?充分搖勻，獲得濃度為5mg/ml的澄清、無色至淺黃色鹽酸苯達(dá)莫司汀溶液。凍干粉應(yīng)在5分鐘內(nèi)完全溶解。溶解后的溶液必須在30分鐘內(nèi)轉(zhuǎn)移至輸液袋內(nèi)。如果觀察到不溶性微粒，則該復(fù)溶溶液不能使用。?在無菌條件下抽取擬用劑量的所需體積（基于濃度為5mg/ml），立刻轉(zhuǎn)移到500ml0.9％氯化鈉注射液（生理鹽水）輸液袋中。除0.9％氯化鈉注第3頁/共20頁射液外，也可用2.5％葡萄糖/0.45％氯化鈉注射液500ml輸液袋。所配制的輸液袋中鹽酸苯達(dá)莫司汀的最終濃度范圍應(yīng)為：0.2～0.6mg/ml。轉(zhuǎn)移后，輸液袋中的內(nèi)容物應(yīng)充分混合。 ?檢查已含藥的注射器和所準(zhǔn)備的輸液袋，以確保在給藥前無可見不溶性微粒?；旌先芤簯?yīng)為澄清、無色至淡黃色溶液。使用無菌注射用水制備復(fù)溶溶液，隨后用0.9％氯化鈉注射液或2.5％葡萄糖/0.45％氯化鈉注射液按上述程序進(jìn)行稀釋，無其他相容的稀釋劑。 只要溶液及容器允許，所有注射液給藥前均需檢查是否可見不溶性微粒以及變色的現(xiàn)象。任何未使用的溶液均需按照醫(yī)院有關(guān)抗腫瘤藥物的規(guī)定處置規(guī)程進(jìn)行廢棄處理。 混合溶液的穩(wěn)定性 本品不含抗菌性防腐劑?；旌先芤簯?yīng)盡可能在臨用時(shí)配制。 采用0.9％氯化鈉注射液或2.5％葡萄糖/0.45％氯化鈉注射液稀釋后，在冷藏條件下（2～8°C）可穩(wěn)定貯存24小時(shí)，在室溫以及室內(nèi)光線照射條件下（15～30°C）可穩(wěn)定貯存3小時(shí)。復(fù)溶和稀釋后的溶液必須在上述穩(wěn)定貯存期內(nèi)完成給藥。

不良反應(yīng)

