在售 樂沙定 50mg*1瓶

警告

注射用奧沙利鉑在任何給藥周期都可能發(fā)生過敏反應，包括速發(fā)過敏反應，給藥期間應密切觀察，過敏反應嚴重者可致死。一旦發(fā)生過敏反應需立即停藥并做相應的治療。發(fā)生過敏反應的患者禁止再次使用奧沙利鉑。曾有報道過敏反應，可能在用藥后幾分鐘內發(fā)生，腎上腺素，糖皮質激素和抗組胺藥可用于減輕癥狀。詳見不良反應和注意事項。

藥品名稱

樂沙定-注射用奧沙利鉑

成分

本品主要成份：奧沙利鉑其化學名稱是：(1R，2R)-(1，2-環(huán)己烷二胺-N，N‘)[乙二酸(2-)-O，O‘]絡鉑化學結構式：分子式：C8H14N2O4Pt分子量：397.3輔料：水合乳糖，注射用水

性狀

白色或類白色的凍干塊狀物或粉末，

適應癥

與5-氟尿嘧啶和亞葉酸（甲酰四氫葉酸）聯(lián)合應用于：-轉移性結直腸癌的一線治療。-原發(fā)腫瘤完全切除后的III期（Duke‘sC期）結腸癌的輔助治療。-不適合手術切除或局部治療的局部晚期和轉移的肝細胞癌（HCC）的治療。與卡培他濱聯(lián)合（XELOX）用于II期或III期胃腺癌患者根治切除術后的輔助化療。

規(guī)格

50mg

用法用量

推薦劑量：限成人使用奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶和亞葉酸聯(lián)合應用于以下適應癥時的推薦劑量：輔助治療結腸癌時，奧沙利鉑的推薦劑量為85mg/m2（靜脈滴注）每2周重復一次，共12個周期（6個月）。治療轉移性結直腸癌時，奧沙利鉑的推薦劑量為85mg/m2（靜脈滴注）每2周重復一次，或130mg/m2（靜脈滴注）每3周重復一次，直至疾病進展或出現(xiàn)不可接受的毒性反應，或遵醫(yī)囑使用。治療不可手術切除的肝細胞癌時，在奧沙利鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶和亞葉酸FOLFOX4方案中，奧沙利鉑的推薦劑量為85mg/m2（靜脈滴注）每2周重復一次，直至疾病進展或出現(xiàn)不可接受的毒性反應。（見臨床試驗）奧沙利鉑主要用于以5-氟尿嘧啶持續(xù)輸注為基礎的聯(lián)合方案中。在雙周重復治療方案中，5-氟尿嘧啶采用推注與持續(xù)輸注聯(lián)合的給藥方式。5-氟尿嘧啶和亞葉酸的使用信息參見各自的說明書。奧沙利鉑與卡培他濱聯(lián)合（XELOX）用于II期或III期胃腺癌患者的輔助化療時的推薦劑量：用于II期或III期胃腺癌患者的輔助化療時，奧沙利鉑推薦劑量為130mg/m2，靜脈輸注2個小時，重復給藥3周；同時，口服給予卡培他濱1000mg/m2，每日2次，治療2周后停藥1周。在對患者給予奧沙利鉑后的當天即可開始卡培他濱的治療，奧沙利鉑必須在卡培他濱之前完成給藥?？ㄅ嗨麨I更為詳細的用藥信息，參見卡培他濱的藥品說明書。奧沙利鉑應按照患者的耐受程度進行劑量調整（見注意事項中“特殊警告和特殊使用注意事項”）。高危人群：腎功能受損者在有不同程度腎功能受損的消化道腫瘤患者中，奧沙利鉑（每2周靜脈輸注2小時，最多12個周期）聯(lián)合5-氟尿嘧啶/亞葉酸（FOLFOX4）治療，通過對平均肌酐清除率的進行評估，未發(fā)現(xiàn)奧沙利鉑對腎功能有進一步的影響。在患者群之間的安全性數(shù)據(jù)相似。但腎功能受損的患者的暴露持續(xù)時間相對短，輕度、中度及重度腎功能受損患者的中位暴露持續(xù)時間分別為4、6和3個周期；腎功能正常的患者的暴露持續(xù)時間則為9個周期。在腎功能受損的患者群中更多的患者因不良反應而終止治療。嚴重腎功能受損患者的奧沙利鉑起始劑量已降低至65mg/m2。腎功能正?；蜉p度及中度腎功能受損的患者，奧沙利鉑的推薦劑量為85mg/m2；嚴重腎臟功能受損患者，奧沙利鉑推薦的起始劑量應降低至65mg/m2（見注意事項中“特殊警告和特殊使用注意事項”）。肝功能受損者在一項I期臨床研究中，包括了不同程度（從無到嚴重）肝功能受損的成年癌癥患者，這些患者接受了奧沙利鉑單一用藥，持續(xù)2小時輸注，每三周一個療程的治療。奧沙利鉑的初始劑量建立在肝臟功能異常程度基礎上，然后，不管肝臟功能受損的程度如何（從無到嚴重），均將給藥劑量增加到130mg/m2?？傮w而言，所觀察到的毒性的嚴重程度和類型為奧沙利鉑應用中所預期的毒性。沒有觀察到總體毒性增加與肝臟功能惡化之間的相關性。在肝臟功能受損程度不同的各治療組之間，事件的發(fā)生率沒有任何差異。在臨床研究中，對肝功能異常者不需要進行特別的劑量調整。老年患者對于年齡超過65歲的患者，奧沙利鉑作為單藥或與5-氟尿嘧啶（5-FU）聯(lián)合應用，都未見嚴重毒性反應增加。因此，對于老年患者，不需特殊的劑量調整。用法：奧沙利鉑用于靜脈滴注。奧沙利鉑使用時無需水化。將奧沙利鉑溶于5％葡萄糖溶液250-500ml中（以便達到0.2mg/ml及以上的濃度），通過外周或中央靜脈與亞葉酸靜脈輸注液（溶解在5％葡萄糖溶液中）持續(xù)靜脈滴注2～6小時。奧沙利鉑與亞葉酸可通過在注射部位前使用Y型輸液管連接器同時給予，置Y形管于緊靠靜脈穿刺端,但是兩種藥物不能混入同一個輸液袋中。亞葉酸不能含有輔料氨丁三醇并且只能用5％葡萄糖等滲溶液稀釋，不能用堿溶液或氯化鈉溶液或含氯離子溶液配制。奧沙利鉑必須在5-氟尿嘧啶前滴注。如果漏于血管外，必須立即終止給藥。使用指導奧沙利鉑必須在使用前配制和進一步稀釋。必須用規(guī)定的溶液來溶解和稀釋凍干粉制劑。使用操作說明與其他細胞毒藥物一樣，使用和配制奧沙利鉑必須遵照注意事項小心謹慎地進行。操作指導醫(yī)務人員和護士在處置這一細胞毒藥物時，在每一個步驟都應謹慎操作，以保證自己和周圍環(huán)境的安全。細胞毒藥物注射必須由經過專業(yè)訓練、并有醫(yī)藥知識的專業(yè)人士來進行，以確保環(huán)境的安全，尤其是配制者自身的安全。為達到這一目的，需要一個專用的區(qū)域。在這一區(qū)域內禁止吸煙、吃東西和喝水。配制者必須有良好的裝備。要有長袖的工作服、防護面具、帽子、防護眼鏡、一次性消毒手套，工作臺要有防護罩，廢棄物應有專門的置放容器?；颊叩呐判刮锖蛧I吐物必須妥善處理。懷孕婦女應避免接觸細胞毒藥物。任何打破的容器，必須當作污染物同樣小心的處理。污染的廢物應在貼有標簽的硬質容器中焚燒掉。見下面的“廢棄物處理”部分。如果奧沙利鉑濃縮物、配制的溶液或注射液接觸到皮膚，應立即用大量的水沖洗。使用時的特殊注意事項●不得使用含鋁的注射材料。●未經稀釋不得使用。●不得用鹽溶液配制或稀釋本品?！癫灰c其它任何藥物混合或經同一個輸液通道同時使用，（特別是5-氟尿嘧啶、堿性溶液、氨丁三醇和含輔料氨丁三醇的亞葉酸類藥品）?！褫斪W沙利鉑后，需沖洗輸液管?！裰荒苁褂猛扑]的溶劑（見后）?！袢绻渲频娜芤褐杏腥魏纬恋砦铮疾荒茉偈褂?，且應該按照法規(guī)要求對危險品的處理原則進行銷毀。溶液的配制●配制溶液時應使用注射用水或5％葡萄糖溶液?！?0mg包裝需加入10ml溶劑，使奧沙利鉑濃度達到5.0mg/ml。從微生物學和化學角度，配制的溶液必須立即用5％葡萄糖溶液稀釋。使用前應檢查其透明度，只有澄清的沒有沉淀的溶液才能使用。本品為單次使用，任何剩余的溶液應丟棄掉。注射前稀釋從瓶中取出配制的溶液，立即用250～500ml的5％的葡萄糖溶液稀釋成0.2mg/ml以上的濃度的溶液，然后靜脈輸注。正常情況下，溶液的物理化學穩(wěn)定性在2℃到8℃之間可保存24小時。從微生物學和化學角度看，此溶液應立即使用。如果不立即使用，使用者必須保證使用前其貯存的時間和條件，正常情況下在2℃到8℃之間不應超過24小時，除非稀釋是在可控、確認無菌的條件下進行。使用前應檢查其透明度，只有澄清而無沉淀的溶液才能使用。本品為單次使用，任何剩余的溶液應丟棄掉。不得用鹽溶液配制和稀釋本品。輸注奧沙利鉑應用時不需要預先水化。奧沙利鉑稀釋于250～500ml的5％的葡萄糖溶液中稀釋成0.2mg/ml以上的濃度的溶液，必須通過外周或中央靜脈滴注2-6小時。當奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶合用時，奧沙利鉑應先于5-氟尿嘧啶使用。廢棄物處理任何剩余藥品，以及用于配制、稀釋和注射用的所有物品，必須按照細胞毒藥物的標準醫(yī)院程序和毒性廢棄物處理的現(xiàn)行法律規(guī)定進行銷毀。

