奕凱達(dá)68ml

警告

細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)系統(tǒng)毒性 接受奕達(dá)治療的患者會發(fā)生細(xì)胞因釋放綜合征（CRS），包括致命或危及生命的反應(yīng)。不要將奕達(dá)應(yīng)于有活動性感染或炎性疾病的患者。應(yīng)用托珠單抗或托珠單抗聯(lián)合皮質(zhì)固醇激素治療嚴(yán)重或危及生命的CRS（見[警告和注意事項]） 接受奕達(dá)治療的患者，伴隨CRS發(fā)生CRS緩解后，都可能會發(fā)生致命或危及生命的神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)。在奕達(dá)治療后需監(jiān)測神經(jīng)系統(tǒng)毒性，并根據(jù)需要提供支持治療和/或皮質(zhì)類固醇激素治療見警告和[注意事項]）

藥品名稱

通用名稱:阿基侖賽注射液 商品名稱:奕凱達(dá) 英文通用名:AxicabtageneCiloleucelInjection
漢語拼音:AJiLunSaiZhuSheYe

成份

活性成分:本品約為68mL/袋，其中含給藥目標(biāo)劑量為2.0×10個抗CD19CAR-T細(xì)胞kg體重。 輔料成分:CryoStorCS10凍存液（含5％甲基亞砜），氯化鈉，人血白蛋白

性狀

本品為凍存于產(chǎn)品袋中的細(xì)胞混懸液，輸注前需要復(fù)融，復(fù)融后的產(chǎn)品為白色至紅色的細(xì)胞混懸液。

適應(yīng)癥

本品為經(jīng)基因修飾的靶向人CD19的嵌合抗原受體自體T（CAR-T）細(xì)胞，用于治療既往接受二線或以上系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者，包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型（NOS），原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤（PMBCL）、高級別B細(xì)胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤轉(zhuǎn)化的DLBCL。

規(guī)格

本品體積約為68mL/袋，目標(biāo)劑量為2.0×10^6個抗CD19CAR-T細(xì)胞/kg體重（可接受范圍：1.5×10^6~2.0×10^6個抗CD19CAR-T細(xì)胞/kg體重），最高為2.0×10^8個抗CD19CAR-T細(xì)胞/劑量。

用法用量

請在有血液腫瘤治療經(jīng)驗的醫(yī)生指導(dǎo)和監(jiān)督下使用本品治療 單次靜脈輸注 產(chǎn)品請勿輻照 患者身份信息必須與本品凍存盒及產(chǎn)品袋上患者標(biāo)識符相匹配，如果患者身份信息與標(biāo)識符不匹配，請勿輸注本品 本品輸注前的患者準(zhǔn)備 在開始清除淋巴細(xì)胞性化療之前確認(rèn)本品隨時可用 預(yù)處理 本品輸注前的第5、4和3天靜脈輸注環(huán)磷酰胺500mg/m2和氟達(dá)拉濱30mg/m2進(jìn)行清除淋巴細(xì)胞性化療 輸注前用藥 本品輸注前約1小時，口服對乙酰氨基酚500-000mg和口服或靜脈使用苯海拉明12.5-25mg 由于皮質(zhì)類固醇激素可能干擾本品的活性，故避免預(yù)防性系統(tǒng)性使用皮質(zhì)類固醇激素 本品輸注時準(zhǔn)備 需協(xié)調(diào)本品復(fù)融和輸注的時間。預(yù)先確認(rèn)輸注時，并調(diào)整本品復(fù)融的開始時間確保本品在患者準(zhǔn)各就緒時復(fù)融并輸注 確認(rèn)患者身份:準(zhǔn)備產(chǎn)品之前，確認(rèn)核對患者份信息與產(chǎn)品凍存盒上的患者標(biāo)識相符 如果患者身份與患者標(biāo)識符的信息不符，請勿從凍存盒中取出本品產(chǎn)品袋。 確認(rèn)患者身份信息后，從凍存盒中取出本品品袋，并檢查凍存盒標(biāo)簽上的患者信息是否與產(chǎn)品袋標(biāo)簽上的患者信息相符。 復(fù)融前檢查產(chǎn)品包裝的完整性，是否有破損或縫。如果產(chǎn)品袋出現(xiàn)任何問題，請遵循所在醫(yī)療機構(gòu)指南（如有）或致電復(fù)星凱特生物科技有限公司。 遵循所在醫(yī)療機構(gòu)診療常規(guī)，可將產(chǎn)品袋置于無菌袋內(nèi)復(fù)融 使用約37°℃水浴復(fù)融本品，直至產(chǎn)品袋中無眼可見冰晶。輕緩混合袋中內(nèi)容物以分散聚集的細(xì)胞。如仍有可見的細(xì)胞團(tuán)塊，請繼續(xù)輕緩混合袋中內(nèi)容物，以溫和的手動方式來分散小塊的細(xì)胞團(tuán)塊。輸注之前，不洗滌、離心和/或重懸本品。一旦復(fù)融后，請盡快輸注。本品在20°C～25°條件下可以保存3小時。 使用方法 僅供自體使用 輸注前和輸注后恢復(fù)期間，確保備有至少2個劑量的托珠單抗和完善的急救設(shè)備。請勿使用白細(xì)胞濾器。 建議使用中心靜脈通路輸注本品。 確認(rèn)患者身份與本品產(chǎn)品袋上的患者標(biāo)識符相符。 在輸注前用生理鹽水沖管。 通過重力或蠕動泵在30分鐘內(nèi)將本品產(chǎn)袋內(nèi)所有內(nèi)容物輸入患者體內(nèi)。 本品輸注期間，輕輕晃動產(chǎn)品袋，以防止細(xì)胞聚集。 產(chǎn)品袋中全部內(nèi)容物輸注完畢后，用理鹽水以同樣的輸注速度沖管，確保所有產(chǎn)品都輸入患者體內(nèi)。 本品為自體細(xì)胞制備的產(chǎn)品，請遵循醫(yī)療衛(wèi)生機醫(yī)療廢物管理辦法進(jìn)行處理和處置，以避免潛在傳染性疾病的傳播 監(jiān)測 在經(jīng)過上市許可持有人評估和培訓(xùn)的醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)使用本品 奕凱達(dá)治療應(yīng)在具有血液學(xué)惡性腫瘤治療經(jīng)驗接受過奕凱達(dá)給藥及患者治療管理培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員的指導(dǎo)和監(jiān)督下進(jìn)行。 輸注本品后在進(jìn)行過評估和培訓(xùn)的醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)監(jiān)測至少10天，以觀察細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）癥狀和神經(jīng)系統(tǒng)毒性。本品為自體T細(xì)胞制備的產(chǎn)品，請遵循醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)醫(yī)療廢物管理辦法進(jìn)行處理和處置，以避免潛在傳染性疾病的傳播。 監(jiān)測 在經(jīng)過上市許可持有人評估和培訓(xùn)的醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)使用本品。 奕凱達(dá)治療應(yīng)在具有血液學(xué)惡性腫瘤治療經(jīng)并接受過奕凱達(dá)給藥及患者治療管理培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員的指導(dǎo)和監(jiān)督下進(jìn)行。 輸注本品后在進(jìn)行過評估和培訓(xùn)的醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)監(jiān)測至少10天，以觀察細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）癥狀和神經(jīng)系統(tǒng)毒性。 建議患者在輸注本品后至少4周內(nèi)需要在經(jīng)評估和培訓(xùn)的醫(yī)療機構(gòu)附近居住。

