在售 艾力雅 40mg/ml*1瓶

藥品名稱

通用名稱：阿柏西普眼內(nèi)注射溶液 商品名稱：艾力雅Eylea
英文名稱：AfliberceptIntravitreousInjection
漢語拼音：AboxipuYanneiZhusherongye

成份

活性成份為阿柏西普。通過重組DNA技術(shù)由中國倉鼠卵巢(CHO)K1細胞生產(chǎn)的融合蛋白，該融合蛋白是由人血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)胞外結(jié)構(gòu)域(即VEGFR1Ig2區(qū)和VEGFR2Ig3區(qū))與人IgG1的Fc結(jié)構(gòu)域融合后形成的同源二聚體糖蛋白。 輔料為聚山梨酯20、磷酸二氫鈉一水合物、磷酸氫二鈉七水合物、氯化鈉、蔗糖和注射用水。

性狀

澄清、無色至淡黃色的等滲溶液。

適應癥

本品適用于治療成人的糖尿病性黃斑水腫(DME)。

規(guī)格

40mg/ml，每瓶可抽取體積為0.1ml，相當于4mg阿柏西普。

用法用量

本品僅供眼玻璃體內(nèi)注射用。 必須且只能由具備豐富玻璃體內(nèi)注射經(jīng)驗的醫(yī)生注射本品。 劑量 糖尿病性黃斑水腫(DME) 本品的推薦劑量為2mg阿柏西普，相當于50微升。 本品治療方式為初始5個月連續(xù)每月注射一次給藥，然后每兩個月注射一次。注射間期內(nèi)無需進行監(jiān)測。 本品治療12個月后，可根據(jù)視力和/或解剖學結(jié)果延長治療間隔。如按照治療和延遲給藥方案，可將治療時間間隔逐步延長以維持穩(wěn)定的視力和/或解剖學結(jié)果，但目前還沒有足夠的數(shù)據(jù)支持在此類給藥間隔時長方面所得出的結(jié)論。如果視力和/或解剖學結(jié)果出現(xiàn)惡化，則應縮短治療時間間隔。 因此，應由治療醫(yī)生確定監(jiān)測時間安排，而且可能比既定的注射時間更頻繁。如果視力和解剖學結(jié)果提示患者沒有從繼續(xù)治療中獲益，則需要終止治療。 特殊人群肝功能和/或腎功能損傷 尚未在肝功能和/或腎功能損傷的患者中專門針對本品開展特定研究。 現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，無需在這些患者中調(diào)整本品劑量(詳見[藥代動力學])。 老年人群 無須特殊考慮。75歲以上糖尿病性黃斑水腫(DME)老年患者使用本品的經(jīng)驗有限。 兒童與青少年(18歲以下)尚未在兒童和青少年中確立本品的安全性和有效性。尚未在患有DME的兒科人群中使用過本品。 