在售 捷諾妥 5mg*7片*2板

藥品名稱

通用名稱:艾托格列凈片
英文名稱:ErtugliflozinTablets 商品名稱:捷諾妥

成份

L-焦谷氨酸艾托格列凈。 化學(xué)名稱：(1S,2S,3S,4R,5S)-5-（4-氯-3-（4-乙氧基芐基）苯基）-1-（羥甲基）-6,8-二氧雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇與(2S)-5-吡咯烷酮-2-羧酸的共晶化合物。 分子式：C27H32ClNO10 分子量：566.00.

性狀

本品為粉紅色三角形雙面凸的薄膜衣片，一面刻有“701”字樣。

適應(yīng)癥

在單獨(dú)使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時(shí),本品可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，配合飲食和運(yùn)動(dòng)改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。 用藥限制：本品不建議用于1型糖尿病患者或者糖尿病酮癥酸中毒的治療。

用法用量

推薦起始劑量為5mg，每日一次，早晨服用，與食物一同或空腹服藥。 對(duì)于血容量不足的患者，建議在開始艾托格列凈治療之前糾正這種情況（參見注意事項(xiàng)）。 如果錯(cuò)過(guò)一次服藥，患者應(yīng)在想起后盡快服用?；颊卟坏迷谕惶旆脙纱伟懈窳袃?。 腎功能不全的患者 建議在開始使用艾托格列凈之前評(píng)估腎功能，之后定期評(píng)估（參見注意事項(xiàng)）。 在估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）低于60mL/min/1.73m2的患者中，不推薦使用艾托格列凈治療（參見注意事項(xiàng)）。 如果患者的eGFR持續(xù)性低于60mL/min/1.73m2，不推薦繼續(xù)使用艾托格列凈。 在eGFR低于30mL/min/1.73m2的患者中禁止使用艾托格列凈。 肝功能不全的患者 對(duì)于輕度或中度肝功能不全的患者，無(wú)需調(diào)整艾托格列凈的劑量。目前尚未在重度肝功能不全的患者中開展臨床研究，故不推薦在這些患者中使用。

不良反應(yīng)

臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn) 評(píng)估艾托格列凈5mg和15mg安全性的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)匯總 表1中數(shù)據(jù)來(lái)自3項(xiàng)為期26周、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的數(shù)據(jù)匯總，這些數(shù)據(jù)反映了本品在1029名患者中的暴露情況，平均暴露時(shí)間約為25周?；颊呓邮馨懈窳袃?mg(N=519)、艾托格列凈15mg(N=510)或安慰劑(N=515)每日一次治療。該人群的平均年齡為57歲，2％的患者年齡大于75歲。該人群中53％為男性，73％為高加索人，15％.為亞洲人，7％為黑人或非洲裔美國(guó)人?；€時(shí)，該人群糖尿病的平均患病時(shí)間為7.5年，糖化血紅蛋白(HbA1c)平均值為8.1％，而且19.4％的患者確定存在糖尿病微血管并發(fā)癥;97％的患者腎功能正常或輕度受損(平均eGFR為88.9mUmin/1.73m2),3％的患者中度腎功能不全。 表1顯示與艾托格列凈使用相關(guān)的常見不良反應(yīng)。這些不良反應(yīng)在基線時(shí)未出現(xiàn)，在艾托格列凈組中的發(fā)生率高于安慰劑組，而且發(fā)生于至少2％接受了艾托格列凈5mg或15mg治療的患者中。 生殖器霉菌感染 三項(xiàng)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)匯總中，對(duì)于接受安慰劑、艾托格列凈5mg和艾托格列凈15mg治療的患者，女性生殖器霉菌感染(例如:生殖器念珠菌病、生殖器真菌感染、陰道感染、外陰炎、外陰陰道念珠菌病、外陰陰道真菌感染、外陰陰道炎)的發(fā)生率分別為3％、9.1％和12.2％(見表1)。在女性患者中，接受安慰劑和艾托格列凈治療的患者中分別有0％和0.6％的患者因?yàn)樯称髅咕腥窘K止研究。 在相同的研究匯總中，對(duì)于接受安慰劑、艾托格列凈5mg和艾托格列凈15mg治療的男性患者,分別有0.4％、3.7％和4.2％的患者發(fā)生男性生殖器霉菌感染(例如:念珠菌性龜頭炎、龜頭包皮炎、生殖器感染、生殖器真菌感染)(見表1)。未割包皮的男性中男性生殖器霉菌感染的發(fā)生更為普遍。男性中，接受安慰劑和艾托格列凈治療的患者中分別有0％和0.2％的患者因?yàn)樯称髅咕腥窘K止研究。1729例接受艾托格列凈治療的男性患者中有8例(0.5％)報(bào)告了包皮過(guò)長(zhǎng)，其中4例需要進(jìn)行包皮環(huán)切術(shù)。 實(shí)驗(yàn)室檢查 低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高 在三項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的匯總分析中，在接受艾托格列凈治療的患者中觀察到劑量相關(guān)的LDL-C升高。相對(duì)于安慰劑組，艾托格列凈5mg和艾托格列凈15mg組LDL-C第26周相較于基線的平均百分比變化值分別為2.6％和5.4％。不同治療組之間平均基線LDL-_C的范圍為96.6至97.7mg/dL。 血紅蛋白升高 在三項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的匯總分析中，安慰劑組、艾托格列凈5mg組和艾托格列凈15mg組中，第26周相對(duì)于基線血紅蛋白的平均變化(變化百分比)分別為-0.21g/dL(-1.4％)、0.46g/dL(3.5％)和0.48g/dL(3.5％)。不同治療組中平均基線血紅蛋白的范圍為13.90至14.00g/dL。在治療結(jié)束時(shí)，接受安慰劑、艾托格列凈5mg和艾托格列凈15mg治療的患者中分別有0.0％、0.2％和0.4％的血紅蛋白升幅大于2g/dL且高于正常上限值。 血清磷酸鹽升高 在三項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的匯總分析中，安慰劑組、艾托格列凈5mg組和艾托格列凈15mg組中，血清磷酸鹽相對(duì)于基線的平均變化(變化百分比)分別為0.04mg/dL(1.9％)、0.21mg/dL(6.8％)和0.26mg/dL(8.5％)。不同治療組中平均基線血清磷酸鹽的范圍為3.53至3.54mg/dL。在-項(xiàng)中度腎功能不全患者的臨床試驗(yàn)中，安慰劑組、艾托格列凈5mg組和艾托格列凈15mg組中，第26周相對(duì)于基線血清磷酸鹽的平均變化(變化百分比)分別為-0.01mg/dL(0.8％)、0.29mg/dL(9.7％)和0.24mg/dL(7.8％)。 上市后經(jīng)驗(yàn) 本品上市期間出現(xiàn)了其它不良反應(yīng)，由于這些反應(yīng)來(lái)源于不確定數(shù)量人群的自發(fā)報(bào)告，通常無(wú)法可靠的評(píng)估這些不良反應(yīng)的發(fā)生頻率，也無(wú)法與本品的暴露建立因果關(guān)系。 會(huì)陰壞死性筋膜炎(福尼爾壞疽)在鈉--葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑使用中已有報(bào)道。

禁忌

重度腎功能不全、終末期腎?。‥SRD）或透析患者。 對(duì)艾托格列凈有嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)史者禁用。

注意事項(xiàng)