在臨床試驗(yàn)中，下列嚴(yán)重不良反應(yīng)與本品相關(guān)，詳見說明書的有關(guān)部分。 ?骨髓抑制（參見[注意事項(xiàng)]部分） ?感染（參見[注意事項(xiàng)]部分） ?輸注反應(yīng)和嚴(yán)重過敏反應(yīng)（參見[注意事項(xiàng)]部分） ?腫瘤溶解綜合征（參見[注意事項(xiàng)]部分） ?皮膚反應(yīng)（參見[注意事項(xiàng)]部分） ?肝毒性（參見[注意事項(xiàng)]部分） ?其他惡性腫瘤（參見[注意事項(xiàng)]部分） ?外滲性損傷（參見[注意事項(xiàng)]部分） 臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn) 因?yàn)榕R床試驗(yàn)是在各種變動(dòng)條件下開展的，因此，在一種藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)率不能直接與另一種藥物臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)率進(jìn)行比較，且可能無法反映實(shí)踐中觀察到的不良反應(yīng)率。 中國非霍奇金淋巴瘤的臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn) 以下數(shù)據(jù)反映了一項(xiàng)在中國開展的單臂研究的安全性結(jié)果，該研究中102例中國惰性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者接受了苯達(dá)莫司汀治療。研究人群年齡在27–81歲之間，61％為男性，39％為女性。苯達(dá)莫司汀給藥方案是每21天為1個(gè)周期，每個(gè)周期的第1天及第2天按劑量120mg/m2劑量給藥，可根據(jù)不良反應(yīng)的發(fā)生情況下調(diào)劑量，最多給藥8個(gè)周期。研究過程中，這些患者的實(shí)際輸注持續(xù)時(shí)間大多在60到120分鐘之間，大約79％的輸注時(shí)間在90～120分鐘之間，少數(shù)情況下（0.3％）實(shí)際輸注持續(xù)時(shí)間超出了方案規(guī)定的時(shí)間范圍（即未落在60～120分鐘范圍內(nèi)）。共49名（48％）患者在試驗(yàn)中發(fā)生了劑量下調(diào)，其中30名（29％）在第2/3周期下調(diào)劑量。 表1列出了在至少5％的非霍奇金淋巴瘤患者中發(fā)生的不良反應(yīng)（無論嚴(yán)重程度如何）。最常見的不良反應(yīng)（25％或更多的患者）為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少(47％)、中性粒細(xì)胞減少癥(46％)、白細(xì)胞減少癥(45％)、惡心(44％)、血小板計(jì)數(shù)減少(40％)、嘔吐(32％)、貧血(25％)、血小板減少癥(25％)、發(fā)熱(25％)和食欲下降(25％)。最常見的3級或4級不良反應(yīng)(≥25％)為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少(38％)、中性粒細(xì)胞減少癥(38％)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少(36％)和白細(xì)胞減少癥(32％)。 表1：中國NHL臨床試驗(yàn)中發(fā)生率≥5％的不良反應(yīng)（N=102） 按實(shí)驗(yàn)室檢查值和循環(huán)腫瘤細(xì)胞[CirculatingTumorCells,，CTC]分類列表的中國NHL患者的血液學(xué)實(shí)驗(yàn)室異常發(fā)生率參見表2。發(fā)生率>1％的3級或4級具有臨床意義的化學(xué)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常（新發(fā)生或較基線惡化）為低鉀血癥（5％）、ALT升高（3％）、AST升高（2％）、膽紅素升高（2％）、高血糖癥（2％）和低鈉血癥（2％）。 表2：中國NHL臨床試驗(yàn)中血液學(xué)實(shí)驗(yàn)室異常發(fā)生率 接受苯達(dá)莫司汀治療的中國患者中28％報(bào)告嚴(yán)重不良反應(yīng)（無論因果關(guān)系如何）。發(fā)生率≥4％最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括發(fā)熱、呼吸衰竭、肺部感染和感染性肺炎。 非霍奇金淋巴瘤在美國和加拿大的臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn) 下列數(shù)據(jù)為兩項(xiàng)單臂治療研究中176例惰性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者暴露于本品的情況。研究人群年齡在31～84歲之間，60％為男性，40％為女性。種族分布為：白種人占89％，黑人占7％，西班牙裔占3％，其他為1％，亞裔<1％。這些患者的治療劑量為：120mg/m2，靜脈注射，每21天為1個(gè)治療周期，治療周期的第1天及第2天給藥，最多給藥8個(gè)周期。 表3列出了至少5％的非霍奇金淋巴瘤患者中發(fā)生的不良反應(yīng)（無論何種嚴(yán)重程度）。最常見的非血液學(xué)不良反應(yīng)（≥30％）為惡心（75％）、疲乏（57％）、嘔吐（40％）、腹瀉（37％）和發(fā)熱（34％）。最常見的非血液學(xué)3級或4級不良反應(yīng)（≥5％）是疲乏（11％）；發(fā)熱性嗜中性粒細(xì)胞減少癥（6％）以及肺炎、低血鉀癥和脫水（各5％）。 表3：美國和加拿大臨床試驗(yàn)中苯達(dá)莫司汀治療NHL患者發(fā)生率≥5％的非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)（N=176） *部分患者可能報(bào)告1起以上不良反應(yīng)。 注：每例患者在每一個(gè)首選術(shù)語中只計(jì)數(shù)1次，在每一個(gè)系統(tǒng)器官分類中也僅計(jì)數(shù)1次。 兩項(xiàng)非霍奇金淋巴瘤單組治療研究匯集數(shù)據(jù)中的血液學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢查異常（按實(shí)驗(yàn)室檢查值以及CTC進(jìn)行分類）見表4。兩項(xiàng)非霍奇金淋巴瘤單組治療試驗(yàn)匯集數(shù)據(jù)中，發(fā)生率>1％的3級或4級具有臨床意義的化學(xué)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常（新發(fā)生或較基線惡化）為高血糖（3％）、肌酸酐升高（2％）、低鈉血癥（2％）以及低鈣血癥（2％）。 表4：美國和加拿大NHL臨床試驗(yàn)中血液學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢查異常發(fā)生率 兩項(xiàng)研究中，接受本品治療的患者中37％報(bào)告了嚴(yán)重不良反應(yīng)（不論何種因果關(guān)系）。最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)（發(fā)生率≥5％）為發(fā)熱性嗜中性粒細(xì)胞減少癥及肺炎。在臨床試驗(yàn)期間以及上市后經(jīng)驗(yàn)中所報(bào)告的其他重要的嚴(yán)重不良反應(yīng)為急性腎衰竭、心力衰竭、超敏反應(yīng)、皮膚反應(yīng)、肺纖維化以及骨髓增生異常綜合征。 臨床試驗(yàn)中報(bào)告的嚴(yán)重藥物相關(guān)不良反應(yīng)包括骨髓抑制、感染、肺炎、腫瘤溶解綜合征以及輸注反應(yīng)（參見[注意事項(xiàng)]部分）。發(fā)生頻率較低的可能與本品治療相關(guān)的不良反應(yīng)包括溶血、味覺障礙/味覺失調(diào)、非典型性肺炎、膿毒癥、帶狀皰疹、紅斑、皮炎以及皮膚壞死。 上市后經(jīng)驗(yàn) 列不良反應(yīng)是在本品上市后報(bào)告的。由于這些不良反應(yīng)是由樣本量不確定的患者人群自發(fā)報(bào)告的，因此，通常情況下無法可靠估計(jì)其發(fā)生頻率或確定其與研究藥物暴露之間的因果關(guān)系。 ?血液與淋巴系統(tǒng)疾病：全血細(xì)胞減少癥 ?心血管疾?。盒姆款潉?dòng)、充血性心力衰竭、心肌梗死、心悸。在全球上市后經(jīng)驗(yàn)中，有一些充血性心力衰竭和心肌梗死致死的報(bào)告。 ?全身性疾病及給藥部位疾病：注射部位反應(yīng)（包括靜脈炎、瘙癢、刺激、疼痛、腫脹），輸注部位反應(yīng)（包括靜脈炎、瘙癢、刺激、疼痛、腫脹） ?免疫系統(tǒng)疾?。哼^敏反應(yīng) ?感染與傳染：肺囊蟲肺炎。 ?呼吸、胸廓與縱隔疾?。悍窝??皮膚和皮下組織疾?。菏返傥乃?約翰遜綜合征、中毒性表皮壞死、伴嗜酸性粒細(xì)胞增多癥和全身癥狀的藥物反應(yīng)（DRESS）（參見[注意事項(xiàng)]部分）。