給藥方法 須由具備豐富玻璃體內(nèi)注射經(jīng)驗的醫(yī)生按照醫(yī)學標準和相關(guān)指南執(zhí)行玻璃體內(nèi)注射。一般而言，必須確保充分麻醉和無菌，包括使用局部廣譜抗生素(如:在眼周皮膚、眼瞼和眼表面使用聚維酮碘)。推薦使用外科手術(shù)的手部消毒、無菌手套、無菌手術(shù)單和無菌開瞼器(或類似器具)。 應從角鞏膜緣后3.5-4.0mm處，對準眼球中心進針，避免水平進針傷及晶狀體，直至進入玻璃體腔。然后給予本品0.05ml;后續(xù)注射應在不同的鞏膜部位進行。 玻璃體內(nèi)注射之后應立刻監(jiān)測患者的眼內(nèi)壓是否升高。適宜的監(jiān)測措施可包括視神經(jīng)乳頭灌注檢查或眼壓測量。如必要，應配有無菌設(shè)備進行穿刺。 玻璃體內(nèi)注射后，應告知患者及時報告提示眼內(nèi)炎的任何癥狀(如:眼痛、眼睛紅腫、畏光、視物模糊)或視網(wǎng)膜脫離的任何癥狀。 每瓶注射液僅可用于單眼單次治療。 每瓶注射液中含有的劑量超出了推薦使用劑量(2mg阿柏西普)。瓶中的可抽取體積(100微升)不會全部用完。注射之前應排出多余液體。注射瓶中全部液體將導致藥物過量。緩慢推動柱塞可以將氣泡與多余藥品一同排出，此時圓頂柱塞的圓柱體基底與注射器上的黑色給藥線對齊(相當于50微升，即:2mg阿柏西普)。 注射之后，必須丟棄任何未使用的產(chǎn)品。關(guān)于給藥前藥品的處置，詳見[注意事項]。 西林瓶的使用說明 1.取下塑料蓋并對瓶子的膠塞外部進行消毒。 2.將盒中提供的18G、5微米過濾針頭連接于1ml無菌魯爾接頭注射器。 3.將過濾針頭插入到瓶膠塞中央位置，直至針頭完全進入瓶中并且尖端到達瓶子底部或底部邊緣。 4.無菌環(huán)境下，將本品瓶中的所有內(nèi)容物抽入到注射器中，保持瓶子處于正立位置，稍微傾斜，以便于完全吸出。為了防止進入氣泡，確保過濾針頭的斜角浸沒在液體中。在抽吸過程中保持瓶子傾斜，確保過濾針頭的斜角浸沒在液體中。 5.當瓶子抽空時，確保柱塞桿充分抽回，以完全排空過濾針頭。? 6.取下過濾針頭并恰當處置。? 備注:過濾針頭不能用于玻璃體內(nèi)注射。 7.使用無菌技術(shù)，將30Gx1?2英寸注射針頭牢固安裝在魯爾注射器尖端上。 8.將注射器與針頭朝上，檢查注射器是否有氣泡。如果有氣泡，用手指輕輕敲打注射器，直至氣泡升至頂部。 9.輕輕按壓柱塞桿，以排出所有氣泡同時排出過量本品，這時柱塞頭與注射器上標記0.05ml的刻度對齊。 10.每瓶僅供單次使用。如果對側(cè)眼需要治療，必須使用一瓶新的注射溶液，并且對側(cè)眼在給予本品之前要更換無菌區(qū)、注射器、手套、帷簾、眼瞼撐、過濾器和注射針。 應按照當?shù)胤ㄒ?guī)處置任何未使用的藥品或廢棄材料。