不良反應

奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合使用期間，可觀察到的最常見的不良反應為：胃腸道（腹瀉、惡心、嘔吐以及黏膜炎）、血液系統(tǒng)（中性粒細胞減少、血小板減少）以及神經系統(tǒng)反應（急性、劑量累積性、外周感覺神經病變）?？傮w上，這些不良反應在奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合使用時比單獨使用5-氟尿嘧啶/亞葉酸時更常見、更嚴重。結直腸癌表1-3列出的不良反應發(fā)生率數(shù)據(jù)來自轉移性結直腸癌治療（EFC2962、EFC4584和EFC2964）和結腸癌輔助治療（EFC3313）的臨床研究（奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療組分別包括416和1108例患者），以及上市后經驗。表1中顯示的不良反應發(fā)生率是采用下列標準定義的：非常常見（≥10％）、常見（≥1％且＜10％），不常見（≥0.1％且＜1％）、罕見（≥0.01％且＜0.1％）、非常罕見（＜0.01％）、未知（無法從已知數(shù)據(jù)中評估）。表1-轉移性結直腸癌治療和結腸癌輔助治療臨床研究以及上市后不良反應總結腎臟和泌尿系統(tǒng)疾病極少見報道急性腎小管壞死、急性間質性腎炎和急性腎功能衰竭。血液學毒性表2-臨床研究中發(fā)生各級別血液毒性的患者百分率（％）與奧沙利鉑（130mg/m2，每3周1次）單一給藥相比，當奧沙利鉑（85mg/m2，每2周1次）和5-FU+/-亞葉酸聯(lián)合給藥時，貧血、中性粒細胞減少和血小板減少的發(fā)生率增加，即貧血（80％vs60％）、中性粒細胞減少癥（70％vs15％）、血小板減少癥（80％vs40％）。當奧沙利鉑單一給藥或和5-FU聯(lián)合給藥時，嚴重貧血（血紅蛋白＜8.0g/dL）或血小板減少癥（血小板＜50×109/L）的發(fā)生率是相似的（＜5％）。與奧沙利鉑單一給藥時相比，當奧沙利鉑和5-FU聯(lián)合給藥時，嚴重中性粒細胞減少癥（中性粒細胞＜1.0×109/L）的發(fā)生率更高（40％vs＜3％）。胃腸道毒性表3-臨床研究中發(fā)生各級別胃腸道毒性的患者百分率（％）需要使用有效的止吐藥進行預防和/或治療。嚴重的腹瀉和/或嘔吐可能引起脫水、腸梗阻、小腸阻塞、低鉀血癥、代謝性酸中毒和腎臟功能的損害，尤其當奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶聯(lián)合使用時（見注意事項中“特殊警告和特殊使用注意事項”）。另在一項由美國國家癌癥研究所（NCI）申辦的北美、多中心、開放、隨機對照研究（N9741）中，在795名既往未接受治療的局部晚期或轉移性結直腸癌患者中，比較了兩個試驗性化療方案（奧沙利鉑聯(lián)合輸注5-氟尿嘧啶/亞葉酸和奧沙利鉑XxX伊立替康合并用藥）與伊立替康XxX5-氟尿嘧啶/亞葉酸方案的有效性和安全性（見臨床試驗）。該研究中奧沙利鉑聯(lián)合輸注5-氟尿嘧啶/亞葉酸給藥（n=267）的不良反應特點與其他研究相似。試驗中的不良反應見表4-6。5-氟尿嘧啶和奧沙利鉑均與胃腸道和血液不良反應相關。當奧沙利鉑與輸注5-氟尿嘧啶聯(lián)用時，這些不良反應的發(fā)生率升高。N9741中，治療期間30天內的死亡發(fā)生率（不考慮因果關系）：奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療組為3％，伊立替康加5-氟尿嘧啶/亞葉酸組為5％，奧沙利鉑加伊立替康組為3％。從治療開始60天內的死亡率：奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療組為2.3％，伊立替康加5-氟尿嘧啶/亞葉酸組為5.1％，奧沙利鉑加伊立替康組為3.1％。表4列出了N9741研究中報告的不良反應：按照身體系統(tǒng)和發(fā)生頻率降序總結奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療組中事件總體發(fā)生率≥5％，以及發(fā)生率≥1％的按NCI不良反應分級標準（CTCAE）定義為3/4級的事件。表4-N9741研究中報告的不良反應（所有患者中發(fā)生率≥5％，但NCI3/4級事件發(fā)生率≥1％）表5列出了在N9741研究中報告的不良反應：根據(jù)身體系統(tǒng)以及發(fā)生頻率降序總結在奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療組中總體發(fā)生率≥5％，但NCI3/4級的發(fā)生率＜1％的事件。表5-N9741研究中報告的不良反應（所有患者中發(fā)生率≥5％，但NCI3/4級的事件發(fā)生率＜1％）表6列出了≥5％的患者發(fā)生的血液學改變（基于實驗室檢查值和NCI分級）。表6-N9741研究中的血液學不良反應（發(fā)生率≥5％）男性與女性以及＜65歲與≥65歲患者間的不良反應相似，但是年齡較大的患者可能更易發(fā)生腹瀉、脫水、低鉀血癥、白細胞減少、疲勞和暈厥。在奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療組中，≥2％且＜5％的患者還報告了至少可能與治療有關且潛在重要的其他不良反應（按發(fā)生頻率降序排列）：代謝異常、肺炎、導管感染、眩暈、凝血酶原時間異常、肺、直腸出血、排尿困難、指甲變化、胸痛、直腸痛、暈厥、高血壓、缺氧、不明感染、骨痛、色素變化以及蕁麻疹。根據(jù)臨床研究結果，應重點關注下述不良反應：過敏反應奧沙利鉑在任何給藥周期都可能發(fā)生過敏反應，包括速發(fā)過敏反應，給藥期間應密切觀察，過敏反應嚴重者可致死，發(fā)生過敏反應的患者禁止再次使用奧沙利鉑。既往有其他藥物或食物過敏史的患者可能增加過敏反應風險。一旦發(fā)生過敏反應需立即停藥并做相應的治療，可選擇腎上腺素、糖皮質激素和抗組胺藥等藥物進行治療。臨床試驗中，所有級別過敏反應的發(fā)生率為9～12％，結腸癌患者中觀察到的3/4級過敏反應的發(fā)生率為2～3％。過敏反應可包括皮疹、蕁麻疹、瘙癢、出汗、面部潮紅、腹瀉（伴隨奧沙利鉑給藥發(fā)生）、呼吸短促、支氣管痙攣、胸痛、低血壓、定向力障礙和暈厥等。奧沙利鉑上市后已收到過敏性休克導致死亡的報告。（見禁忌）神經系統(tǒng)毒性神經病變奧沙利鉑與兩種神經病變相關：急性、可逆性、以外周為主的感覺神經病變：為早發(fā)型，發(fā)生在給藥的數(shù)小時或1-2天內，在14天內消退，進一步給藥會頻繁復發(fā)。暴露于低溫或冰冷物體可加速或惡化這些癥狀，患者通常表現(xiàn)為手、腳、口周圍或咽喉一過性感覺異常、感覺遲鈍和感覺減退，也觀察到下頜痙攣、舌頭感覺異常、構音困難、眼痛和胸部壓迫感。在約56％接受奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸的研究患者中觀察到急性、可逆性外周神經病變。約30％患者在任一周期內觀察到急性神經毒性。在輔助治療患者中出現(xiàn)3級外周感覺神經病變的中位周期數(shù)是9，而既往接受過治療患者奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸合并用藥后出現(xiàn)該病變的中位給藥周期數(shù)是6。在1～2％既往未接受治療和既往接受過治療的轉移性結直腸癌患者中觀察到3/4級咽喉感覺遲鈍的急性并發(fā)癥，表現(xiàn)為主觀感覺吞咽困難或呼吸困難，但沒有任何喉痙攣或支氣管痙攣（沒有喘鳴或哮鳴）。奧沙利鉑輸注時應避免使用冰（黏膜炎預防措施），因為低溫會加重急性神經病學癥狀。持續(xù)性（＞14天）、以外周為主的感覺神經病變：常見特征為感覺異常、感覺遲鈍、感覺減退，但也可能因本體感覺缺失影響某些日常生活（如書寫、解扣紐扣、吞咽、因本體感覺損害導致步行困難）。