不良反應(yīng)

安全性特征總結(jié) 本節(jié)中描述的安全數(shù)據(jù)反映了在境外進(jìn)行的多中心臨床研究（ZUMA-1）中暴露于AxicabtageneCiloleucel后的安全性，以及阿侖賽注射液在中國進(jìn)行的臨床試驗中的安全性。ZUMA-1臨床研究ZUMA-1為一項/期臨床研究，該研究中108例復(fù)/難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者接受了根據(jù)體重計算的推薦劑量CAR-T細(xì)胞治療，中位隨訪時間為27.4個月。 最常見的不良反應(yīng)（發(fā)生率≥20％）包括CRS發(fā)熱、低血壓、腦病、心動過速、疲乏、頭痛、食欲下降、寒戰(zhàn)、腹瀉、發(fā)熱性中粒細(xì)胞減少、感染-非特指病原體、惡心、缺氧、震顫、咳嗽、嘔吐、眩暈、便秘和心失常。52％的患者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)（＞2％）包括腦病、熱、肺部感染、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少、心律失常、心力衰竭、尿路感染、腎功能不全失語、心臟驟停、難辨梭菌感染、譫妄、低血壓和缺氧。 最常見的（≥10％）3級或以上的不良反應(yīng)包括熱性中性粒細(xì)胞減少、發(fā)熱、CRS、腦病、感染未明確病原體、低血壓、缺氧和肺部感染。 在ZUMA-1研究中，45％（49/108）患者在輸注AxicabtageneCiloleucel后接受托珠單抗治療。 中國臨床研究 本品（阿基侖賽注射液）在中國入組了24例巴瘤患者進(jìn)行橋接臨床研究。其中，96％受試者發(fā)生與淋巴細(xì)胞清除預(yù)處理相關(guān)的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為血液系統(tǒng)異常。100％患者發(fā)生與本品相關(guān)不良反應(yīng)。最常見的不良反應(yīng)（發(fā)生率≥20％）包括:發(fā)熱、白細(xì)胞計數(shù)降低、血清鐵蛋白升高、中性粒細(xì)胞計數(shù)降低、C反應(yīng)蛋白升高、貧血、肝功能異常、細(xì)胞因子異常、血纖維蛋白原降低、免球蛋白減少、低鉀血癥、低血壓、心率升高、血小板計數(shù)降低、腹瀉、心力衰竭、震、乏力、低鈣血癥、肌痛、頭痛、血乳酸脫氫酶升高、體重降低。17％的患者發(fā)生嚴(yán)不良反應(yīng)，至少出現(xiàn)1例次的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括:發(fā)熱、腦病、中性粒細(xì)胞減少癥、低壓、記憶受損、胃腸出血、腹水、細(xì)胞因子釋放綜合征、心率升高、膿毒癥和血小板減少癥。 最常見的（≥10％）的3級或以上不良反應(yīng)包括:中性粒細(xì)胞計數(shù)降低、白細(xì)胞計數(shù)降低、發(fā)熱、血小板計數(shù)降低、貧血、低磷血癥、低鉀血癥、及肝功能異常。 在中國臨床研究中，共有79％（19/24）受試者用過皮質(zhì)類固醇激素或托珠單抗。 特殊關(guān)注的不良反應(yīng)AES 細(xì)胞因于釋放綜合征（CRS） ZUMA-1中，接受Axicabtagene治療的患者中94％（101/108）發(fā)生CRS13％（14/108）發(fā)生＞3級CRS（Lee分級系統(tǒng)）有4例患者在死亡時CRS仍未恢復(fù)CRS發(fā)生的中位時間為2天（范圍:1至12天），CRS持續(xù)的中位時間為7天（范圍:2至58天）。CRS的主要表現(xiàn)（＞10％）包括:熱（78％）、低血壓（41％）、心動過（28％）、缺氧（22％）和寒戰(zhàn)（20％）。可與CRS相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括心律失常（包括心房纖顫和室性心動過速）、心臟驟停、心力衰竭、腎功能不全、毛細(xì)血管滲漏綜合征、低血壓、缺氧和噬血性淋巴組細(xì)胞增多癥/巨噬細(xì)胞活化綜合征（HLH/MAS）. 中國臨床研究中，接受本品治療后，100％患者生CRS，除1例患者（4％）發(fā)生3級CRS外，其余CRS均為1或2級（Lee204分級系統(tǒng)），有1例患者在死亡時CRS仍未恢復(fù)。CRS發(fā)生的中位時間為1.5天（范圍:1至7天），CRS持續(xù)的中位時間為11.5天（范圍:6至58天）。