在售 法樂通 60mg*30片

藥品名稱

通用名稱：枸櫞酸托瑞米芬片 商品名稱：法樂通
英文名稱：ToremifeneCitrateTablets
漢語(yǔ)拼音：JuYuanSuanTuoRuiMiFenPian

成份

本品主要成份為枸櫞酸托瑞米芬。 化學(xué)名稱：（Z）-4-氯-1，2-二苯基-1-{4-[2-（N，N-二甲胺基）乙氧基]-苯基}-1-丁烯枸櫞酸鹽 化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C26H28CINO.C6H8O7 分子量：598.09

性狀

本品為白色或灰白色、圓形、平坦、邊緣斜面藥片、印有TO60字樣在一面。

適應(yīng)癥

適用于治療絕經(jīng)后婦女雌激素受體陽(yáng)性/或不詳?shù)霓D(zhuǎn)移性乳腺癌。

規(guī)格

60mg

用法用量

口服每日一次，一次一片。

不良反應(yīng)

常見的不良反應(yīng)為面部潮紅、多汗、子宮出血、白帶、疲勞、惡心、皮疹、瘙癢、頭暈及抑郁。這些不良反應(yīng)一般都為輕微。 器官系統(tǒng)分類 最常見 常見 不常見 罕見 非常罕見 腫瘤：良性、惡性及性質(zhì)不明的（包括囊腫和息肉） - - - - 子宮內(nèi)膜癌 代謝和營(yíng)養(yǎng)障礙 - - 食欲不振 - - 精神疾病 - 抑郁 失眠 - - 神經(jīng)系統(tǒng)疾病 - 頭暈 頭痛 - - 眼疾 - - - - 短暫性的角膜渾濁 耳和迷路疾病 - - - 眩暈 - 血管疾病 潮熱 - 血栓栓塞事件 - - 呼吸、胸、縱隔疾病 - - 呼吸困難 - - 胃腸道疾病 - 惡心、嘔吐 便秘 - - 肝膽疾病 - - - 轉(zhuǎn)氨酶升高 黃疸 皮膚和皮下組織疾病 多汗 皮疹、瘙癢 - - 脫發(fā) 生殖系統(tǒng)和乳腺疾病 - 子宮出血和白帶 子宮內(nèi)膜肥厚 子宮內(nèi)膜息肉 子宮內(nèi)膜增生 一般癥狀及服用部位癥狀 - 疲勞水腫 體重增加 - - *不良反應(yīng)的發(fā)生率分類如下： 非常常見(>1/10)，常見(>1/100，<1/10)，不常見(>1/1000，<1/100)，罕見(>1/10000，<1/1000)，非常罕有(<1/10000)；未知（現(xiàn)有資料無(wú)法預(yù)測(cè)）。 血栓栓塞事件包括深靜脈栓塞、血栓性靜脈炎及肺栓塞(詳見注意事項(xiàng))。 用托瑞米芬治療與肝酶水平改變有關(guān)(轉(zhuǎn)氨酶升高)但出現(xiàn)較嚴(yán)重肝功能異常(黃疸)則非常罕見。 幾例報(bào)告骨轉(zhuǎn)移患者在托瑞米芬治療開始時(shí)出現(xiàn)高血鈣癥。 由于托瑞米芬的部分類雌激素作用，子宮內(nèi)膜增厚在治療期間可能發(fā)生，有增加子宮內(nèi)膜變化的風(fēng)險(xiǎn)包括增生、息肉及子宮內(nèi)膜瘤。這可能是與潛在的機(jī)制/類雌激素刺激有關(guān)(詳見注意事項(xiàng))。 法樂通呈劑量相關(guān)方式延長(zhǎng)QT間期。

禁忌

患有子宮內(nèi)膜增生癥或嚴(yán)重肝衰竭患者禁止長(zhǎng)期服用托瑞米芬。 禁用于已知對(duì)托瑞米芬及藥片中任何一種輔料過(guò)敏者。 臨床前和人體試驗(yàn)顯示枸櫞酸托瑞米芬對(duì)心臟電生理改變以QT間期延長(zhǎng)的形式表現(xiàn)。 鑒于藥品安全原因，托瑞米芬禁用于： -先天性或后天獲得有證明的QT間期延長(zhǎng)者 -電解質(zhì)紊亂，特別是頑固性低血鉀癥 -臨床相關(guān)的心動(dòng)過(guò)緩 -臨床相關(guān)的伴左室射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭 -既往有心律失常癥狀者 托瑞米芬不能與其他延長(zhǎng)QT間期的藥物聯(lián)用（詳見藥物相互作用）。