禁忌

對苯達(dá)莫司汀有超敏反應(yīng)史（例如嚴(yán)重過敏反應(yīng)和過敏樣反應(yīng)）的患者禁用（參見[注意事項(xiàng)]部分）。

注意事項(xiàng)

一般事項(xiàng) 本品是一種細(xì)胞毒性藥物。請遵循適用的特殊操作及處置程序。在處理和配制溶液時(shí)須謹(jǐn)慎小心。建議戴上手套和護(hù)目鏡，以免在藥瓶破裂或其他意外溢漏時(shí)發(fā)生接觸。如果在稀釋前手套接觸到本品，應(yīng)脫去手套，并按照處置程序處理。如果皮膚接觸到本品，請立即用肥皂和水徹底清洗皮膚。如果粘膜接觸到本品，請用水徹底沖洗。 應(yīng)告知患者，本品會(huì)導(dǎo)致惡心和/或嘔吐?；颊邞?yīng)報(bào)告其惡心及嘔吐癥狀，以便進(jìn)行對癥治療。 應(yīng)告知患者，本品可能導(dǎo)致腹瀉?；颊叱霈F(xiàn)腹瀉時(shí)應(yīng)向醫(yī)生報(bào)告，以便進(jìn)行對癥治療。 應(yīng)告知患者，本品會(huì)導(dǎo)致疲乏，一旦出現(xiàn)這種副作用，應(yīng)避免駕駛?cè)魏谓煌üぞ呋虿僮魅魏挝ｋU(xiǎn)工具或機(jī)械。 骨髓抑制 兩項(xiàng)在美國和加拿大非霍奇金淋巴瘤患者中進(jìn)行的研究顯示，本品會(huì)導(dǎo)致98％的患者出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制（3-4級）（參見表4）。有3例患者（2％）死于骨髓抑制相關(guān)不良反應(yīng)，其中嗜中性粒細(xì)胞減少性敗血癥、彌漫性肺泡出血伴3級血小板減少癥以及機(jī)會(huì)性感染（巨細(xì)胞病毒[Cytomegalovirus,CMV]）肺炎各有1例。中國研究報(bào)告顯示，本品會(huì)導(dǎo)致92％的患者出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制（3-4級）（參見表2）；4例死亡患者均在致命事件發(fā)生過程中經(jīng)歷骨髓抑制或重度感染。 出現(xiàn)治療相關(guān)的骨髓抑制時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白（Hgb）以及嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。在臨床試驗(yàn)中，會(huì)每周檢查血細(xì)胞計(jì)數(shù)，大多數(shù)情況下，血液學(xué)指標(biāo)的最低水平出現(xiàn)在開始治療后第3周。當(dāng)發(fā)生骨髓抑制時(shí)，如果在下一個(gè)治療周期的第一天血液學(xué)參數(shù)未能恢復(fù)達(dá)標(biāo)，則可能須延遲給藥。在開始下一個(gè)治療周期之前，嗜中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)應(yīng)≥1×109/L，血小板計(jì)數(shù)應(yīng)≥75×109/L。（參見[用法用量]） 應(yīng)告知患者，本品可能會(huì)導(dǎo)致白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)以及紅細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，應(yīng)密切監(jiān)測這些指標(biāo)。告知患者，一旦出現(xiàn)呼吸急促、顯著疲乏、出血、發(fā)熱以及其他感染征狀，應(yīng)立即報(bào)告。 感染 臨床試驗(yàn)和上市后經(jīng)驗(yàn)中都有成年和兒科患者報(bào)告感染，包括肺炎、敗血癥、感染性休克、肝炎和死亡。使用本品治療后發(fā)生骨髓抑制的患者更易于發(fā)生感染。對于那些接受本品治療后發(fā)生骨髓抑制的患者，如果出現(xiàn)感染的癥狀或體征，建議其就醫(yī)。 使用本品治療的患者有感染復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，這些感染包括（但不限于）乙型肝炎、巨細(xì)胞病毒、結(jié)核分枝桿菌和帶狀皰疹。在給藥前，應(yīng)針對感染和感染復(fù)發(fā)采取合適的措施（包括臨床和實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測、預(yù)防和治療）。 