這些神經病變發(fā)生在48％接受奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療的臨床研究患者中。沒有出現(xiàn)過任何急性神經病變的患者也可出現(xiàn)持續(xù)性神經病變。大部分3級持續(xù)神經病變患者（80％）是由既往的1或2級發(fā)展所致。一些患者在中止奧沙利鉑治療后癥狀可能改善。在結腸癌輔助治療試驗中，采用美國國家癌癥研究所的通用毒性標準評分（NCICTC，版本1）中感覺神經部分相關內容作為預設模塊對神經病變進行了分級。詳見表7：表7-輔助治療患者中感覺神經病變的NCICTC分級報告顯示，接受奧沙利鉑聯(lián)合治療的輔助患者中，所有級別外周感覺神經病變的發(fā)生率為92％，3級為13％。在最后一個給藥周期后的28天隨訪中，60％患者有外周感覺神經病變（1級=40％，2級=16％，3級=5％），在6個月隨訪期時降低至39％（1級=31％，2級=7％，3級=1％），在18個月隨訪期降低至21％（1級=17％，2級=3％，3級=1％）。在轉移性結直腸癌治療臨床研究中，使用了不同于NCICTCAE評分標準（版本2.0），臨床研究特定神經毒性評分標準對神經病變進行分級（見表8）。表8-轉移性結直腸癌癥患者的感覺異常/感覺遲鈍分級評分標準總體上，既往未接受治療的轉移性結直腸癌患者所有級別神經病變的發(fā)生率為82％，3/4級為19％；既往接受過治療患者所有級別的為74％，3/4級為7％。在既往未接受治療的結直腸癌患者臨床試驗中沒有關于神經病變可逆性的信息?？赡嫘院蟛堪踪|腦病綜合征在臨床試驗（＜0.1％）和上市后經驗中觀察到可逆性后部白質腦病綜合征（RPLS）（詳見注意事項）。肺毒性奧沙利鉑與肺纖維化（＜1％研究患者）相關，其可能是致死的。在結腸癌輔助治療的研究中，奧沙利鉑XxX輸注5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療組中咳嗽和呼吸困難的發(fā)生率總和在所有級別為7.4％，3級為＜1％，沒有4級事件，單獨輸注5-氟尿嘧啶/亞葉酸組的所有級別為4.5％，沒有3級事件，4級為1％。此研究中，1名奧沙利鉑合并治療組中的患者死于嗜酸性粒細胞性肺炎。在既往未接受治療的結直腸癌患者研究中，奧沙利鉑XxX5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療組中咳嗽、呼吸困難和缺氧的發(fā)生率總和在所有級別為43％，3級和4級為7％，伊立替康XxX5-氟尿嘧啶/亞葉酸組（療程不詳）所有級別為32％，3級和4級為5％。如果有不能解釋的呼吸癥狀，如干咳，呼吸困難、濕啰音，或放射性肺浸潤，應中止奧沙利鉑給藥直至進一步的肺部檢查排除間質性肺病或肺纖維化。肝毒性肝毒性（定義為肝酶升高）可能與奧沙利鉑聯(lián)合治療有關。奧沙利鉑上市后已收到靜脈閉塞性肝病（又稱肝竇梗阻綜合征、肝竇阻塞綜合征）的報告，臨床可表現(xiàn)為門靜脈高壓、脾臟腫大合并血小板減少。在輔助治療試驗中證實有肝毒性，觀察到轉氨酶（57％：34％）和堿性磷酸酶（42％：20％）的增加在奧沙利鉑聯(lián)合治療組比對照治療組中更常見。兩個治療組膽紅素增加的發(fā)生率相似。肝臟活組織檢查的變化包括：紫癜，結節(jié)性再生性增生或竇狀隙變化，竇周纖維化和靜脈閉塞性損傷。如果肝功能檢查結果異?；蛴虚T靜脈高壓，其不能用肝轉移解釋，應考慮肝血管疾病，如可能，應進行觀察。上市后經驗（發(fā)生率未知）感染及侵染類疾病膿毒性休克，包括致死結果血液和淋巴系統(tǒng)疾病溶血性尿毒癥綜合征自身免疫全血細胞減少癥全血細胞減少癥繼發(fā)性白血病各類神經系統(tǒng)疾病驚厥缺血性和出血性腦血管疾病心臟器官疾病QT間期延長，可能會導致出現(xiàn)包括尖端扭轉型室性心動過速在內的室性心律失常，其結果可能是致命的。急性冠脈綜合征，包括心肌梗死、冠狀動脈痙攣和心臟停搏。心律失常類疾病，包括緩慢型心律失常、心動過速和房顫。呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病喉痙攣肺炎和支氣管肺炎，包括致死結局。胃腸系統(tǒng)疾病腸缺血，包括致死結果。食管炎十二指腸潰瘍，以及并發(fā)癥，如十二指腸潰瘍出血和穿孔，其結果可能是致命的。各種肌肉骨骼及結締組織疾病橫紋肌溶解癥，包括致死結果。血小板、出血以及凝血障礙在接受抗凝劑治療的患者中INR和凝血酶原時間延長免疫系統(tǒng)疾病遲發(fā)型超敏反應皮膚及皮下組織疾病過敏性血管炎各類損傷、中毒及手術并發(fā)癥跌倒和跌倒相關損傷肝細胞癌在一項包括279例中國患者的亞洲區(qū)域的國際多中心臨床研究（OXALI_L_00858）中，局部晚期或轉移、不適合手術切除或局部治療的肝細胞癌患者分別接受FOLFOX4方案或阿霉素單藥治療（FOLFOX4組：n=184例，阿霉素組：n=187例）。（見臨床試驗）在本研究中觀察到的安全性數(shù)據(jù)與FOLFOX4和阿霉素的既往用藥經驗一致，并且未發(fā)現(xiàn)新的藥物不良反應發(fā)生。兩個研究組間受試者報告的3/4級不良反應的發(fā)生率相似。FOLFOX4組和阿霉素組分別有89％和87％的受試者發(fā)生了不良反應（p=0.7346）。不良反應發(fā)生率最高的是惡心（FOLFOX4：38.3％，阿霉素：25.9％），其次是脫發(fā)（FOLFOX4：8.2％，阿霉素：43.7％）和嘔吐（FOLFOX4：19.7％，阿霉素：14.9％）。見表9。表9-OXALI_L_00858中出現(xiàn)的非血液學不良反應FOLFOX4組和阿霉素組中3/4級不良反應的發(fā)生率分別為12.0％（22/183）和17.2％（30/174）。AST升高在3級不良反應中的發(fā)生率最高（FOLFOX4：6.6％，阿霉素：6.3％）。見表10。表10-OXALI_L_00858中出現(xiàn)的3/4級非血液學不良反應按照受試者列出了重要的血液學毒性-中性粒細胞減少癥、白細胞減少癥、血小板減少癥和貧血的發(fā)生率。最常見報告的血液學毒性為中性粒細胞減少癥（FOLFOX4：68.9％，阿霉素：50.0％）。在3級和4級血液學毒性中，中性粒細胞減少癥最常見（FOLFOX4組和阿霉素組分別為21.9％和8.7％與12.6％和10.3％）。其次為白細胞減少癥（FOLFOX4組和阿霉素組分別為8.2％和0.6％與7.5％和2.3％）。見表11。表11-OXALI_L_00858試驗中受試者的血液學毒性奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱用于II期或III期胃腺癌的輔助化療表12給出來自奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱用于輔助治療II期或III期胃癌的III期臨床試驗（CLASSIC）的一個治療組的496例安全人群患者中，≥5％的患者報告的藥物不良反應。表12–CLASSIC臨床試驗中受試者不良反應總結在奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱用于輔助治療的III期臨床試驗中，在II期或III期胃癌患者中觀察到以下發(fā)生率≥1％且＜5％的其他藥物不良反應（所有等級）。-胃腸系統(tǒng)疾病：消化不良（4％）、上腹痛（4％）、腹部不適（2％）、腸梗阻（1％）-神經系統(tǒng)疾病：頭痛（4％）、味覺異常（1％）-代謝及營養(yǎng)類疾?。簲z食量減少（2％）、高血糖癥（1％）-全身性疾病及給藥部位各種反應：注射部位反應（1％）-皮膚及皮下組織類疾病：瘙癢（3％）、脫發(fā)（3％）、皮膚色素沉著過度（2％）-感染及侵染類疾?。罕茄恃祝?％）、上呼吸道感染（2％）-呼吸、胸及縱隔疾?。嚎人裕?％）、呃逆（2％）、鼻液溢（1％）、咳痰（1％）、口咽疼痛（1％）、呼吸困難（1％）-肌肉骨骼及結締組織疾病：肌痛（4％）、背痛（1％）-精神疾?。航箲]（1％）-肝膽系統(tǒng)疾病：高膽紅素血癥（3％）、肝臟毒性（2％）-免疫系統(tǒng)疾?。撼舴磻?％）-心臟疾?。盒募拢?％）