CRS的主要表（＞10％）包括:發(fā)熱（100％）、低血壓（42％）、心李升高（33％）、乏力（25％）、肌痛（25％）、腹瀉（21％）、頭痛（17％）、心力衰竭（17％）和肝功能異常（13％）。 CRS的監(jiān)測和管理見[警告和注意事項] 神經(jīng)系統(tǒng)毒性 ZUMA-1研究中，87％（94/108）的患者發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)毒性，31％（34/108）的患者發(fā)生3級或以上（嚴(yán)重或危及生命）不良反應(yīng)。93％的神經(jīng)系統(tǒng)毒性發(fā)生在輸注AxicabtageneCiloleucel后的7天內(nèi)，發(fā)生的中位時間為5天（范圍:1至17天）。神經(jīng)系統(tǒng)毒性持續(xù)的中位時間為17天（范圍:1至19天）。除4例患者死亡時仍存在神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)外，大多數(shù)患者的神經(jīng)系統(tǒng)不良應(yīng)已痊愈。最常見的神經(jīng)系統(tǒng)毒性（≥10％）包括:腦?。?7％）、頭痛（44％）、震顫（31％）、暈眩（21％）、失語（18％）和譫妄（17％）。此外，也曾發(fā)生過白質(zhì)腦病、癲癇、嚴(yán)重腦水腫和致死的嚴(yán)重事件。 中國臨床研究中，接受本品治療后，42％（10/24）者發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)毒性，8％（2/24）患者發(fā)生3級或以上神經(jīng)系統(tǒng)毒性，有1例患者在亡時神經(jīng)毒性仍未恢復(fù)。神經(jīng)系統(tǒng)毒性發(fā)生的中位時間為7天（范圍:6至15天），神系統(tǒng)毒性持續(xù)的中位時間11.5天（范圍:2至24天）。最常見的神經(jīng)系統(tǒng)毒性（＞10％）為震顫。 神經(jīng)系統(tǒng)毒性的監(jiān)測和管理見[警告和注意事項]。 嚴(yán)重感染 ZUMA-1研究中，38％（41/108）的患者發(fā)生染（含有所有級別），23％（25/108）的患者發(fā)生3級或以上感染，包括未明確病體感染（16％）、細(xì)菌感染（9％）和病毒感染（4％）。中國臨床研究中，21％（5/24）的者發(fā)生感染，包括1例4級膿毒癥。嚴(yán)重感染的監(jiān)測和管理見[警告和注意事項]延遲的血細(xì)胞減少癥ZUMA-1研究中，28％（30/108）的患者在AxicabtageneCiloleucel輸注后30天時仍存在未緩解的3級或以上的血細(xì)胞減少，包:血小板減少（18％）、中性粒細(xì)胞減少（15％）和貧血（3％）。中國臨床研究中，33％（8/24）的患者在本品輸注后28天時仍存在未緩解的3級或以上的血細(xì)胞減少，包括血小減少癥（21％）、中性粒細(xì)胞減少癥（13％）和貧血（17％）。血細(xì)胞減少癥的監(jiān)測和管理見[警告和注意事項]. 低丙種球蛋白血癥 ZUMA-1研究中，15％的患者發(fā)生低丙種球蛋血癥，在24個月的分析中，108例患者中有33例（31％）接受了靜脈內(nèi)免疫球蛋白治療。中國臨床研究中有13例患者（54％）曾輸注過丙種球蛋白。低丙種球蛋血癥的監(jiān)測和管理見[警告和注意事項] 免疫原性 AxicabtageneCiloleucel具有誘導(dǎo)抗產(chǎn)品抗產(chǎn)生的可能性，使用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA））檢測能與FMC63（抗CD19CAR的起始抗體）結(jié)合的抗體來評估AxicabtageneCiloleucel的免疫原性。ZUMA-1研究中，3％的者（101例患者中的3例）在基線和治療后體內(nèi)存在抗FMC63抗體，但抗FMC63抗體水平?jīng)]有升高。這些抗體對體內(nèi)的AxicabtageneCiloleucel起始擴增和持續(xù)性、安全性和有效性的影響尚不清楚。大多數(shù)患者顯示存在抗牛血清白蛋白抗體，但從這些患者報告的不良事件看，未發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的臨床超敏反應(yīng)發(fā)生。無患者在治療后產(chǎn)生抗產(chǎn)品抗。在中國臨床研究中有21％的患者（5/24）在研究過程中檢測到血清中存在抗FMC6抗體，均未發(fā)生FKC876輸注相關(guān)反應(yīng)或過敏反應(yīng)，也未發(fā)生自身免疫性疾病。