注意事項(xiàng)

治療前進(jìn)行婦科檢查，嚴(yán)謹(jǐn)檢查是否已預(yù)先患有子宮內(nèi)膜異常。之后最少每一年進(jìn)行一次復(fù)婦科檢查。附加子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)患者，例如高血壓或糖尿病患者，或肥胖高體重指數(shù)(>30)患者，或有用雌激素替代治療歷史患者應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)(參見不良反應(yīng))。 既往有血栓性疾病歷史的患者一般不接受枸櫞酸托瑞米芬治療(詳見不良反應(yīng))。 對(duì)非代償性心功能不全及嚴(yán)重心絞痛患者要密切觀察。 骨轉(zhuǎn)移患者在治療剛開始時(shí)可能出現(xiàn)高鈣血癥，故對(duì)這類患者要觀密監(jiān)測(cè)。 尚無(wú)系統(tǒng)性數(shù)據(jù)用于不穩(wěn)定的糖尿病、嚴(yán)重功能狀況改變或心衰竭患者。 對(duì)駕駛及操作機(jī)械者能力的影響：無(wú)影響。 運(yùn)動(dòng)員慎用。 托瑞米芬已被證明在一些患者呈劑量相關(guān)的方式延長(zhǎng)心電圖QTc間期。 以下信息關(guān)于QT間期延長(zhǎng)尤其重要（詳見禁忌）。進(jìn)行了一項(xiàng)在250位男性的5組（安慰劑、莫西沙星400mg、托瑞米芬20mg、托瑞米芬80mg、托瑞米芬300mg）平行隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)?zāi)康臑樵u(píng)估托瑞米芬對(duì)QTc間期的影響。試驗(yàn)結(jié)果顯示托瑞米芬80mg平均延長(zhǎng)21-26ms。這結(jié)果強(qiáng)烈提示一重要的劑量相關(guān)作用，女性往往比男性有更長(zhǎng)基線QTc間期，可能對(duì)延長(zhǎng)QTc間期藥物比男性更敏感。年老患者也可能對(duì)藥物相關(guān)的QT間期作用更易受影響。托瑞米芬要謹(jǐn)慎用于患有持續(xù)不斷的心律失常者，例如急性心肌缺血或QT間期延長(zhǎng)者（特別是老年患者）由于可能增加心律失常（包括TdP）甚至心臟驟停的風(fēng)險(xiǎn)（詳見禁忌）。在托瑞米芬治療過(guò)程中，如果出現(xiàn)心律失常的癥狀或體征，停藥復(fù)查心電圖，如果QTc間期大于500ms，不應(yīng)該用托瑞米芬。 法樂通藥片每片含30mg乳糖，患有罕見的遺傳性半乳糖不能耐受癥者、拉普乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良者，不應(yīng)服用本品。

孕婦及哺乳期婦女用藥

托瑞米芬推薦用于絕經(jīng)后婦女，缺乏人類在妊娠期應(yīng)用法樂通的充分?jǐn)?shù)據(jù)資料，動(dòng)物研究顯示有生殖系統(tǒng)毒性（詳見毒理），對(duì)人類潛在的風(fēng)險(xiǎn)尚不明確。 在妊娠期間忌服用法樂通。 在大鼠，哺乳期用藥可使其后代體重下降。 在哺乳期間忌服用法樂通。