禁忌

奧沙利鉑禁用于以下患者：●已知對奧沙利鉑過敏或對其它鉑類化合物過敏者●哺乳期婦女

注意事項

特殊警告和特殊使用注意事項奧沙利鉑應在專門的腫瘤機構內應用，并在有經驗的腫瘤醫(yī)生的監(jiān)督下使用。用于孕婦時，請參見孕婦及哺乳期婦女用藥●對重度腎功能不全患者應用尚缺乏足夠的安全性研究的資料。因此，此類患者用藥前應該權衡利弊。此種情況下，必須密切監(jiān)測腎功能，并且奧沙利鉑推薦起始劑量為65mg/m2（見用法用量中“高危人群”）?！窠o藥過程中應嚴密監(jiān)測過敏癥狀。奧沙利鉑在任何給藥周期都可能發(fā)生過敏反應過敏癥狀可在任何周期發(fā)生。包括速發(fā)過敏反應。一旦發(fā)生過敏反應需立即停藥并做相應的治療?？蛇x擇腎上腺素、糖皮質激素和抗組胺藥等藥物進行治療。發(fā)生過敏反應的患者禁止再次使用奧沙利鉑?！袢缬型鉂B發(fā)生，應立即終止滴注并采取局部處理措施以改善癥狀?！駪屑毐O(jiān)測奧沙利鉑的感覺性外周神經毒性，特別是與其它有特定神經系統(tǒng)毒性的藥物合用時。每次治療前都要進行神經系統(tǒng)檢查，以后定期復查。●如果以2小時內滴注完奧沙利鉑的速度給藥時，患者出現(xiàn)急性喉痙攣，下次滴注時，應將滴注時間延長至6小時。為了防止出現(xiàn)這樣的痙攣，應該告知患者，在奧沙利鉑給藥期間或給藥后數(shù)小時內，避免暴露于冷環(huán)境中，避免進食未加工的/冷的食物或/和冷飲。?如果患者出現(xiàn)神經系統(tǒng)癥狀（感覺障礙、痙攣），那么依據(jù)癥狀持續(xù)的時間和嚴重程度推薦以下方法調整奧沙利鉑的劑量?！绻Y狀持續(xù)7天以上而且較嚴重，應將奧沙利鉑的劑量從85mg/m2減至65mg/m2（晚期腫瘤化療）或至75mg/m2（輔助化療）?！绻麩o功能損害的感覺異常一直持續(xù)到下一周期，奧沙利鉑的劑量從85減至65mg/m2（晚期腫瘤化療）或至75mg/m2（輔助化療）?！绻霈F(xiàn)功能不全的感覺異常一直持續(xù)到下一周期，應停止應用奧沙利鉑?！绻谕Ｖ故褂脢W沙利鉑后，這些癥狀有所改善，可考慮繼續(xù)奧沙利鉑治療?！駪嬷颊咧委熗Ｖ购?，周圍感覺神經病變癥狀可能持續(xù)存在。輔助治療停止后，局部，中度感覺異?；蛴绊懭粘；顒拥母杏X異?？赡艹掷m(xù)3年以上?！窨赡嫘院蟛堪踪|腦病綜合征（RPLS，也稱為大腦后部可逆性腦病綜合征，即PRES）的征兆和癥狀可能是頭痛、智力改變、癲癇、視力異常（模糊至失明）、伴或不伴高血壓。RPLS可通過腦部造影確診?！裎改c道毒性，主要表現(xiàn)為惡心和嘔吐，建議給予預防性和/或治療性止吐用藥?！駠乐氐母篂a和/或嘔吐可能會引起脫水、麻痹性腸梗阻、腸閉塞、低血鉀、代謝性酸中毒以及腎功能異常，特別當奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶聯(lián)合應用時，發(fā)生這些情況的可能性更大。●在奧沙利鉑治療中已有腸缺血病例報告，包括致死結果。如發(fā)生腸缺血，應停止奧沙利鉑治療并采取適當?shù)拇胧！袢绻谥委熀蟪霈F(xiàn)血液學毒性（由基線血細胞計數(shù)數(shù)值證實，如中性粒細胞＜1.5×109/L或血小板＜75×109/L），或者在開始治療前（第1周期）出現(xiàn)骨髓抑制，下一周期或第一周期的治療應推遲，直到血液學指標恢復到可接受的水平。在奧沙利鉑初次治療前和其后每個周期前要進行含有白細胞分類計數(shù)的全血細胞計數(shù)檢查。?應充分告知患者服用奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶后發(fā)生腹瀉/嘔吐、黏膜炎/口腔炎及中性粒細胞減少等情況的危險性，并與他們的醫(yī)師有密切接觸以保證一旦發(fā)生問題時能采取適當?shù)拇胧┨幚碇！袢绻l(fā)生黏膜炎/口腔炎，伴有或不伴有中性粒細胞減少，下次服藥應推遲至黏膜炎/口腔炎恢復到至少1級，和/或中性粒細胞水平≥1.5×109/L。●奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶（聯(lián)合或不聯(lián)合亞葉酸（甲酰四氫葉酸））合用時，應根據(jù)5-氟尿嘧啶相關的毒性對其劑量作相應的調整?！癞敵霈F(xiàn)嚴重/威脅生命（4級）的腹瀉、嚴重（3～4級）的中性粒細胞減少癥（中性粒細胞＜1.0×109/L），發(fā)熱性中性粒細胞減少（不明原因發(fā)熱，無臨床和微生物證明感染，伴隨中性粒細胞絕對計數(shù)＜1.0×109/L，單次溫度＞38.3℃或持續(xù)發(fā)熱溫度＞38℃超過1小時）或嚴重（3～4級）的血小板減少癥（血小板＜50×109/L）時，必須停用奧沙利鉑直至癥狀改善或消除，并且須將奧沙利鉑臨床應用劑量從85mg/m2降到65mg/m2（晚期腫瘤化療）或至75mg/m2（輔助化療），并且相應降低5-氟尿嘧啶應用的劑量?！褚延袌蟮澜邮軍W沙利鉑治療患者發(fā)生敗血癥、中性粒細胞減少性敗血癥和感染性休克，包括致死結果。當出現(xiàn)這些事件時，應停用奧沙利鉑?！裨趭W沙利鉑治療中已有彌漫性血管內凝血（DIC）事件報告，包括致死結果。如發(fā)生DIC，應停止奧沙利鉑治療并給予適當?shù)奶幚??！袢绻袩o法解釋的呼吸系統(tǒng)癥狀發(fā)生，如無痰性干咳、呼吸困難、肺泡羅音或可有放射影像學依據(jù)的肺浸潤，應立即停止應用該藥直到進一步肺部檢查確定已排除發(fā)生間質性肺炎的可能為止?！袢苎阅蚨景Y綜合征（HUS）是危及生命的一種不良反應，在首次出現(xiàn)任何微血管溶血性貧血的征兆時應停用奧沙利鉑，例如伴隨血小板減少的血紅蛋白快速下降、血清膽紅素升高、血清肌酸酐升高、血尿素氮升高或LDH升高。在停止治療后，腎衰竭可能不可逆，需要進行透析?！裨趹脢W沙利鉑治療的過程中，如果出現(xiàn)肝功能檢查結果異常并有門靜脈高壓、脾臟腫大不能用肝轉移進行解釋，應考慮肝血管異常的可能。肝臟活組織檢查的變化包括：紫癜、結節(jié)性再生性增生或竇狀隙變化、竇周纖維化和靜脈閉塞性損傷。在治療前和治療過程中，以及臨床必要時，應注意監(jiān)測患者的相關指標。●QT間期延長可能會導致出現(xiàn)包括尖端扭轉型室性心動過速在內的室性心律失常風險增加，其結果可能是致命的。在有QT間期延長病史或傾向的患者中，正在接受已知會延長QT間期藥物的患者中，以及存在電解質紊亂如低鉀血癥、低鈣血癥或低鎂血癥的患者中，應慎用本品。如果出現(xiàn)QT間期延長，應停止奧沙利鉑治療?！駣W沙利鉑的上市后報告包括急性冠脈綜合征（包括心肌梗死、冠狀動脈痙攣和心臟停搏）。若出現(xiàn)急性冠脈綜合征，根據(jù)個體獲益-風險評估，可能需要中斷或終止奧沙利鉑治療?！駣W沙利鉑的上市后報告包括心律失常類疾病（包括緩慢型心律失常、心動過速和房顫）。若出現(xiàn)心律失常類疾病，根據(jù)個體獲益-風險評估，可能需要中斷或終止奧沙利鉑治療?！裨趭W沙利鉑治療的患者中已有橫紋肌溶解事件報告，包括致死結果。如果出現(xiàn)肌肉疼痛和腫脹，同時伴隨無力、發(fā)熱或尿液顏色變暗，應停止奧沙利鉑治療。如果確診橫紋肌溶解癥，應采取適當?shù)拇胧?。建議謹慎將誘發(fā)橫紋肌溶解癥的藥物與奧沙利鉑合并使用。●奧沙利鉑治療可能會導致十二指腸潰瘍（DU）和潛在的并發(fā)癥，如十二指腸潰瘍出血及穿孔，其結果可能是致死的。如果發(fā)生十二指腸潰瘍，應停止奧沙利鉑治療并采取適當?shù)拇胧駣W沙利鉑不得腹腔給藥。通過腹腔途徑給予奧沙利鉑時可能會發(fā)生腹膜出血（說明書范圍外的給藥途徑）。配伍禁忌●不得與堿性藥物或溶液（特別是5-氟尿嘧啶、堿性溶液、氨丁三醇和含輔料氨丁三醇的亞葉酸類藥品）混合使用?！癫灰名}溶液配制和稀釋。●不要與其它任何藥物混合或經同一個輸液通道同時使用（見用法用量中“使用時的特殊注意事項”）?！癫灰褂煤X的注射材料對駕駛人員及操縱機械人員的影響尚未對奧沙利鉑對駕駛和操縱機械的能力產生的效應進行研究。但是，奧沙利鉑治療可以導致頭暈、惡心和嘔吐危險性的增加，可以導致能夠影響步態(tài)和平衡的神經系統(tǒng)癥狀，這可能對駕駛和操縱機械的能力產生輕度或中度影響。視覺異常，特別是短暫性視覺喪失（停止治療后可逆），可以影響患者駕駛和操縱機械的能力。因此，應該警告患者，這些事件可能對駕駛或操縱機械的能力產生潛在效應。