警告和注意事項

一般注意事項 鑒于本品治療相關(guān)風(fēng)險，如果存在以下情況患者需延遲輸注: 之前化療導(dǎo)致的嚴(yán)重不良反應(yīng)尚未恢復(fù)（尤其是部反應(yīng)、心臟反應(yīng)或低血壓） 之前化療導(dǎo)致的嚴(yán)重不良反應(yīng)尚未恢復(fù)（尤其是肺反應(yīng)、心臟反應(yīng)或低血壓） 未控制的活動性感染 活動性移植物抗宿主病（GVHD） 接受本品治療后不應(yīng)獻(xiàn)血，不應(yīng)捐獻(xiàn)器官、組織或細(xì)胞用于移植。 本品僅限于自體使用，在任何情況下均不能給其他患者使用。輸注本品前，患者身份信息必須與本品產(chǎn)品袋和凍存盒上的患者標(biāo)相匹配。如果不匹配，不能輸注本品。伴隨疾病 活動性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或腎功能不全、肝功能肺功能不全或心功能不全的患者可能更容易受到上述不良反應(yīng)后果的影響，需特別關(guān)注。 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）淋巴瘤 尚無在原發(fā)性CNS淋巴瘤患者中使用本品的經(jīng)驗無法在該人群中確定本品的風(fēng)險/獲益。 細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS） 使用本品治療后，可能發(fā)生致命或危及生命的細(xì)因子釋放綜合癥（CRS），詳見[不良反應(yīng)]。輸注本品之前，確保已備好至少2劑量的托珠單抗。輸注后，患者需要在獲得本品上市許可持有人評估培訓(xùn)的醫(yī)療機構(gòu)中至少住院10日，且每日監(jiān)測CRS的癥狀和體征。輸注后需要監(jiān)測患者CRS的狀或體征4周。建議患者一旦出現(xiàn)CRS的癥狀或體征，立即就醫(yī)。一旦出現(xiàn)CRS，參指南給予支持治療、托珠單抗治療或托珠單抗聯(lián)合皮質(zhì)類固醇激素治療。 已知CRS與終末器官功能障礙（例如，肝、腎心和肺）相關(guān)。此外，在CRS的情況下，可能會發(fā)生基礎(chǔ)器官病理學(xué)的惡化。具重大醫(yī)學(xué)意義的心功能不全的患者應(yīng)按照重癥監(jiān)護(hù)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行管理，例如應(yīng)考慮采用超聲心動圖等措施。 CRS的診斷需要排除全身炎癥反應(yīng)的其他原因（包括感染）。一旦發(fā)生發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥，應(yīng)評估感染并使用廣譜抗生素、補液及其他支持治療。 應(yīng)考慮在重度或無緩解CRS患者中評價噬血性巴組織細(xì)胞增多癥/巨噬細(xì)胞活化綜合征（HLH/MAS）在給予托珠單抗和皮質(zhì)類固醇后，本品繼續(xù)擴增并持續(xù)存在。不推薦使用腫瘤壞死因子（TNF）拮抗劑治療本品相關(guān)CRS。 細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）管理 根據(jù)臨床表現(xiàn)確定是否存在CRS。評估和治其他引起發(fā)熱、缺氧和低血壓的原因。如果懷疑存在CRS，則按照表2中的建議進(jìn)行處理。如患者發(fā)生2級或以上CRS（如對補液治療無反應(yīng)的低血壓或需要吸氧的缺氧），應(yīng)進(jìn)行持續(xù)的心電監(jiān)護(hù)和血氧飽和度監(jiān)測。如患者發(fā)生嚴(yán)重CRS，需要考慮進(jìn)行超心動圖以評估心臟功能。對于嚴(yán)重或危及生命的CRS，需要考慮重癥監(jiān)護(hù)支持治療。 神經(jīng)系統(tǒng)毒性 使用本品治療后，可能發(fā)生致命或危及生命的神經(jīng)系統(tǒng)毒性，詳見[不良反應(yīng)]有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病（如驚厥發(fā)作或腦血管缺）病史患者的風(fēng)險可能增加。輸注后，患者需要在獲得資質(zhì)確認(rèn)的醫(yī)療機構(gòu)中至少住院10天，且每日監(jiān)測神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征。