輸注反應(yīng)和嚴(yán)重過敏反應(yīng) 在臨床試驗(yàn)中，發(fā)生輸注反應(yīng)較常見。癥狀包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、瘙癢和皮疹。罕見的情況下，可發(fā)生重度過敏反應(yīng)以及類過敏反應(yīng)，尤其在第2個(gè)治療周期及隨后治療中更易出現(xiàn)。給藥時(shí)需進(jìn)行臨床監(jiān)測，出現(xiàn)重度反應(yīng)時(shí)應(yīng)停止用藥。第一個(gè)治療周期后應(yīng)詢問患者是否出現(xiàn)輸注反應(yīng)的癥狀。發(fā)生3級或3級以上過敏反應(yīng)的患者應(yīng)停藥。對于此前曾發(fā)生1級或2級輸注反應(yīng)的患者，在隨后治療周期中為防止出現(xiàn)重度過敏反應(yīng)可考慮采取以下措施，包括使用抗組織胺藥物、解熱藥以及皮質(zhì)激素。對于發(fā)生3級或4級輸注反應(yīng)的患者，應(yīng)考慮停藥。對于3級輸注反應(yīng)，如臨床上合適，在考慮獲益、風(fēng)險(xiǎn)和支持性護(hù)理措施后，可考慮停藥。 應(yīng)告知患者使用本品治療期間可能發(fā)生輕度皮疹或瘙癢。告知患者，一旦出現(xiàn)嚴(yán)重或惡化的皮疹或瘙癢，應(yīng)立即報(bào)告。 腫瘤溶解綜合征 臨床試驗(yàn)過程中和上市后已有與本品治療相關(guān)的腫瘤溶解綜合征病例報(bào)告。通常在第一個(gè)治療周期內(nèi)發(fā)生，不進(jìn)行干預(yù)時(shí)可導(dǎo)致急性腎衰竭及死亡。預(yù)防措施包括：保持適當(dāng)?shù)捏w液容量；嚴(yán)密監(jiān)測血生化，尤其是血鉀及血尿酸水平；在開始治療時(shí)，使用別嘌呤醇。但是，當(dāng)本品和別嘌呤醇合并給藥時(shí)，有可能增加重度皮膚毒性的風(fēng)險(xiǎn) 皮膚反應(yīng) 臨床試驗(yàn)和上市后安全性報(bào)告中有致死和嚴(yán)重皮膚反應(yīng)事件發(fā)生，包括毒性皮膚反應(yīng)[Stevens-Johnson綜合征（SJS）、中毒性表皮壞死溶解（TEN）以及伴嗜酸性粒細(xì)胞增多癥和全身癥狀的藥物反應(yīng)（DRESS）]、大皰型疹和皮疹。本品單藥使用、聯(lián)合其他抗癌藥物或別嘌醇給藥時(shí)均有發(fā)生。發(fā)生皮膚反應(yīng)后，如果繼續(xù)接受本品治療時(shí)，反應(yīng)可能進(jìn)展，嚴(yán)重程度可能升高。對發(fā)生皮膚反應(yīng)的患者進(jìn)行密切監(jiān)測。如果為重度或進(jìn)展性反應(yīng)，停止或中止本品治療。如果發(fā)生皮疹或瘙癢，建議患者立即報(bào)告。 肝臟毒性 已有與本品治療相關(guān)的致死和嚴(yán)重肝損傷病例報(bào)告。一些患者中，聯(lián)合治療、進(jìn)展性疾病和乙型肝炎的再激活為混雜因素（參見[注意事項(xiàng)]）。大多數(shù)報(bào)告發(fā)生在開始治療的前三個(gè)月內(nèi)。苯達(dá)莫司汀治療前和治療期間應(yīng)監(jiān)測肝功能指標(biāo)。告知患者發(fā)生肝功能異常和嚴(yán)重肝毒性的可能性。如果出現(xiàn)肝臟衰竭體征，包括黃疸、厭食、出血或青腫，建議患者立即聯(lián)系醫(yī)生。 其他惡性腫瘤 有報(bào)告顯示，個(gè)別接受本品治療的患者發(fā)生了癌前病變以及惡性疾病，其中包括骨髓增生異常綜合征、骨髓增生異常、急性髓細(xì)胞白血病以及支氣管癌。 外滲性損傷 在上市后監(jiān)測中有本品外滲的報(bào)告，導(dǎo)致患者因?yàn)榧t斑、明顯腫脹和疼痛而住院治療。在進(jìn)行本品輸注前，應(yīng)確保靜脈輸液通路良好，并在使用本品后，監(jiān)測靜脈輸注部位是否出現(xiàn)發(fā)紅、腫脹、疼痛、感染和壞死。 胚胎-胎兒毒性 本品用于孕婦時(shí)可能對胎兒產(chǎn)生危害。小鼠及大鼠在器官發(fā)育期間單次腹腔內(nèi)給予苯達(dá)莫司汀可導(dǎo)致胚胎吸收增加，骨骼及內(nèi)臟畸形以及胎兒體重降低。（參見[孕婦及哺乳期婦女用藥]）