不良反應

安全性特征總結(jié)在8項III期臨床研究中，共計3,102位患者組成了安全性人群。其中，2,501位患者接受了本品推薦劑量(2mg)的治療。 玻璃體內(nèi)注射本品時，出現(xiàn)與注射操作相關(guān)的研究眼眼部嚴重不良反應的頻率不到1/1,900。這些嚴重不良反應包括盲、眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離、外傷性白內(nèi)障、白內(nèi)障、玻璃體出血、玻璃體脫離、眼內(nèi)壓升高(詳見[注意事項])。 最常見的不良反應(在接受本品治療的患者中，發(fā)生率至少為5％)為結(jié)膜出血(25％)、視力下降(11％)、眼痛(10％)、白內(nèi)障(8％)、眼內(nèi)壓升高(8％)、玻璃體脫離(7％)、玻璃體飛蛾癥(7％)。 不良反應列表 下述安全性數(shù)據(jù)包括源自8項III期臨床研究適應癥為濕性AMD(年齡相關(guān)性黃斑變性)、CRVO(視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞)、BRVO(視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞)、DME及mCNV(病理性近視繼發(fā)脈絡(luò)膜新生血管)且與注射操作或藥品具有潛在因果關(guān)系的所有不良反應。 按系統(tǒng)器官分類及頻率列出了不良反應。頻率的定義如下: 非常常見(≥1/10)，常見(≥1/100，<1/10)，少見(≥1/1,000，<1/100)，罕見(≥1/10,000，<1/1,000)。 在每個頻率組中，按照嚴重程度的高低，降序排列藥物不良反應。 表1:III期臨床試驗(多個適應癥包括DME的III期臨床試驗的合并數(shù)據(jù))或者上市后監(jiān)測期間報告的所有治療期間出現(xiàn)的藥物不良反應 *該不良反應已知與濕性AMD相關(guān)。僅在濕性AMD研究中觀察到。 **培養(yǎng)物陽性眼內(nèi)炎和培養(yǎng)物陰性眼內(nèi)炎。上市后監(jiān)測期間有嚴重眼內(nèi)炎癥的報告。 ***上市后監(jiān)測階段報告的超敏反應包括皮疹、瘙癢、蕁麻疹以及幾例個別的嚴重過敏/過敏樣反應。 選定不良反應的描述 在濕性AMD的III期臨床研究中，接受抗血栓藥物治療的患者結(jié)膜出血的發(fā)生率增加。接受雷珠單抗治療的患者和接受本品治療的患者之間，發(fā)生率的增加相當。 動脈血栓栓塞事件(ATEs)是與全身性VEGF抑制存在潛在相關(guān)性的不良事件。玻璃體內(nèi)注射VEGF抑制劑后，理論上存在發(fā)生卒中及心肌梗死等動脈血栓栓塞事件的風險。 在DME等多個眼底疾病人群的臨床試驗中，觀察到的動脈血栓栓塞事件的發(fā)生率較低。在各適應癥研究中，阿柏西普組與相應對照組之間未見明顯的組間差異。 同所有的治療性蛋白質(zhì)藥物一樣，接受本品治療的患者中有潛在出現(xiàn)免疫反應的可能。