輸注后，需要監(jiān)測患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征4周，并及時治療。 神經(jīng)系統(tǒng)毒性的管理 監(jiān)測患者的神經(jīng)系統(tǒng)毒性的癥狀和體征（表），排除其他引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的原因?；颊甙l(fā)生2級或以上神經(jīng)系統(tǒng)毒性時，需要持續(xù)心電監(jiān)護(hù)和血氧飽和度監(jiān)測?；颊甙l(fā)生嚴(yán)重或危及生命的神經(jīng)系統(tǒng)毒性時需要重癥監(jiān)護(hù)支持治療。考慮使用非鎮(zhèn)靜類抗癲癇藥物（如左乙拉西坦）預(yù)防2級或以上的神經(jīng)系統(tǒng)毒性時癲癇發(fā)作。神經(jīng)系統(tǒng)毒性處理指導(dǎo)見表3 嚴(yán)重感染. 輸注本品后患者可發(fā)生嚴(yán)重或危及生命的感染，詳見[不良反應(yīng)]。伴有臨床意義的活動性系統(tǒng)感染的患者,不應(yīng)使用本品。本品輸注前后須監(jiān)測患者感染的癥狀和體征，并進(jìn)行適當(dāng)治療。參照相關(guān)指南或醫(yī)療機構(gòu)的診療常規(guī)預(yù)防性使用抗菌藥物。 ZUMA-1研究中,36％的患者在AxicabtageneCiloleucel輸注后觀察到發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少，并可能并發(fā)于CRS。一旦發(fā)生發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少，應(yīng)評估感染情況并使用廣譜抗生素、補液及其他支持治療。 病毒再激活 應(yīng)用靶向B細(xì)胞的藥物治療時，患者可發(fā)生乙型肝炎病毒(HBV)再激活，部分病例可發(fā)生暴發(fā)性肝炎、肝功能衰竭和死亡。在采集細(xì)胞用于生產(chǎn)阿基侖賽注射液之前，應(yīng)按照相關(guān)臨床指南對HBV、HCV和HIV進(jìn)行篩查。 血細(xì)胞減少癥 清淋巴細(xì)胞性化療及本品輸注后，患者可能會出現(xiàn)數(shù)周血細(xì)胞減少，詳見[不良反應(yīng)]。本品輸注后應(yīng)監(jiān)測血細(xì)胞計數(shù)。 低丙種球蛋白血癥 接受本品治療的患者可發(fā)生B細(xì)胞再生障礙和低丙種球蛋白血癥，詳見[不良反應(yīng)]。本品治療后應(yīng)監(jiān)測免疫球蛋白水平，采取預(yù)防感染措施;可預(yù)防性使用抗生素及進(jìn)行免疫球蛋白替代治療以防感染復(fù)發(fā)。. 沾病毒疫苗 尚未研究本品治療期間或之后接種活病毒疫苗的安全性。在開始淋巴細(xì)胞清除預(yù)處理前至少6周內(nèi)、本品治療期間直至治療后免疫恢復(fù)前均不建議使用活病毒疫苗進(jìn)行免疫接種。 超敏反應(yīng) 輸注本品可能會發(fā)生過敏反應(yīng)。嚴(yán)重過敏反應(yīng)包括全身過敏反應(yīng)，可能是由于本品內(nèi)的二甲基亞砜(DMSO)或殘留的慶大霉素所致。 繼發(fā)性惡性腫瘤 患者使用本品治療后可能發(fā)生繼發(fā)性惡性腫瘤。需要終身監(jiān)測繼發(fā)性惡性腫瘤。一且發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性T細(xì)胞相關(guān)惡性腫瘤，請聯(lián)系復(fù)星凱特，以獲取進(jìn)行相關(guān)樣本采集及檢測的指導(dǎo)。 腫瘤溶解綜合征(TLS) 偶爾觀察到TLS,甚至可能是嚴(yán)重TLS.為了降低TLS風(fēng)險，尿酸升高或高腫瘤負(fù)荷的患者需在本品輸注前接受別嘌呤醇或其他預(yù)防性治療。應(yīng)監(jiān)測TLS的癥狀和體征，如發(fā)生相關(guān)事件需要參照標(biāo)準(zhǔn)指南進(jìn)行處理。 對駕駛和使用器械能力的影響 本品對駕駛和操作器械的能力有重大影響。由于可能發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)事件(包括精神狀態(tài)改變或驚厥發(fā)作)，患者應(yīng)避免駕駛或操作重型或有潛在危險機器，直至輸注后至少8周或直至神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)消退。