孕婦及哺乳期婦女用藥

本品用于妊娠女性時(shí)可能對胎兒產(chǎn)生危害。在懷孕動(dòng)物給予單劑藥物時(shí)，可導(dǎo)致動(dòng)物畸形。建議女性患者在接受本品治療期間和治療停止后3個(gè)月內(nèi)避免妊娠。如果在妊娠期間使用本品，或者在接受本品治療時(shí)妊娠，則應(yīng)當(dāng)告知患者本品可能對胎兒造成的潛在危害。建議接受本品治療的男性患者在同期采用可靠的避孕措施。 未在妊娠女性中進(jìn)行充分且具有良好對照的研究。如果患者在妊娠期間使用本藥，或者在使用本品期間妊娠，則應(yīng)將本品對胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)告知患者。 尚不清楚本藥是否可經(jīng)乳汁分泌。由于許多藥物經(jīng)乳汁分泌，且本品可能具有導(dǎo)致母乳喂養(yǎng)胎兒發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，動(dòng)物研究顯示苯達(dá)莫司汀具有致癌性，因此，須權(quán)衡利弊，決定停止哺乳或是停藥。

兒童用藥

本品在兒童患者中使用的有效性尚未確定。 一項(xiàng)在43名兒童患者（年齡范圍1～19歲）中進(jìn)行的I/II期試驗(yàn)中，兒童患者中的安全性特征與在成人中觀察到的一致，未發(fā)現(xiàn)有新的安全性信號。給藥方案是在每個(gè)21天治療周期的第1天和第2天，通過靜脈輸注本品60分鐘，研究劑量為90和120mg/m2。在該兒童試驗(yàn)中，分別對年齡為1～19歲（中位年齡為10歲）的5名和38名患者考察了劑量為90和120mg/m2下本品的藥代動(dòng)力學(xué)。調(diào)整后的苯達(dá)莫司汀體表觀清除率幾何平均數(shù)為14.2L/h/m2。在靜脈輸注120mg/m260分鐘后的兒童患者中，苯達(dá)莫司汀的暴露量（AUC0-24和Cmax）與相同劑量下成人患者中的暴露量相似。

老年用藥

年齡<65歲患者和≥65歲患者的療效（整體緩解率和緩解持續(xù)時(shí)間）相似。不考慮年齡因素，所有176例患者中至少發(fā)生了1起不良反應(yīng)。

藥物相互作用

尚未進(jìn)行有關(guān)本品與其他藥物正式的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用研究。 苯達(dá)莫司汀的活性代謝物γ-羥基-苯達(dá)莫司汀(M3)和N-去甲基-苯達(dá)莫司汀(M4)均經(jīng)過細(xì)胞色素P450CYP1A2形成。CYP1A2的抑制劑（如氟伏沙明、環(huán)丙沙星）有可能提高苯達(dá)莫司汀的血藥濃度，并降低苯達(dá)莫司汀活性代謝物的血藥濃度。CYP1A2的誘導(dǎo)劑（如奧美拉唑、吸煙）則有可能降低苯達(dá)莫司汀血藥濃度，并升高其活性代謝物的血藥濃度。如果需要與CYP1A2抑制劑或誘導(dǎo)劑合并用藥，應(yīng)謹(jǐn)慎，或考慮使用其他替代藥物治療。 尚未對主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)在苯達(dá)莫司汀分布過程中的作用進(jìn)行全面評價(jià)。體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，P-糖蛋白、乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）和/或其他流出載體可能具有轉(zhuǎn)運(yùn)苯達(dá)莫司汀的作用。 體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，苯達(dá)莫司汀不太可能通過人CYP同工酶CYP1A2、2C9/10、2D6、2E1或3A4/5抑制代謝，或誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450酶底物的代謝。