孕婦及哺乳期婦女用藥

迄今為止，尚無資料確定奧沙利鉑在孕婦中使用的安全性。根據(jù)臨床前的經驗，臨床推薦劑量的奧沙利鉑可以致死和/或致畸。因此，在孕婦中，不主張用奧沙利鉑。只有在對胎兒的危險性進行了充分的評價并征得了患者的同意后，方可考慮使用奧沙利鉑。既往未曾研究過該藥物是否會通過乳汁排泄。在使用奧沙利鉑期間應當避免哺乳。與其它細胞毒性藥物一樣，對于育齡婦女患者而言，在開始奧沙利鉑化療前，應該采取有效的避孕措施。

兒童用藥

目前尚不確定本品在兒童中應用的安全有效性。

老年用藥

對于年齡超過65歲的患者，奧沙利鉑作為單藥或與5-氟尿嘧啶聯(lián)合應用，都未見急性毒性反應的發(fā)生增加。因此，對于老年患者，沒有特殊的劑量調整。

藥物相互作用

在每兩周給藥的患者中觀察到85mg/?奧沙利鉑和輸注5-氟尿嘧啶之間沒有藥代動力學相互作用但在每3周給予130mg/m?奧沙利鉑劑量的患者中觀察到5-氟尿嘧啶的血漿水平約增加20％。體外試驗中下列這些藥物不能取代血漿蛋白上的鉑:紅霉素、水楊酸鹽、丙戊酸鈉、格拉司瓊和紫杉醇。在體外研究中，奧沙利鉑既不被細胞色素P450同工酶代謝，也不抑制細胞色素P450同工酶。因此，預計在患者體內不會有P450介導的藥物間相互作用。由于含鉑品種主要通過腎臟消除，雖還未進行特定的研究，但是合用有潛在腎臟毒性的化合物可能會降低這些產品的清除率。將奧沙利鉑與其他已知會導致QT間期延長的藥物合用時應謹慎。如果出現(xiàn)與此類藥物合用的情況，應密切監(jiān)測OT間期。將奧沙利鉑與其他已知會導致橫紋肌溶解癥的藥物合用應謹慎

藥物過量

沒有已知用于治療奧沙利鉑過量的解毒劑。除血小板減少外，過量使用奧沙利鉑的預期并發(fā)癥包括超敏反應、骨髓抑制、惡心、嘔吐、腹瀉和神經毒性。目前，已有幾例有關過量使用奧沙利鉑的病例報告。其中觀察到的不良反應為：4級血小板減少（＜25,000/mm3）不伴出血、貧血、感覺神經病變（如感覺異常、感覺遲鈍、喉痙攣和面部肌肉痙攣）、胃腸系統(tǒng)疾病（如惡心、嘔吐、口腔炎、腸胃氣脹、腹脹和4級腸梗阻）、4級脫水、呼吸困難、哮鳴、胸部疼痛、呼吸衰竭、嚴重心動過緩以及死亡。應對可疑藥物過量的患者進行監(jiān)測，并給予支持性治療。目前為止奧沙利鉑單次注射給藥的最大劑量為825mg。