禁忌

對活性成份阿柏西普或本品中任一輔料過敏。 活動性或疑似眼部或眼周感染。 嚴重的活動性眼內(nèi)炎癥。

注意事項

與玻璃體內(nèi)注射相關(guān)的反應 玻璃體內(nèi)注射，包括玻璃體內(nèi)注射本品，都可能引起眼內(nèi)炎、眼內(nèi)炎癥、孔源性視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜破裂以及醫(yī)源性外傷性白內(nèi)障(詳見[不良反應])。使用本品時，必須始終使用合格的無菌注射技術(shù)。此外，注射后一周內(nèi)應對患者進行監(jiān)測，以便在出現(xiàn)感染時能夠及早給予治療。應指導患者在出現(xiàn)任何提示有眼內(nèi)炎的癥狀、視網(wǎng)膜脫離或上述任何事件的情況下及時進行報告。 眼內(nèi)壓升高 玻璃體內(nèi)注射后的60分鐘內(nèi)，包括玻璃體內(nèi)注射本品，曾觀察到眼內(nèi)壓升高(詳見[不良反應])。既往有報道過反復玻璃體內(nèi)給予血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)抑制劑后眼內(nèi)壓持續(xù)增加。對于青光眼控制不佳的患者，需要采取特殊預防措施(當眼內(nèi)壓大于等于30mmHg時，不得注射本品)。因此，在所有情況下，必須監(jiān)測眼內(nèi)壓和視神經(jīng)乳頭的血流灌注，并進行恰當處理。 免疫原性 作為治療用蛋白質(zhì)藥物，本品有潛在的免疫原性(詳見[不良反應])。在III期臨床試驗中，治療前本品各組的免疫反應發(fā)生率均約為1％至3％。給予本品后24-100周，患者中的本品抗體檢出率也相似。患者中無論有無免疫反應對本品的療效或安全性無影響。應告知患者報告眼內(nèi)炎的任何體征或癥狀，如:疼痛、畏光或發(fā)紅，這可能是過敏反應的臨床體征。 全身反應 曾有玻璃體內(nèi)注射VEGF抑制劑之后出現(xiàn)全身不良事件的報告，包括非眼部出血和動脈血栓栓塞事件(動脈血栓栓塞事件定義為非致死性卒中、非致死性心肌梗死或血管性死亡，包括不明原因的死亡)。在DME研究中，從基線至52周本品聯(lián)合治療組患者的動脈血栓栓塞事件發(fā)生率為3.3％(578例中的有19例)，對照組為2.8％(287例中的有8例);從基線至100周本品聯(lián)合治療組患者的動脈血栓栓塞事件發(fā)生率為6.4％(578例中的有37例)，對照組為4.2％(287例中的有12例)。在理論上這些事件可能與VEGF抑制有關(guān)。在過去6個月有中風或短暫腦缺血發(fā)作或心肌梗死的DME患者中使用本品的安全性數(shù)據(jù)有限。因此對這些患者的治療應謹慎。 其它 如針對濕性AMD、DME的其他玻璃體內(nèi)抗-VEGF治療，如下情況亦具有適用性: ?對使用本品進行雙眼同時治療的安全性和有效性，尚未進行系統(tǒng)研究(詳見[臨床試驗])。如果同時進行雙側(cè)眼治療，可能會導致全身暴露量增加，從而有可能增加全身不良事件的風險。 ?合并使用其他抗VEGF(抗血管內(nèi)皮生長因子)類產(chǎn)品。 ?尚無本品與其他抗VEGF類產(chǎn)品(全身或眼部)合并使用方面的數(shù)據(jù)。 ?對濕性AMD進行抗VEGF治療之后，與發(fā)生視網(wǎng)膜色素上皮撕裂相關(guān) 的風險因素包括大面積的和/或高度隆起的視網(wǎng)膜色素上皮脫離。具有這些視網(wǎng)膜色素上皮撕裂風險因素的患者使用本品治療時，須謹慎。 ?在孔源性視網(wǎng)膜脫離患者或3期或4期黃斑裂孔患者中，拒絕給予治療。 ?如果出現(xiàn)視網(wǎng)膜裂孔，則應暫停給藥，只有在裂孔得到充分修復之后方可恢復治療。 ?若出現(xiàn)如下情形，則應暫停給藥并且恢復治療的時間不得早于預定的下次給藥時間: o與視力末次評估相比，最佳矯正視力(BCVA)的下降≥30個字母; o累及中心凹的視網(wǎng)膜下出血，或者出血面積占總病變面積的50％及以上。 ?如果已執(zhí)行或計劃執(zhí)行眼內(nèi)手術(shù)，則應在手術(shù)前后的28天內(nèi)暫停給藥。 ?本品不得用于妊娠期婦女，除非潛在的獲益超過了對胎兒的潛在風險(詳見[孕婦及哺乳期婦女用藥])。 ?對于育齡期婦女而言，在初次給藥前、治療期間以及末次玻璃體內(nèi)注 射阿柏西普后至少3個月內(nèi)必須使用有效的避孕方式(詳見[孕婦及哺乳期婦女用藥])。 僅有有限治療數(shù)據(jù)的患者 使用本品在糖化血紅蛋白(HbA1c)超過12％或增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變的糖尿病患者或者I型糖尿病導致的DME患者中進行治療的經(jīng)驗有限。 尚未使用本品在全身感染或伴有視網(wǎng)膜脫離或黃斑裂孔的患者中進行相關(guān)研究。在未對高血壓進行有效控制的糖尿病患者中，尚無使用本品治療的數(shù)據(jù)。醫(yī)生在對上述患者進行治療時，應考慮到缺少使用本品的相關(guān)信息。 對駕駛能力和使用機器能力的影響 由于可能存在與注射或眼睛檢查相關(guān)的暫時性視覺障礙，注射本品可對駕駛和使用機器的能力產(chǎn)生輕微影響。在視功能獲得充分恢復之前，患者不得駕駛或使用機器。 處置和其它處理的特殊注意事項 每瓶注射液僅供單眼單次使用。 由于瓶中所含注射液(100微升)超過了推薦劑量(50微升)，因此在給藥前必須將多余的液體排掉。 給藥之前，須目檢溶液是否存在任何異物和/或變色或物理外觀是否存在任何改變。如果觀察到了任何改變，則棄用本藥品。 應使用30Gx1?2英寸的針頭進行玻璃體內(nèi)注射。