藥物過量

小鼠及大鼠靜脈注射鹽酸苯達(dá)莫司的半數(shù)致死量（LD50）為240mg/m2。毒性反應(yīng)包括鎮(zhèn)靜、震顫、共濟(jì)失調(diào)、抽搐以及呼吸窘迫。 所有臨床用藥經(jīng)驗(yàn)中報(bào)告的最大單次給藥劑量為280mg/m2。采用該劑量治療的4例患者中，有3例于給藥后7～21天出現(xiàn)心電圖改變，認(rèn)為這些改變具有劑量限制性。這些變化包括QT間期延長（1例患者）、竇性心動(dòng)過速（1例患者）、ST段和T波背離（2例患者）和左前分支傳導(dǎo)阻滯（1例患者）。所有患者的心肌酶譜及射血分?jǐn)?shù)均保持正常。 目前尚無針對本品用藥過量的特異性解毒劑。用藥過量的處理方法應(yīng)包含一般性支持治療，例如監(jiān)測血液學(xué)指標(biāo)及心電圖。

臨床試驗(yàn)

在中國開展的非霍奇金淋巴瘤（NHL）臨床研究 一項(xiàng)在中國惰性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者中進(jìn)行的單臂研究對本品的有效性進(jìn)行了評價(jià)，102例利妥昔單抗或含利妥昔單抗方案治療期間或治療之后發(fā)生疾病進(jìn)展的中國患者接受治療。治療方案為苯達(dá)莫司汀單藥治療，靜脈輸注，給藥劑量120mg/m2，每21天1個(gè)治療周期，每個(gè)周期的第1天及第2天給藥，患者最多治療8個(gè)周期。研究過程中，這些患者的實(shí)際輸注持續(xù)時(shí)間大多在60到120分鐘之間，大約79％的輸注時(shí)間在90～120分鐘之間，少數(shù)情況下（0.3％）實(shí)際輸注持續(xù)時(shí)間超出了方案規(guī)定的持續(xù)時(shí)間（即未落在60～120分鐘范圍內(nèi)）。 中位年齡為53歲，61％的受試者為男性，95％的受試者基線WHO體力狀態(tài)評分為0或1。主要的腫瘤亞型為濾泡性淋巴瘤(59％)、彌漫性小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤(24％)以及邊緣帶淋巴瘤(17％)。全部102名患者都接受過既往化療（包括烷化劑治療），同時(shí)還都接受過利妥昔單抗治療。 有效性是基于盲態(tài)的獨(dú)立審核委員會(huì)（IRC）的評估，包括整體緩解率（完全緩解+部分緩解）以及緩解持續(xù)時(shí)間（DR）的概述見表5。 表5：非霍奇金淋巴瘤的療效數(shù)據(jù)* 在美國和加拿大開展的非霍奇金淋巴瘤（NHL）臨床試驗(yàn) 在100例利妥昔單抗或含利妥昔單抗治療方案治療期間或治療結(jié)束后6個(gè)月內(nèi)發(fā)生疾病進(jìn)展的惰性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者中，完成了一項(xiàng)單臂研究對本品的療效進(jìn)行了評價(jià)。如果患者在利妥昔單抗首次給藥（單藥治療）或末次給藥（維持方案或聯(lián)合治療）后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，則將其納入本研究。所有患者均接受本品治療，每21天1個(gè)治療周期，各周期的第1天及第2天給藥，每次給藥劑量為120mg/m2，靜脈注射給藥。患者最多治療8個(gè)周期。 患者中位年齡為60歲，65％的受試者為男性，95％的受試者基線WHO體力狀態(tài)評分為0或1。主要的腫瘤亞型為濾泡性淋巴瘤（62％）、彌漫性小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤（21％）以及邊緣帶淋巴瘤（16％）。99％的患者此前曾接受化療，91％的患者此前曾接受烷化劑治療，97％的患者在首次給予（單藥治療）或末次給予（維持方案或聯(lián)合治療）利妥昔單抗后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)。 基于盲態(tài)獨(dú)立評審委員會(huì)（IRC）的判定結(jié)果確定療效，包括整體緩解率（完全緩解XxX未證實(shí)完全緩解XxX部分緩解）以及緩解持續(xù)時(shí)間（DR）的匯總見表6。 表6：非霍奇金淋巴瘤的療效數(shù)據(jù)*