臨床試驗

結直腸癌在轉移性結直腸癌患者中，奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合使用(85mg/m?,每兩周重復給藥)的療效已經在四項臨床試驗中進行了報道:作為一線治療藥物，在包括兩個治療組的Ш期比較研究EFC2962中，420名患者被隨機接受5-氟尿嘧啶/亞葉酸(5FUIV，N=210)或者接受奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療(FOLFOX4,N=210)。作為一線治療藥物，在包括三個治療組的Ш期比較研究N9741中，795名患者被隨機接受奧沙利鉑XxX5-氟尿嘧啶/亞葉酸(FOLFOX4，N=267)，伊立替康XxX5-氟尿嘧啶/亞葉酸(正L，N=264)或奧沙利鉑XxX伊立替康(IROX，N=264)。在既往接受過治療的患者中，在包括三個治療組的Ш期比較研究EFC4584中，821例對伊立替康(CPT-11)XxX5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療耐藥的患者,隨機接受5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療(5FUЛV,N=275)，或奧沙利鉑單藥治療(N=275)或奧沙利鉑/5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療(FOLFOX4,N=271)在I期非對照研究EFC2964中,對單獨使用5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療耐藥的患者接受了奧沙利鉑/5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療(FOLFOX4，N=57)。在兩項隨機臨床試驗即作為一線治療藥物的EFC2962研究以及已接受過治療的患者中進行的EFC4584研究中，與單獨使用5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療相比，聯(lián)合治療顯示出緩解率明顯增高以及無進展生存(PFS)/至疾病進展時間(TTP)明顯增加。在耐藥、已接受過治療的患者中進行的EFC4584研究顯示，奧沙利鉑聯(lián)合治療組和5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療組之間，其中位總生存時間(OS)沒有統(tǒng)計學差異。在最初有癥狀、接受過治療的患者中(EFC4584)，與那些接受5-氟尿嘧啶/亞葉酸單獨治療的患者相比，接受奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療的患者中，可觀察到有較高比例的患者疾病相關癥狀的明顯改善(27.7％vs14.6％，p=0.0033)在未接受過治療的患者中(EFC2962)，根據(jù)生活質量指標分析，兩治療組之間沒有統(tǒng)計學差異。然而，有關健康和疼痛的生活質量評分，對照組通常較好;有關惡心和嘔吐方面，奧沙利鉑治療較差。N9741為一項由美國國家癌癥研究所(NCI)申辦，北方癌癥治療中心(NCCTG)指導的北美、多中心、開放、隨機對照研究，在研究進行的不同時間共有7個治療組，其中4個治療組因標準治療的改變、毒性或簡化試驗而關閉。研究期間對照治療組改為伊立替康XxX5-氟尿嘧啶/亞葉酸。下面報告的結果是在795名既往未接受治療的局部晚期或轉移性結直腸癌的患者中，比較兩個試驗性化療方案(奧沙利鉑聯(lián)合輸注5-氟尿嘧啶/亞葉酸和奧沙利鉑XxX伊立替康合并用藥)與已經批準的伊立替康XxX5-氟尿嘧啶/亞葉酸方案的有效性和安全性?；谘芯空咴u估，與伊立替康XxX5-氟尿嘧啶/亞葉酸組相比，奧沙利鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶/亞葉酸組患者的腫瘤進展時間、總生存期顯著延長，確認的緩解率顯著提高。表16總結了N9741有效性結果。亞組分析表明無論年齡、既往是否輔助治療以及受累器官的數(shù)量，與伊立替康XxX5-氟尿嘧啶/亞葉酸比較，奧沙利鉑XxX5-氟尿嘧啶/亞葉酸均可延長生存期。在兩個性別中奧沙利鉑XxX5-氟尿嘧啶/亞葉酸對比伊立替康XxX5-氟尿嘧啶/亞葉酸均顯示生存優(yōu)勢;然而女性比男性的優(yōu)勢更強。因為樣本量的較小，未按種族進行亞組分析。在輔助治療中，一項Ш期對照研究即MOSAIC或EFC3313研究考察了奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合使用(奧沙利鉑85mg/m?，每兩周重復給藥，共12個周期)的療效。共2246例患者(899例IDukesB2期和1347例ШDukesC期)在原發(fā)結腸癌完全切除以后，隨機分配入5-氟尿嘧啶/亞葉酸單獨治療組(IV5FU2,N=1123(stageB2/C=448/675))或奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療組(FOLFOX4,N=1123(stageB2/C=451/672))中。該研究顯示:根據(jù)3年無病生存率，奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療(FOLFOX4)比5-氟尿嘧啶/亞葉酸單獨治療(IVSFU2)具有明顯的總體優(yōu)勢。見表17-18。肝細胞癌一項在中國大陸及臺灣、韓國、泰國等國家和地區(qū)進行的隨機、開放、Ⅲ期臨床研究(OXALIL00858)對FOLFOX4方案和阿霉素單藥治療不適合手術切除或局部治療的局部晚期和轉移的肝細胞癌的有效性和安全性進行了比較。該研究的主要療效終點為總生存期(OS)，次要療效終點包括無進展生存時間(PFS)和腫瘤緩解率(RR)，按RECIST標準10進行腫瘤療效評估。該項研究共隨機入組371例經組織學、細胞學或臨床診斷為無法手術切除的肝細胞癌患者，包括259例來自中國大陸患者和20例來自臺灣的患者，占試驗總患者數(shù)75.2％，韓國(52例)和泰國(40例)患者占試驗總患者數(shù)24.8％。其中男性占88.7％,中位年齡50歲[范圍18-75歲],平均病程0.75±1.54年[范圍0-14.96年1)。58.22％患者有遠處轉移,74.66％患者初次接受化療。中位給藥療程數(shù)是FOLFOX4組4個療程(范圍1-18)和阿霉素組2個療程(范圍1-14)。這些患者隨機接受FOLFOX4方案(n=184)或阿霉素(=187)治療。隨機分組時的分層因素為國家、BCLC分期和疾病狀態(tài)(局部晚期或遠處轉移)。表19-22分別顯示了本研究患者主要人口統(tǒng)計學和基線數(shù)據(jù)、肝細胞癌的基線特征、肝細胞癌的既往治療史以及給藥方案。在研究截止日期時(中國人群有197例死亡)，在中國人群中(n=279)觀察到FOLFOX4組的各項療效終點，包括總生存期、無進展生存時間和腫瘤緩解率，均顯著優(yōu)于阿霉素單藥組，差異有統(tǒng)計學意義。