兒童用藥

不適用。

老年用藥

同成年人。

藥物相互作用

托瑞米芬與以下延長(zhǎng)QTc間期藥物同時(shí)使用時(shí)，不能排除延長(zhǎng)QTc間期加性效應(yīng)。這可能增加心室心律失常的風(fēng)險(xiǎn)（包括扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速TdP），所以托瑞米芬禁止和以下藥物同時(shí)使用： -IA類抗心律失常藥（例如奎尼丁、氯化奎尼丁、達(dá)舒平） -Ⅲ類抗心律失常藥（例如胺碘酮、甲磺胺心定、多菲萊德、伊布利特） -神經(jīng)松弛劑（例如酚噻嗪系） -某些抗菌素（莫西沙星、紅霉素Ⅳ，尤其是抗瘧藥泛曲林） -某些抗組胺藥（特非那定、阿司咪唑、咪唑拉?。?-其他（西沙比利等） 減少腎排泄鈣的藥物例如噻嗪類利尿劑可增加高鈣血癥。 酶誘導(dǎo)劑例如苯妥英鈉、苯巴比妥和卡馬西平可加速托瑞米芬的排泄，使穩(wěn)態(tài)血清濃度下降。出現(xiàn)這種情況時(shí)可能要將每日劑量加倍。 已明確抗雌激素藥物與法華令類抗凝血藥物有協(xié)同作用引起出血時(shí)間嚴(yán)重增長(zhǎng)。所以應(yīng)避免與此類藥物同時(shí)服用。 理論上托瑞米芬的主要代謝途徑為CYP3A酶系統(tǒng)，對(duì)該酶系統(tǒng)有抑制作用的藥物例如酮康唑及類似的抗真菌藥，紅霉素和三乙酰夾竹桃霉素均可抑制托瑞米芬的代謝。故與此類藥物同時(shí)應(yīng)用要小心考慮。

藥物過(guò)量

健康自愿者在每天用680mg時(shí)出現(xiàn)眩暈、頭痛和頭暈。過(guò)量時(shí)要考慮到法樂通呈劑量相關(guān)延長(zhǎng)QTc間期的潛能。不需要用特殊解毒劑對(duì)癥處理即可。

藥理毒理

藥理 托瑞米芬是一種非類固醇類三苯乙烯衍生物，與同類其他藥物例如三苯氧胺和克羅米芬相比，枸櫞酸托瑞米芬與雌激素受體結(jié)合，可產(chǎn)生雌激素樣或抗雌激素作用，或同時(shí)產(chǎn)生兩種作用，這主要依賴療程長(zhǎng)短、動(dòng)物種類、性別和靶器官的不同而定。一般來(lái)說(shuō)，非類固醇類三苯乙烯衍生物在人和大鼠中主要表現(xiàn)為抗雌激素作用，在小鼠身上表現(xiàn)為雌激素樣作用。 絕經(jīng)后乳癌患者應(yīng)用托瑞米芬后引致血清總膽固醇和低密度脂蛋白（LDL）中度下降。 托瑞米芬與雌激素競(jìng)爭(zhēng)性地與乳腺癌細(xì)胞漿內(nèi)雌激素受體相結(jié)合,阻止雌激素誘導(dǎo)的癌細(xì)胞DNA的合成及增殖。一些試驗(yàn)性腫瘤應(yīng)用大劑量枸櫞酸托瑞米芬，顯示出枸櫞酸托瑞米芬有非雌激素依賴的抗腫瘤作用。 托瑞米芬的抗乳腺癌作用主要是抗雌激素作用,還可能有其它抗癌機(jī)制（改變腫瘤基因表達(dá)、分泌生長(zhǎng)因子、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及影響細(xì)胞周期動(dòng)力學(xué)）。 毒理 托瑞米芬的急性毒性低，小鼠和大鼠的LD50超過(guò)2000mg/kg。重復(fù)的毒性研究表明致大鼠死亡原因是胃擴(kuò)張。在急性和慢性的毒性研究中，大多數(shù)的發(fā)現(xiàn)是與枸櫞酸托瑞米芬的激素樣作用有關(guān)。而其它的發(fā)現(xiàn)無(wú)毒理學(xué)意義。枸櫞酸托瑞米芬在大鼠身上未表現(xiàn)出任何致基因毒性，也未發(fā)現(xiàn)致癌作用。而雌激素可誘發(fā)小鼠卵巢和睪丸腫瘤，以及骨肥大和骨肉瘤。枸櫞酸托瑞米芬在小鼠具有動(dòng)物種類特殊的雌激素樣作用并且引起同樣的腫瘤。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)枸櫞酸托瑞米芬應(yīng)用在人的安全性意義不大，因?yàn)殍蹤此嵬腥鹈追以谌酥饕强勾萍に刈饔谩?非臨床體外和體內(nèi)研究證明了托瑞米芬及其代謝物延長(zhǎng)心臟復(fù)極的潛能，這可能歸因于hERG通道封鎖。 在體內(nèi)，高血藥濃度引起猴子的QTc間期延長(zhǎng)24％，這與人體試驗(yàn)的結(jié)果是一致的。 也應(yīng)當(dāng)指出的是觀察到猴子Cmax（1800mg/ml）是人類每日劑量60mg的2倍平均Cmax。 兔離體心臟動(dòng)作電位研究顯示托瑞米芬引起心肌復(fù)極變化血藥濃度約是人體游離血藥濃度的10倍。