藥理毒理

藥理作用 苯達(dá)莫司汀是一個(gè)含有類嘌呤苯并咪唑環(huán)的雙功能氮芥衍生物。氮芥及其衍生物可形成親電的堿性基團(tuán)，可與富電子的親核基團(tuán)形成共價(jià)鍵，造成DNA鏈間交聯(lián)。這種雙功能的共價(jià)聯(lián)結(jié)可通過多種途徑導(dǎo)致細(xì)胞死亡。苯達(dá)莫司汀對靜止期和分裂期細(xì)胞均有活性。苯達(dá)莫司汀確切的作用機(jī)制尚不清楚。 毒理研究 遺傳毒性 苯達(dá)莫司汀Ames試驗(yàn)、人淋巴細(xì)胞體外染色體畸變試驗(yàn)、大鼠體內(nèi)骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果均為陽性。 生殖毒性 小鼠在器官形成期單次腹腔注射苯達(dá)莫司汀210mg/m2（70mg/kg），導(dǎo)致吸收胎增加、胎仔骨骼和內(nèi)臟畸形率增加（露腦、腭裂、副肋、脊柱畸形），以及胎仔體重降低，該劑量未見母體毒性，未對更低劑量進(jìn)行研究。小鼠于妊娠第7～11天多次腹腔注射苯達(dá)莫司汀，75mg/m2（25mg/kg）及以上劑量導(dǎo)致吸收胎增加，112.5mg/m2（37.5mg/kg）及以上劑量畸形率增加，結(jié)果與單次腹腔注射給藥類似。大鼠于妊娠第4、7、9、11或13天時(shí)單次腹腔注射苯達(dá)莫司汀120mg/m2（20mg/kg）及以上劑量，導(dǎo)致胚胎和胎仔死亡，表現(xiàn)為吸收胎增加和活胎減少，外部畸形[尾部、頭部和外部器官疝出（臍疝））和內(nèi)部畸形（腎積水和腦積水）顯著增加。 致癌性 苯達(dá)莫司汀對小鼠有致癌性。雌性AB/Jena小鼠腹腔注射苯達(dá)莫司汀37.5mg/m2/天（12.5mg/kg/天）、75mg/m2/天（25mg/kg/天）連續(xù)4天，發(fā)生腹膜肉瘤；經(jīng)口給予苯達(dá)莫司汀187.5mg/m2/天（62.5mg/kg/天）連續(xù)4天，發(fā)生乳腺癌和肺腺瘤。

藥代動(dòng)力學(xué)