FOLFOX4組與阿霉素組的中位總生存期分別為5.70個月vs4.30個月，HR=0.736，p=0.0302;中位無進展生存時間分別為2.40個月vs1.70個月,HR=0.549,p=0.0002;腫瘤緩解率分別為8.57％vs1.44％,p=0.0064。在研究截止日期后繼續(xù)7個月的隨訪結束時(中國人群有231例死亡)的數(shù)據(jù)顯示在中國人群中FOLFOX4組仍維持總生存期獲益(FOLFOX4組5.90個月vs阿霉素組4.30個月,死亡風險下降24.6％,HR=0.754，p=0.0281)。見表23。在研究截止日期時(整體人群中有266例死亡)，在意向治療人群中FOLFOX4組和對照組(ITT,n=371)總生存期分別為6.40個月和4.97個月(p=0.0695)，死亡風險下降20.3％(HR=0.797)。在研究截止日期后繼續(xù)7個月的隨訪結束時(整體人群中有305例死亡)的數(shù)據(jù)顯示FOLFOX4組仍維持總生存獲益(FOLFOX4組6.47個月vs對照組4.90個月,死亡風險下降21.5％,HR=0.785,p=0.0425)。總體人群各有效性指標具體結果見表24。兒童患者在兩項臨床I期(69名患者)和兩項臨床Ⅱ期(166名患者)研究中，對奧沙利鉑單一用藥進行了評估。共有235名實體瘤兒童患者(7月齡到22歲)接受了治療。在一項臨床II研究中，每四周為一個周期，在用藥第1、8和15天(1個周期中)，將奧沙利鉑持續(xù)2小時輸注給43名難治性或復發(fā)性惡性實體瘤(主要為神經母細胞瘤和骨肉瘤)患者，最多給予6個周期。28名兒童患者在臨床I期研究中接受了治療，該研究共有6個劑量水平，從40mg/m?開始，最高為110mg/m?。對于3名接受110mg/m?劑量的患者而言，2名患者出現(xiàn)了劑量限制性毒性(DLT)，這種DIT為外周感覺神經性疾病。因此，推薦劑量(RD)被確定為90mgm?，在第1、8和15天經靜脈給藥，每四周為一個周期。15名患者接受了從臨床I期研究中獲得的推薦劑量90mg/m?靜脈給藥，感覺異常(60％，G3/4:6.7％)、發(fā)熱(40％，G314:6.7％)和血小板減少癥(40％，G3/4:26.7％)為觀察到的主要不良事件。在第2項臨床I期研究中，每三周為一個周期，在第1天(1個周期中)，將奧沙利鉑通過靜脈持續(xù)2小時輸注給26名兒童患者，該研究共有5個劑量水平，從100mg/m?開始，最高為160mgm?，最多給予6個周期。在最后1個劑量水平時，每2周為一個周期，在第1天，給予奧沙利鉑85mg/m?，最多9個周期?；颊呋加修D移性或不能切除的實體瘤(主要為神經母細胞瘤和腎上腺神經節(jié)神經母細胞瘤)，對于這些腫瘤而言，不存在標準的治療，或者標準治療不再有效。在2名接受160mg/m?奧沙利鉑的患者中，觀察到的DLT為外周感覺性神經疾病。推薦劑量為130mg/m?,每3周為一個周期。同時也發(fā)現(xiàn)85mg/m?，每2周為一個周期的劑量是可以耐受的?；谶@些研究，進一步在臨床I期研究中，應用了130mg/m?的奧沙利鉑，每3周為一個周期，在第1天(1個周期中)持續(xù)2小時經靜脈輸注給藥。在一項臨床I期研究中，43名兒童患者因復發(fā)性或難治性胚胎CNS腫瘤而接受治療，治療在未出現(xiàn)疾病進展或不可接受的毒性下，最長可達12個月。在體重低于10kg的患者中，所應用的奧沙利鉑劑量為4.3mgkg。被報告的最常見的不良事件為白細胞減少癥(67.4％,G3/4:11.6％)、貧血(65.1％，G3/4:4.7％)、血小板減少癥(65.1％,G3/4:25.6％)、嘔吐(65.1％,G3/4:7.0％)、中性粒細胞減少癥(58.1％,G3/4:16.3％)和外周感覺神經病(39.5％,G3/4:4.7％)。觀察到1例部分緩解病例(客觀緩解率:2.3％)。在第2項臨床I期研究中，123名兒童患者由于復發(fā)性實體瘤、尤文氏肉瘤或外周PNET、骨肉瘤橫紋肌肉瘤和神經母細胞瘤而接受治療，最長治療12個月或17個周期。在年齡小于12月齡的患者中，所應用的奧沙利鉑劑量為4.3mgkg.最常被報告的不良事件為外周感覺神經病(53.2％,G3/4:14.9％)、血小板減少癥(40.4％，G3/4:25.5％)、貧血(40.4％，G3/4:14.9％)、嘔吐(31.9％、G3/4:0％)、惡心(29.8％，G3/4:2.1％)和AST增高(25.5％，G3/4:4.3％)。沒有觀察到緩解病例。在105名兒童患者中，對第1個周期中可超濾鉑的藥代動力學參數(shù)進行了評估。在兒童患者中，應用群體藥代動力學分析方法估計的平均清除率為4.70L。在兒童癌癥患者中，鉑清除率的患者間變異性為40.9％。在超濾液中，當奧沙利鉑的劑量為85mgm?時，鉑的平均藥代動力學參數(shù)如下所示:12％為0.75XxX0.24mcg/mL,AUC48為7.52XxX5.07mcg.hmL,AUC:為8.83XxX1.57mcg.h/mL，當奧沙利鉑的劑量為130mg/m?時，鉑的平均藥代動力學參數(shù)如下所示:C…為1.10XxX0.43mcg/mL，AUCo.4為9.74XxX2.52mcg.hmL，AUC.為17.30XxX5.34mcg.hmL。在臨床I期研究中，對藥代動力學可評估的43名兒童患者實施了藥代動力學/藥效學分析。結果顯示，在該兒童患者人群中，在AUC和安全性參數(shù)(胃腸道疾病、神經系統(tǒng)疾病、腎臟和泌尿系統(tǒng)疾病或血液學疾病)之間，不存在任何相關性。在上述兒童患者人群中，尚未確立奧沙利鉑單藥使用的有效性。由于缺乏腫瘤反應，兩項臨床口期研究中的募集工作被停止。胃癌輔助治療:一項針對D2切除術后的Ⅱ期和Ⅲ期胃癌患者的Ⅲ期、空白對照、隨機化、開放的國際多中心臨床試驗(CLASSIC)，探討了卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑(XELOX)在胃癌根治切除術后輔助化療對比術后單純觀察的有效性和安全性。主要研究終點是3年無病生存期(DFS),次要研究終點是總生存期(OS)。給藥方案為每3周一個治療周期;卡培他濱1000mg/m?，口服，每日2次，第1-15天治療，停藥1周;奧沙利鉑130mg/m?，靜脈輸注，第1天;共治療8個周期(24周)。此研究在中國大陸、韓國和中國臺灣的35家中心開展。共1035例患者隨機分配到XELOX組(n=520，50.2％)和對照組(n=515,49.8％)，其中:中國大陸地區(qū)(n=100，9.7％)、韓國(n=910，87.9％)和臺灣地區(qū)(n=25，2.4％)。各個區(qū)域分配到治療組和對照組的患者例數(shù)和患者基線特征見表25和表26。從表28和表29中可看出，中國亞組DFS,OS數(shù)據(jù)與全球試驗整體人群結果保持一致。中國亞組5年DFS,OS數(shù)據(jù)與3年隨訪結果一致性良好。中國患者治療獲益趨勢明顯