藥代動(dòng)力學(xué)

a)一般特性 吸收 枸櫞酸托瑞米芬口服后被迅速吸收。3小時(shí)(介于2-5小時(shí))內(nèi)血清達(dá)峰濃度。進(jìn)食對(duì)吸收無(wú)影響但會(huì)使峰濃度延遲1.5-2小時(shí)出現(xiàn)。進(jìn)食引起的變化無(wú)臨床意義。 分布 第一相（分布）半衰期為4（介于2-12）小時(shí)，第二相（排泄）半衰期為5（介于2-10）天。由于缺少靜脈給藥的研究，體內(nèi)基本分布數(shù)據(jù)（全身清除率CL及分布容積V）無(wú)法估計(jì)。枸櫞酸托瑞米芬與血清蛋白(主要是白蛋白)大量結(jié)合（>99.5％）。每日口服枸櫞酸托瑞米芬劑量在11-680mg內(nèi)，血清枸櫞酸托瑞米芬藥物動(dòng)力學(xué)呈直線性動(dòng)力。推薦劑量每日60毫克穩(wěn)態(tài)血清濃度的平均枸櫞酸托瑞米芬濃度為0.9(介于0.6-1.3)μg/ml。 代謝 托瑞米芬被廣泛代謝。人血清中主要代謝產(chǎn)物為N-去甲基托瑞米芬，平均半衰期為11（介于4-20）日。其穩(wěn)態(tài)濃度是原化合物的二倍。具有相似的抗雌激素作用，但不如原化合物抗腫瘤作用強(qiáng)。其與血清蛋白結(jié)合比托瑞米芬更為廣泛(>99.9％)。血清中檢測(cè)出三種次要代謝物:去氨氫氧化托瑞米芬、4-氫氧化托瑞米芬、和N、N-二去甲基托瑞米芬。理論上這些代謝物都具有激素作用，但在枸櫞酸托瑞米芬治療過(guò)程中產(chǎn)出的濃度太低，因而不具有重要生物作用。 排泄 托瑞米芬主要以代謝物從糞便中排出?？捎懈文c循環(huán)。口服量約10％以代謝物的形式從尿中排泄。由于排泄緩慢，故血清中的穩(wěn)態(tài)濃度要4至6周才可達(dá)到。 b)患者特點(diǎn) 用推薦劑量每日60mg時(shí)，臨床療效與血清濃度無(wú)正面關(guān)系。關(guān)于多種樣式代謝無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù)。枸櫞酸托瑞米芬在人體中代謝所需酶系為細(xì)胞色素P450依賴肝復(fù)合氧化酶。主要代謝途經(jīng)為由CYP3A酶誘導(dǎo)的去甲基化。 一項(xiàng)關(guān)于枸櫞酸托瑞米芬藥物動(dòng)力學(xué)的開放性研究，將患者分成四平行組（每組10人）：正常人組、肝功能損害組（中位AST57U/L、中位ALT76U/L、中位r-GT329U/L）或肝功能激活組（中位AST25U/L、中位ALT30U/L、中位r-GT91U/L-這組患者用抗癲癇藥治療）和腎功能損害組（Cr176μmol/L）。研究結(jié)果托瑞米芬藥代動(dòng)力學(xué)在腎功能損害組比正常人組中無(wú)明顯變化。肝功能激活組托瑞米芬及其代謝物則排泄明顯增加，而肝功能損害組則下降。

貯藏

室溫（15-25℃）保存。

包裝

鋁箔綠色PVC鋁膜包裝，每板10片，每盒3板，30片/盒。

有效期

60個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

JX20130130

批準(zhǔn)文號(hào)

注冊(cè)證號(hào)H20130705

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：OrionCorporation 生產(chǎn)地址：Tengstrominkatu8,20360Turku,Finland芬蘭