孕婦及哺乳期婦女用藥

育齡期婦女 對于育齡期婦女而言，在初次給藥前、治療期間以及末次玻璃體內(nèi)注射阿柏西普后至少3個月內(nèi)必須使用有效的避孕方式(詳見[注意事項])。 妊娠期用藥 尚無妊娠期婦女使用阿柏西普的數(shù)據(jù)。動物研究表明，本品具有胚胎-胎仔毒性(詳見[藥理毒理])。 盡管眼部給藥后全身暴露量極低，但在妊娠期內(nèi)不得使用本品，除非潛在的獲益大于對胎兒產(chǎn)生的潛在風險。 哺乳期婦女 尚不清楚阿柏西普是否會經(jīng)人類母乳分泌。不排除藥物對哺乳期嬰幼兒產(chǎn)生潛在風險的可能性。 不推薦哺乳期內(nèi)使用本品。應基于母乳喂養(yǎng)對兒童的獲益以及治療對母親的獲益，決定是中斷哺乳還是放棄本品治療。 生殖能力 全身高暴露量的動物研究結(jié)果表明，阿柏西普可損傷雄性和雌性生殖能力(詳見[藥理毒理])。對于全身暴露量極低的眼部給藥而言，預計給藥后不會出現(xiàn)該效應。

兒童用藥

尚未在兒童和青少年中確立本品的安全性和療效。尚未在患有DME的兒科人群中使用過本品。

老年用藥

在臨床研究中，隨機接受本品治療的患者約76％(2049/2701)為65歲以上，約46％(1250/2701)為75歲以上。在這些研究中，隨著年齡的增長，療效或安全性方面無顯著差異。 老年用藥無須特殊考慮。75歲以上糖尿病性黃斑水腫(DME)老年人群使用本品的經(jīng)驗有限。

藥物相互作用

尚未開展相互作用研究。 尚未研究維普泊芬光動力療法（PDT）和本品的聯(lián)合治療，因此，尚未確立安全性特征。 因為缺乏配伍研究資料，該藥品不能與任何其它藥品混合使用。

藥物過量

在臨床試驗中，曾使用每月給藥至最高4mg，個別情況下超劑量用藥至8mg。 伴有注射體積增加的藥物過量可使眼內(nèi)壓升高。因此，在發(fā)生藥物過量時，應監(jiān)測眼內(nèi)壓，如果主治醫(yī)生認為有必要，則應進行充分治療。

藥理毒理

藥理作用 血管內(nèi)皮生長因子-A(VEGF-A)和胎盤生長因子(PlGF)屬于血管生成因子VEGF家族成員，是內(nèi)皮細胞的促有絲分裂因子、趨化因子和血管通透性因子。VEGF通過內(nèi)皮細胞表面的VEGFR-1和VEGFR-2兩種酪氨酸激酶受體發(fā)揮作用。PlGF僅與VEGFR-1結(jié)合，VEGFR-1亦在白細胞的表面表達。VEGF-A對這些受體的過度激活將導致病理性新生血管形成和血管通透性增加。阿柏西普是一種可與VEGF-A、PlGF結(jié)合的可溶性誘騙受體，可抑制內(nèi)源性VEGF受體與VEGF-A和PlGF的結(jié)合和激活。 毒理研究 猴玻璃體內(nèi)注射給予阿柏西普，在2和4mg/眼劑量下，鼻甲呼吸上皮可見腐蝕和潰瘍，未見不良反應劑量(NOAEL)為0.5mg/眼，該劑量下阿柏西普的系統(tǒng)暴露量(AUC)約是人玻璃體內(nèi)注射給藥2mg系統(tǒng)暴露量的56倍。臨床研究中未見類似不良反應。 遺傳毒性 未進行阿柏西普的遺傳毒性試驗。 生殖毒性 在一項為期6個月的猴靜脈給藥毒性試驗中評估了阿柏西普對雄性和雌性生育力的影響，每周給藥一次，給藥劑量為3-30mg/kg。所有給藥劑量下均可見與雌性激素水平改變相關(guān)的停經(jīng)或月經(jīng)不調(diào)，雄性均可見精子形態(tài)和精子活力改變。此外，雌性還可見卵巢和子宮重量降低以及伴隨的黃體發(fā)育不足和成熟卵泡減少，這些改變和子宮、陰道萎縮結(jié)果相關(guān)。在停藥后20周內(nèi)，以上所有改變均可恢復。最低劑量3mg/kg下的游離阿柏西普的系統(tǒng)暴露量(AUC)大約是人玻璃體內(nèi)注射給藥2mg系統(tǒng)暴露量的1500倍，該試驗未建立NOAEL。 在兩項胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，妊娠兔在器官形成期每3天靜脈注射給予阿柏西普≥3mg/kg或每6天皮下注射給予阿柏西普≥0.1mg/kg均可產(chǎn)生胚胎-胎仔發(fā)育毒性。胚胎-胎仔毒性主要包括:著床后丟失率和胎仔畸形率增加，畸形包括水腫、臍疝、膈疝、腹裂、腭裂、缺趾、腸閉鎖、脊柱裂、腦膨出、心臟和大血管缺損、骨骼畸形(椎骨、胸骨和肋骨融合，多肋和胸椎增多，骨化不全)。在這些試驗中，母體NOAEL劑量為3mg/kg，阿柏西普在所有劑量下均可導致胎仔畸形，未找到胚胎-胎仔發(fā)育毒性的NOAEL。在兔中產(chǎn)生胚胎-胎仔毒性的最低劑量(0.1mg/kg)下的游離阿柏西普的系統(tǒng)暴露量(AUC)大約是人玻璃體內(nèi)注射給藥2mg系統(tǒng)暴露量的6倍。 致癌性 未進行阿柏西普的致癌性試驗。