藥理毒理

藥理作用奧沙利鉑為左旋反式二氨環(huán)已烷草酸鉑，在體液中通過非酶反應取代不穩(wěn)定的草酸鹽配體，轉化為具有生物活性的一水合和二水合1，2-二氨基環(huán)己烷鉑衍生物。這些衍生物可以與DNA形成鏈內和鏈間交聯(lián)，抑制DNA的復制和轉錄。奧沙利鉑屬非周期特異性抗腫瘤藥。動物試驗提示，奧沙利鉑具有抗結腸癌作用;與5-氟尿嘧啶合用，在HT29結腸病、GR乳腺癌和L1210白血病模型中均顯示出強于單藥的抑瘤活性。毒理研究遺傳毒性奧沙利鉑Ames試驗結果為陰性，但離體L5178小鼠淋巴瘤試驗顯示奧沙利鉑對哺乳動物細胞具有致突變作用，離體人淋巴瘤細胞染色體畸變試驗和在體小鼠骨髓微核試驗均顯示奧沙利鉑為斷裂劑。尚未實施動物長期給藥的致癌性研究。生殖毒性大鼠給予奧沙利鉑，每21天為一個給藥周期，每周期連續(xù)給藥5天，給藥劑量達2mg/g/天(按體表面積折算低于臨床推薦用藥劑量的1/7)。雄性大鼠交配前連續(xù)給藥3個周期，雌性大鼠交配前連續(xù)給藥2個周期。結果顯示，雌鼠的妊娠率未見影響，但奧沙利鉑升高胚胎的發(fā)育死亡率，導致早期吸收胎增加、活胎數(shù)和胎仔成活率下降;胚胎生長延遲，胎仔重量下降。犬給予奧沙利鉑，每28天為一個給藥周期，每周期連續(xù)給藥5天，給藥劑量0.75mg/kg/天(按體表面積折算約為臨床推薦用藥劑量的16)，連續(xù)給藥3個周期，結果顯示，雄性動物睪丸發(fā)生退化、發(fā)育不全和萎縮。分別在大鼠妊娠1~5天、6~10天或11~16天給予奧沙利鉑，給藥劑量1mgkg/天(按體表面積折算低于臨床推薦用藥劑量的1/10)。當在妊娠6~10天和11~16天給藥時，大鼠早期吸收胎增加。僅在妊娠6~10天給藥時，奧沙利鉑影響胎仔生長，減輕胎仔重量，延遲骨化。

藥代動力學

復合物中每個獨立的活性代謝產物的藥代動力學尚未確定。奧沙利鉑130mg/m?靜脈輸注2小時，每3周重復1次，用1~5個周期時，以及奧沙利鉑85mg/m2靜脈輸注2小時，每2周重復1次，用1~3個周期時，其超濾鉑一各種形式未結合的鉑類(有活性和無活性)-藥代動力學參數(shù)見表30:在2小時輸液結束時，15％的鉑存在于體循環(huán)中。剩余的85％迅速擴散到組織內或隨尿排出。由于奧沙利鉑可與紅細胞和血漿蛋白進行不可逆的結合，導致結合物的半衰期接近紅細胞和血漿白蛋白的自然壽命。85mgm‘每2周1次或130mg/m?每3周1次，未見到血漿超濾液中有蓄積現(xiàn)象，第1周期中可以保持穩(wěn)定狀態(tài)。個體間及個體內差異通常較低。在體外，代謝物被認為是非酶性降解的結果。尚無證據(jù)表明細胞色素P40介導了二氨基環(huán)己烷環(huán)的生物轉化。奧沙利鉑在患者體內要進行充分的生物轉化。2小時輸注結束后，血漿超濾物中檢測不到完整的藥物。幾種細胞毒性生物轉化產物包括一氯化物、二氯化物和二水合二氨基環(huán)已烷基鉑類成分等,均可在外周循環(huán)系統(tǒng)中檢測出來，稍后，還可發(fā)現(xiàn)許多非活性的結合物。鉑類主要經尿排出，多在用藥后48小時內清除。第5天時，大約有54％隨尿排出，只有不到3％隨糞便排出。腎功能受損患者在不同程度腎功能患者中研究了奧沙利鉑的分布問題。奧沙利鉑的消除與肌酐清除率呈顯著相關與腎功能正常(肌酐清除率(C1cr)>80mLmin)的患者相比，腎功能受損患者的血漿超濾(PUF)鉑的人體總血漿清除率降低，輕度腎功能受損患者(C1c=50~80mmin)降低了34％，中度腎功能受損患者(Clcr=30~49mLmin)降低了57％，重度腎功能受損患者(Cicr<30mL/min)降低了79％。隨著腎功能受損程度的增加尤其是在嚴重腎功能受損患者群中，B和y血漿超濾鉑的半衰期有增加的趨勢。然而，由于個體差異大以及嚴重腎功能受損患者人數(shù)少(4名)，此結果還不具結論性。在嚴重腎功能受損患者中，鉑經尿液排泄率及超濾鉑的腎臟清除率也減少(見用法用量和注意事項)。

貯藏

密閉保存。配制的溶液：應立即稀釋。制備完成的輸注液：應貯存在2℃到8℃之間，不超過24小時。使用前檢查其透明度，只有澄清而無雜質的溶液才能使用。產品僅供單次使用，任何剩余的溶液均應丟棄。

包裝

玻璃瓶，氯丁基橡膠蓋，1瓶/盒

有效期

上市包裝的產品有效期：36個月原包裝瓶中配制的溶液：從微生物和化學角度，配制的溶液應立即稀釋。制備完成的輸注液：制備完成的輸注液在2℃～8℃之間期理化性質的穩(wěn)定性可保持24小時。從微生物學角度看，輸注液應立即使用。如果不立刻使用，貯藏時間在2℃到8℃之間不應長于24小時，除非稀釋是在可控制的確認為無菌的條件下進行。

執(zhí)行標準

進口藥品注冊標準：JX20150057

批準文號

國藥準字HJ20171064國藥準字HJ20171065

藥品上市許可持有人

Sanofi-AventisFrance

生產企業(yè)

CENEXI-LaboratoiresTHISSENS.A.