吸收 單次靜脈輸注鹽酸苯達(dá)莫司汀后，通常于輸注結(jié)束時(shí)達(dá)到Cmax。未針對苯達(dá)莫司汀的比例化劑量反應(yīng)進(jìn)行研究。根據(jù)成人NHL患者中開展的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)結(jié)果，苯達(dá)莫司汀Cmax的升高將增加惡心的發(fā)生。 分布 體外試驗(yàn)顯示，苯達(dá)莫司汀與人血清、血漿蛋白的結(jié)合率為94～96％，在1～50μg/ml時(shí)具有濃度依賴性。研究數(shù)據(jù)顯示，苯達(dá)莫司汀不太可能取代高蛋白結(jié)合藥物或?yàn)楦叩鞍捉Y(jié)合藥物所取代。在10～100μg/ml時(shí)，苯達(dá)莫司汀在人血中的全血/血藥濃度比為0.84～0.86，提示苯達(dá)莫司汀在人紅細(xì)胞中自由分布。 在一項(xiàng)物料平衡研究中，血漿放射性水平比苯達(dá)莫司汀、γ-羥基苯達(dá)莫司汀(M3)和N-去甲基苯達(dá)莫司汀(M4)的血藥濃度持續(xù)時(shí)間更長。這表明存在苯達(dá)莫司汀衍生物（通過放射性同位素標(biāo)記檢測），可被迅速清除，比苯達(dá)莫司汀及其活性代謝物具有更長的半衰期。 苯達(dá)莫司汀的平均穩(wěn)態(tài)分布容積（Vss）約為20～25L?？偡派湫缘钠骄€(wěn)態(tài)分布容積約為50L，表明苯達(dá)莫司汀和總放射性均未廣泛分布于組織中。 代謝 體外研究數(shù)據(jù)表明，苯達(dá)莫司汀主要經(jīng)水解單羥基（HP1）和二羥苯達(dá)莫司?。℉P2）代謝，生成細(xì)胞毒性很低的代謝物。苯達(dá)莫司汀經(jīng)CYP1A2主要形成兩種次要的活性代謝物M3和M4。但上述兩種代謝物的血藥濃度分別僅為母體化合物的1/10和1/100，提示細(xì)胞毒性主要是由苯達(dá)莫司汀引起。 人體物料平衡研究結(jié)果確證，苯達(dá)莫司汀可通過水解、氧化和結(jié)合途徑被廣泛代謝。 采用人肝臟微粒體進(jìn)行的體外研究表明，苯達(dá)莫司汀并不能對CYP1A2、2C9/10、2D6、2E1或3A4/5產(chǎn)生抑制作用。在原始培養(yǎng)人肝細(xì)胞中苯達(dá)莫司汀不會(huì)誘導(dǎo)CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1或CYP3A4/5酶的代謝。 排泄和消除 在癌癥患者中，靜脈輸注[14C]鹽酸苯達(dá)莫司汀后，總放射性的平均回收率約為劑量的76％。在尿液中回收了約50％，在糞便中回收了約25％。已確認(rèn)尿液排泄是苯達(dá)莫司汀相對次要的清除途徑，在尿液中以苯達(dá)莫司汀形式回收約3.3％，以M3和M4在形式回收不到1％以HP2形式回收不到5％。 苯達(dá)莫司汀的人體清除率約為700ml/分鐘。按120mg/m2劑量，以1小時(shí)為輸液時(shí)間單次靜脈輸注苯達(dá)莫司汀后，患者的中位半衰期（t1/2）約為40分鐘。M3及M4的平均表觀終末清除t1/2分別約為3小時(shí)和30分鐘。按每個(gè)28天治療周期的第1天及第2天給藥的方案給予苯達(dá)莫司汀時(shí)，預(yù)期不會(huì)造成苯達(dá)莫司汀的血漿蓄積。 腎臟損害 在接受120mg/m2治療的患者中進(jìn)行的苯達(dá)莫司汀群體藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，腎臟損害（肌酐清除率為30～80ml/分鐘，N=31）對苯達(dá)莫司汀的藥代動(dòng)力學(xué)無顯著影響。未在肌酐清除率<30ml/分鐘的患者中開展研究。 應(yīng)謹(jǐn)慎理解上述結(jié)果，伴有輕度或中度腎臟損害的患者應(yīng)慎用。肌酐清除率<40ml/分鐘的患者不應(yīng)使用苯達(dá)莫司汀。 肝損傷 在接受120mg/m2治療的患者中進(jìn)行的苯達(dá)莫司汀群體藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，輕度肝損傷（總膽紅素≤正常值上限，AST≥正常值上限～2.5倍正常值上限，和/或ALP≥正常值上限～5.0倍正常值上限，N=26）對苯達(dá)莫司汀的藥代動(dòng)力學(xué)無顯著影響。未就中度或重度肝損傷患者進(jìn)行研究。 應(yīng)謹(jǐn)慎理解上述結(jié)果，伴有輕度肝損傷的患者應(yīng)慎用。中度（AST或ALT2.5～10倍正常值上限，總膽紅素1.5～3倍正常值上限）或重度（總膽紅素>3倍正常值上限）肝損傷的患者不應(yīng)使用苯達(dá)莫司汀。 年齡的影響 對31～84歲患者的苯達(dá)莫司汀暴露情況（以血藥濃度時(shí)間曲線下面積[AUC]以及峰濃度[Cmax]衡量）進(jìn)行了研究。在年齡<65歲患者以及≥65歲患者之間，苯達(dá)莫司汀的藥代動(dòng)力學(xué)（AUC和Cmax）沒有顯著差異。 性別的影響 男性與女性患者之間的苯達(dá)莫司汀藥代動(dòng)力學(xué)相似。 種族的影響 尚不明確種族是否對苯達(dá)莫司汀的安全性和有效性產(chǎn)生影響。 對15名以120mg/m2劑量水平進(jìn)行靜脈輸注的中國受試者的苯達(dá)莫司汀藥動(dòng)學(xué)特征進(jìn)行研究，實(shí)際輸注時(shí)間中位數(shù)為105分鐘（70～120分鐘）。整個(gè)輸注給藥期間，血漿苯達(dá)莫司汀濃度持續(xù)升高，在輸注中點(diǎn)和結(jié)束時(shí)達(dá)到最大值，隨后以多相方式下降。濃度-時(shí)間曲線和獲得的苯達(dá)莫司汀全身暴露量（平均血漿AUC0-∞）與非中國人群相當(dāng)。苯達(dá)莫司汀的平均血漿清除率為392ml/min/m2，平均Vss為13.6L/m2，表明苯達(dá)莫司汀的血漿清除率較高，并不會(huì)輕易分布至細(xì)胞外隙。亦觀察到M3和M4的循環(huán)水平，但濃度遠(yuǎn)低于母體苯達(dá)莫司汀?？傮w而言，中國患者中苯達(dá)莫司汀的藥代動(dòng)力學(xué)特征與已知的苯達(dá)莫司汀藥代動(dòng)力學(xué)特征一致。 基于交叉比較研究，按相同劑量給藥時(shí)，日本受試者（n=6）的平均暴露量較非日本受試者高40％。日本受試者接受本品治療時(shí)安全性以及療效方面的差異顯著性尚未確定。 心臟電生理學(xué) 共53名患有惰性非霍奇金淋巴瘤和套細(xì)胞淋巴瘤的患者在第1個(gè)治療周期的第1天，靜脈輸注劑量為375mg/m2的利妥昔單抗，隨后靜脈輸注劑量為90mg/m2/日的苯達(dá)莫司汀30分鐘，考察苯達(dá)莫司汀對QTc間期的影響。在輸注后1小時(shí)內(nèi)，未檢出平均變化大于20毫秒的情況。未評估1小時(shí)后對QT間期有延遲影響的可能性。

貯藏

遮光，25℃以下保存。

有效期

18個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

國家藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)YBH02672019

批準(zhǔn)文號

國藥準(zhǔn)字H20193368

生產(chǎn)企業(yè)

正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司