藥代動力學

玻璃體內(nèi)注射本品，以在眼內(nèi)產(chǎn)生局部作用。 吸收/分布 玻璃體內(nèi)注射后，阿柏西普在眼部緩慢吸收并進入體循環(huán)，阿柏西普主要以穩(wěn)定的無活性的復合物(與VEGF結(jié)合)形式存在于體循環(huán)中;然而只有“游離阿柏西普”能夠與內(nèi)源性VEGF結(jié)合。 在8位多次取樣的DME患者中開展的一項藥代動力學子研究，得到較低的游離阿柏西普的最大血漿濃度(全身Cmax)，平均值約為0.03mg/mL(范圍為0-0.076mg/mL)。在幾乎所有患者中，一周內(nèi)游離藥物濃度下降至無法檢測出的水平。每4周一次玻璃體內(nèi)注射，阿柏西普未在血漿中有蓄積。 游離阿柏西普的最大血漿濃度平均值比動物模型中抑制全身VEGF50％生物學活性所需的阿柏西普濃度低約50至500倍。在這些動物模型中，游離阿柏西普的循環(huán)濃度達到大約10μg/ml時觀察到了血壓改變，當濃度水平降至大約1μg/ml之下時血壓恢復至基線水平。據(jù)估計，玻璃體內(nèi)注射本品2mg后，患者游離阿柏西普的最大血漿濃度平均值比一項健康志愿者研究中與全身VEGF形成半數(shù)最大結(jié)合所需的阿柏西普濃度(2.91μg/ml)低100倍以上。因此，不可能出現(xiàn)全身效應(例如:血壓改變)。 靜脈內(nèi)給予阿柏西普后，游離阿柏西普的分布容積約為6升。 消除 由于本品是一種治療用蛋白質(zhì)藥物，因此未開展代謝研究。 游離阿柏西普結(jié)合VEGF以形成穩(wěn)定的惰性復合物。類似其他大分子蛋白，游離和結(jié)合阿柏西普預計均由蛋白質(zhì)水解分解而清除。 靜脈內(nèi)給予2至4mg/kg阿柏西普后，血漿游離阿柏西普終末消除半衰期(t1/2)約為5至6天。 腎功能損傷 尚未在腎功能患者中專門針對本品開展研究。 在VIVIDDME的藥代動力學分析研究中，有大約51％的患者存在腎功能損傷(38％為輕度;11％為中度;2％為重度)，藥代結(jié)果表明，每4周或每8周進行玻璃體內(nèi)給藥之后，活性藥物的血漿濃度無差異。

貯藏

將西林瓶置于外包裝紙盒中，于2~8°C避光貯存和運輸，不得冷凍。

包裝

1瓶/盒。每瓶(I型玻璃)可抽取體積為0.1ml溶液，配備了膠塞(彈性體橡膠)以及18G過濾針頭。

有效期

24個月。

執(zhí)行標準

進口藥品注冊標準JS20140135

批準文號

進口藥品注冊證號S20180010

生產(chǎn)企業(yè)

公司名稱：BayerAG 生產(chǎn)廠商：VetterPharma-FertigungGmbH&Co.KG

核準日期

2018年2月2日

修改日期

2018年11月30日