藥物相互作用

暫無相關(guān)研究內(nèi)容。

孕婦及哺乳期婦女用藥

育齡期女性 育齡期女性在接受本品治療前，需核實其妊娠狀態(tài)。 避孕措施 需要使用氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺進(jìn)行清淋巴細(xì)胞化療的患者，請參閱氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺的處方信息，以了解關(guān)于患者避孕的相關(guān)信息。由于沒有充足的暴露數(shù)據(jù)，無法提供關(guān)于使用本品治療后避孕持續(xù)時間的建議。 妊娠期 目前尚無在妊娠期女性患者中使用本品的數(shù)據(jù)。沒有對本品進(jìn)行動物生殖和發(fā)育毒性研究，因此無法評估妊娠期女性使用是否會對胎兒產(chǎn)生危害。本品是否能轉(zhuǎn)移給胎兒也尚未知。基于作用機制，如果轉(zhuǎn)導(dǎo)的細(xì)胞穿過胎盤，則可能對胎兒產(chǎn)生毒性，包括B淋巴細(xì)胞減少。因此，本品不推薦應(yīng)用于妊娠期女性，而且本品治療后，一旦發(fā)生妊娠需要與主治醫(yī)師進(jìn)行討論。 哺乳期 目前尚不清楚本品是否會經(jīng)人乳分泌。應(yīng)告知哺乳期女性，本品對接受哺乳的嬰兒存在潛在的風(fēng)險。 生育力 目前尚無關(guān)于本品對于生育力影響的臨床數(shù)據(jù)。動物實驗中，沒有評估本品對于男性和女性生育力的影響。

兒童用藥

在兒童或18歲以下青少年患者中尚未建立本品的安全性和有效性。[老年用藥] 本品在ZUMA-1臨床試驗、中國臨床試驗及上市后的使用中包括了老年患者，所以老年用藥沒有年齡上限也不需要調(diào)整劑量。

藥物過量

暫無相關(guān)研究內(nèi)容。

臨床藥理學(xué)

藥效動力學(xué) ZUMA-1臨床試驗中I輸iibageiloue后e通過檢測4周內(nèi)血清中細(xì)胞因子、趨化因子和其他分子的濃度變化值來評估藥效學(xué)反應(yīng)。分析的細(xì)胞因子和趨化因子例如IL-6、IL-8、IL-10、IL-15、TNFa、IlFN-yIIL2Ra等，這些生物標(biāo)志物在AxicabtageneCiloleucel輸注后14天內(nèi)達(dá)到峰值，通常在輸注后28天內(nèi)恢復(fù)到基線水平。 由于抗CD19CAR-T細(xì)胞的靶向效應(yīng)，預(yù)計B細(xì)胞再生障礙會持續(xù)存在一段時間。ZUMA-1臨床試驗中,45％的患者在基線時，外周血中未檢測到B細(xì)胞;大多數(shù)患者在第3個月(80％)和第6個月(78％)時，外周血中未檢測到B細(xì)胞;在第24個月時仍處于持續(xù)緩解的可評估患者中，75％的患者可檢測到B細(xì)胞。 阿基侖賽注射液在中國患者體內(nèi)的藥代動力學(xué)研究評估了24例患者血清中16種關(guān)鍵分析物的變化，包括IL-15、IL6、TNF-a、IL-1ra、IL-I0、IL-2、IL-2Ra、GM-CSF、顆粒酶B、IFNy、CRP、Feritin、IL-8、MCP-1、IP-10和VCAM-1。多種血清分析物的濃度在本品輸注之后升高，一般在14天內(nèi)達(dá)到峰值，并且通常在輸注后4周至3個月恢復(fù)到基線水平。 中國患者的B細(xì)胞再生障礙情況如下:白細(xì)胞單采前57％的患者未檢測到B細(xì)胞;本品輸注前59％的患者未檢測到B細(xì)胞:輸注7天及2周后，分別有83％及100％的患者未檢測到B細(xì)胞。隨訪3個月和6個月時，分別有40％和83％的患者外周血標(biāo)本中檢測到B細(xì)胞恢復(fù);數(shù)據(jù)截止時，3例隨訪超過9個月的患者全部在外周血中檢測到B細(xì)胞的恢復(fù)。藥代動力學(xué) ZUMA-1試驗輸注AxicabtageneCiloleuceI后，抗CD19CAR-T細(xì)胞起初表現(xiàn)出快速擴增，隨后逐漸下降，至3個月時接近基線水平?？笴D19CAR-T細(xì)胞的峰值水平出現(xiàn)在AxicabtageneCileucel輸注后的7~14天。年齡(范圍:23-76歲)和性別對AxicabtageneCiloleuceI的AUCo.28和Cmax沒有顯著影響。 外周血中抗CDI9CAR-T細(xì)胞的數(shù)量與客觀緩解(完全緩解或部分緩解)呈正相關(guān)。與無緩解者相比，獲得緩解的患者(n=73)體內(nèi)抗CD19CAR-T細(xì)胞Cmax中位水平更高(43.6個細(xì)胞/Lvs.21.2個細(xì)胞/μL)，為無緩解患者的205％。獲得緩解患者中位AUCo.28為無緩解者的251％(557.1天x細(xì)胞/uLvs.22.0天x細(xì)胞/:)。 部分患者需要托珠單抗和皮質(zhì)類固醇激素治療CRS和神經(jīng)系統(tǒng)毒性。通過檢測AUCa2x和Cmx發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用托珠單抗患者(n=44)的AUCa2z8和Cmx分別為未應(yīng)用托珠單抗患者(n=57)的262％和232％。類似地，應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素患者(n=26)的AUCo.2和Cmax分別為未應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素患者(n=75)的217％和155％. 阿基侖賽注射液在中國患者體內(nèi)的整體藥代動力學(xué)趨勢與ZUMA-1研究相似。外周血中抗CD19CAR-T細(xì)胞的中位達(dá)峰時間為輸注后第8天(范圍:7-29天)，中位Cmx為129.1個細(xì)胞/ul,中位AUCo28為820.3天x細(xì)胞/uL。未獲得客觀緩解的患者的Cmsx和AUCo.28整體略低于獲得客觀緩解的患者，而獲得PR和CR的患者的Cmax和AUCa-28未顯示出顯著差異。 未進(jìn)行本品的肝腎損害研究。

藥理毒理

藥理作用 阿基侖賽注射液是一種靶向CD19的基因修飾的自體T細(xì)胞免疫療法，可與表達(dá)CD19的腫瘤細(xì)胞和正常B細(xì)胞結(jié)合。研究顯示，當(dāng)抗CD19CAR-T細(xì)胞與表達(dá)CD19的靶細(xì)胞結(jié)合后，CD28和CD3.zeta共刺激結(jié)構(gòu)域激活下游級聯(lián)信號，導(dǎo)致T細(xì)胞活化、增殖、獲得效應(yīng)功能并分泌炎癥細(xì)胞因子和趨化因子。這一系列事件導(dǎo)致了對表達(dá)CD19細(xì)胞的殺傷。 毒理研究 對來自3例患者的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品進(jìn)行了基因插入位點(VIs)分析，vIs呈多克隆性，未檢測到優(yōu)先整合位點。VIs優(yōu)先出現(xiàn)在轉(zhuǎn)錄啟動子(rSS)附近，僅有不到5％的VIS位于外顯子中，無證據(jù)證明特定vIs會導(dǎo)致T細(xì)胞優(yōu)先增殖。 尚未對阿基侖賽進(jìn)行遺傳毒性、生殖毒性和致癌性研究。

臨床試驗

復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤:ZUMA-1臨床試驗 一項單臂、開放性、多中心I/I期臨床試驗，在總共108例患者中評估單次輸注AxicabageneCileuel對復(fù)發(fā)或難治性侵襲性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤成年患者的療效和安全性。符合條件的患者需對最近的治療難治或在自體造血干細(xì)胞移植(HSCT)后1年內(nèi)復(fù)發(fā)。該研究排除了先前接受過同種異體HSCT,有中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤病史，ECOG體能狀態(tài)評分為2分或以上，絕對淋巴細(xì)胞計數(shù)小于10u/，肌酐清除率小于60mL/min,肝轉(zhuǎn)氨酶大于2.5倍正常上限，心臟射血分?jǐn)?shù)低于50％，或伴活動性嚴(yán)重感染的患者。 療效評估基于I期臨床試驗的101例患者,其組織病理類型(根據(jù)2008WHO分類)包括:DLBCL(N-77),原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤(N=8),濾泡性淋巴瘤轉(zhuǎn)化的DLBCL(N=16)。按照2016WHO分類，ZUMA-1中的DLBCL患者包括DLBCLNOS,其他DLBCL亞型和高級別B細(xì)胞淋巴瘤(HGBCL)。47例MYC、BCL-2和BCL-6狀態(tài)可評估的患者中，30例為雙表達(dá)(同時存在MYC和BCL-2蛋白的過表達(dá))，5例為伴MYCBCL-2或BCL-6基因重排的HGBCL(雙打擊和三打擊)，2例為HGBCL非特指型。66例患者可根據(jù)細(xì)胞來源進(jìn)行DLBCL分類(生發(fā)中心型[GCB]或活化B細(xì)胞型[ABC])，其中49例為GCB型，17例為ABC型。 在淋巴細(xì)胞清除預(yù)處理后，AxicabtageneCiloleucel單次靜脈輸注目標(biāo)劑量為2.0x10*CAR-T細(xì)胞kg(最大劑量:2.0x108細(xì)胞)。淋巴細(xì)胞清除預(yù)處理為AxicabtageneCiloleucel輸注前第5、4和3天靜脈輸注環(huán)磷酰胺500mg/m2和氟達(dá)拉濱30mg/m2。在白細(xì)胞單采和淋巴細(xì)胞清除預(yù)處理之間不允許進(jìn)行橋接化療。所有患者均需要住院接受AxicabtageneCiloleucel輸注并至少住院7天。 111例接受白細(xì)胞單采的患者中，101例接受了AxicabtageneCiloleucel治療。1例因制備失敗而未接受該產(chǎn)品治療，其他有9例患者未接受治療主要是因為出現(xiàn)疾病進(jìn)展或白細(xì)胞單采后發(fā)生嚴(yán)重不良事件。從白細(xì)胞單采到產(chǎn)品運輸至研究中心的中位時間為17天(范圍:14至51天)，從白細(xì)胞單采到輸注的中位時間為24天(范圍:16至73天)。中位劑量為2.0x10*CAR-T細(xì)胞/kg。 在接受治療的患者中，中位年齡為58歲(范圍:23至76歲)，67％為男性，86％為高加索人種。既往接受過的治療線數(shù)中位值為3線(范圍:1至10次),76％的患者對二線或更后線治療難治，21％為自體HSCT之后1年內(nèi)復(fù)發(fā)。 主要療效終點為基于修正意向治療分析集(mITT)經(jīng)獨立評審委員會評估的客觀緩解率(ORR)。次要終點包括緩解持續(xù)時間(DOR)、無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)。 中國注冊臨床研究:FKC876-2018-001 一項單臂、開放性、多中心臨床研究，在24例中國復(fù)發(fā)或難治性侵襲性NHL患者中評估本品的療效和安全性?？偣?7例患者接受白細(xì)胞單采，有1例患者因產(chǎn)品制備劑量未達(dá)放行標(biāo)準(zhǔn)，1例患者因疾病進(jìn)展未能接受本品治療，1例患者因研究者決定在.淋巴細(xì)胞清除預(yù)處理之前退出試驗?；颊邚陌准?xì)胞單采至開始FKC876回輸?shù)闹形粫r間為23.5天(范圍:16至36天)。 24例患者接受了與ZUMA-1相同的清淋巴細(xì)胞化療方案和相同的目標(biāo)劑量本品輸注(中位劑量為2.0x10°CAR-T細(xì)胞/kg體重)，在白細(xì)胞單采和淋巴細(xì)胞清除預(yù)處理之間不允許進(jìn)行橋接化療。24例接受本品治療的患者中，根據(jù)2016WHO分類，19例患者為DLBCLNOS,1例為富于T細(xì)胞/組織細(xì)胞的大B細(xì)胞淋巴瘤、2例為原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤，2例為濾泡性淋巴瘤轉(zhuǎn)化的DLBCL.88％為二線或更后線治療后難治，4％為原發(fā)難治，8％為自體造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)。71％患者對末線治療最佳療效為疾病進(jìn)展(PD)，25.0％為疾病穩(wěn)定(SD)。 主要療效終點為mIT集中研究者根據(jù)Lugano2014淋巴瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)評估的ORR,次要療效終點包括DOR、PFS和oS。mITT集中24例完成本品輸注后至少隨訪3個月的患者，研究者和獨立評審委員會評估的ORR均為79.2％,其中研究者評估的完全緩解率為42％,部分緩解率為38％(表5)。獨立評審委員會評估的完全緩解率為33％，部分緩解率為46％。 研究者評估獲得客觀緩解的患者中，2例首次療效評估為SD的患者,在輸注后6個月轉(zhuǎn)為CR，且至數(shù)據(jù)截止日，這2例患者均處于持續(xù)CR狀態(tài)。至少隨訪3個月時，仍有41.7％患者維持客觀緩解，且均維持持續(xù)完全緩解狀態(tài)。與最佳療效為PR的患者相比，獲得CR的患者緩解持續(xù)時間更長，獲得PR的患者中，中位DOR為2個月(95％CI:0.6，2.2)，獲得CR的患者中，中位DOR尚未達(dá)到。所有患者的中位OS尚未達(dá)到(95％CI:5.6個月，不可評估),3個月os率為88％(表5)。

貯藏

本品需要儲存在液氮氣相中(低于零下150攝氏度)。復(fù)融后的產(chǎn)品不能再次凍存。 本品必須通過罐內(nèi)有氣相液氮的干式液氮罐進(jìn)行運輸(低于零下150攝氏度),液氮罐上貼有患者專用標(biāo)碼，儲存本品的干式液氨罐在運輸過程中不可輻照。

包裝

本品內(nèi)包裝為CS250產(chǎn)品袋，外包裝為獨立的金屬凍存保護(hù)盒，內(nèi)包裝和外包裝均貼有標(biāo)簽，經(jīng)過凍存后的每個產(chǎn)品置于氣相液氮罐中。

有效期

本品在氣相液氮中(低于零下150攝氏度)的有效期暫定為2個月，復(fù)融后可在20~25C條件下保存3小時。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

藥品注冊標(biāo)準(zhǔn):YBS10372020

批準(zhǔn)文號

國藥準(zhǔn)字:S20210019

藥品上市許可持有人

企業(yè)名稱:復(fù)星凱特生物科技有限公司 注冊地址:中國(上海)自由貿(mào)易試驗區(qū)康南路222號中試樓2樓

生產(chǎn)企業(yè)

復(fù)星凱特生物科技有限公司