低血壓 艾托格列凈可引起滲透性利尿作用,可導(dǎo)致血容量下降。所以,在開始艾托格列凈治療后可能發(fā)生癥狀性低血壓（參見不良反應(yīng)）,尤其是腎功能不全患者（eGFR低于60mL/min/1.73m2）、老年患者（≥65歲）或正在服用利尿劑的患者。在開始艾托格列凈治療之前，應(yīng)評(píng)估并糾正血容量狀態(tài)。開始治療后應(yīng)監(jiān)測(cè)體征和癥狀。 酮癥酸中毒 在接受SGLT2抑制劑治療的糖尿病患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)和上市后監(jiān)測(cè)中已識(shí)別到酮癥酸中毒（一種危及生命的嚴(yán)重狀況，需要緊急住院）報(bào)告，并且在臨床試驗(yàn)中接受艾托格列凈治療的患者中已經(jīng)報(bào)告了酮癥酸中毒病例。臨床試驗(yàn)中，3409例接受艾托格列凈治療的患者中發(fā)現(xiàn)3例（0.1％）酮癥酸中毒，而對(duì)照藥物治療組中為0％。正在服用SGLT2抑制劑的患者中發(fā)現(xiàn)致死性酮癥酸中毒病例。艾托格列凈不適用于治療1型糖尿病患者。 對(duì)接受艾托格列凈治療且出現(xiàn)重度代謝酸中毒的體征和癥狀的患者，無(wú)論血糖水平如何，應(yīng)馬上評(píng)估是否發(fā)生酮癥酸中毒，因?yàn)榧词寡撬降陀?50mg/dL，與SGLT2抑制劑相關(guān)的酮癥酸中毒仍可能存在。如果懷疑發(fā)生酮癥酸中毒，應(yīng)停止使用艾托格列凈，且對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估并及時(shí)采取治療。酮癥酸中毒的治療可能需要胰島素、液體和碳水化合物替代。 在多份已報(bào)告的病例中，特別是在1型糖尿病患者中，并未立即意識(shí)到酮癥酸中毒的出現(xiàn)，而且治療實(shí)施被延遲，因?yàn)轱@示的血糖水平低于糖尿病酮癥酸中毒典型的預(yù)期血糖水平（通常低于250mg/dL）。體征和癥狀與脫水和重度代謝性酸中毒一致，包括惡心、嘔吐、腹痛、全身不適以及呼吸急促。在一些病例（并非所有病例）中，發(fā)現(xiàn)誘發(fā)酮癥酸中毒的因素，例如胰島素劑量下調(diào)、急性發(fā)熱性疾病、疾病或手術(shù)引起的熱量攝入減少、提示胰島素不足的胰腺疾?。ɡ纾?型糖尿病、胰腺炎或胰腺手術(shù)病史）以及酗酒。 在開始艾托格列凈治療之前，應(yīng)考慮患者病史中可能引發(fā)酮癥酸中毒的因素，包括任何原因引起的胰腺性胰島素不足、熱量限制以及酗酒。已經(jīng)接受艾托格列凈治療的患者中，已知容易發(fā)生酮癥酸中毒的臨床情況下（例如，因急性疾病或手術(shù)延長(zhǎng)空腹期）考慮監(jiān)測(cè)酮癥酸中毒并暫時(shí)停用艾托格列凈治療。 腎功能損傷 艾托格列凈會(huì)導(dǎo)致血容量下降，而且可能引起腎損傷[見不良反應(yīng)]。在上市后報(bào)告中，接受SGLT2抑制劑的患者中出現(xiàn)急性腎損傷報(bào)告，其中一些需要住院和透析。 開始艾托格列凈治療之前，考慮可能誘發(fā)患者出現(xiàn)急性腎損傷的因素，包括血容量過(guò)低、慢性腎功能不全、充血性心力衰竭以及合并用藥（利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、非甾體抗炎藥）。如果出現(xiàn)任何口服攝入下降（類似急性疾病或禁食）或體液缺失（類似胃腸道疾病或熱暴露過(guò)度）的情況，考慮暫停艾托格列凈治療；監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)急性腎損傷的體征和癥狀。如果出現(xiàn)急性腎損傷，立即停用艾托格列凈，并且進(jìn)行治療。 艾托格列凈升高血清肌酐并降低eGFR；中度腎功能損傷患者（eGFR介于30至小于60mL/min/1.73m2之間）可能更容易受此類變化的影響。開始艾托格列凈治療之后可能發(fā)生腎功能異常[見不良反應(yīng)]。應(yīng)在開始使用艾托格列凈之前評(píng)估腎功能，并在此之后定期評(píng)估。對(duì)于eGFR低于60mL/min/1.73m2的患者，不推薦使用艾托格列凈；eGFR低于30mL/min/1.73m2的患者禁止使用艾托格列凈。 尿膿毒癥和腎盂腎炎 在上市后報(bào)告中，在接受SGLT2抑制劑的患者中出現(xiàn)需要住院的嚴(yán)重尿路感染報(bào)告，包括尿膿毒癥和腎盂腎炎。臨床試驗(yàn)中，接受艾托格列凈治療的患者中也報(bào)告了腎盂腎炎病例。SGLT2抑制劑治療會(huì)增加尿路感染的風(fēng)險(xiǎn)。評(píng)估患者是否出現(xiàn)尿路感染的體征和癥狀，如有指征，則立即實(shí)施治療。 下肢截肢 在使用其它SGLT2抑制劑進(jìn)行的臨床研究中已經(jīng)觀察到下肢截肢風(fēng)險(xiǎn)上升（主要為腳趾）。艾托格列凈的7項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)中，對(duì)照藥物組中1例（0.1％）患者報(bào)告非創(chuàng)傷性下肢截肢，在艾托格列凈5mg組中3例（0.2％）患者報(bào)告非創(chuàng)傷性下肢截肢，在艾托格列凈15mg組中8例（0.5％）患者報(bào)告非創(chuàng)傷性下肢截肢。尚未完全確定艾托格列凈與下肢截肢直接的因果關(guān)聯(lián)。 開始艾托格列凈治療之前，考慮患者病史中可能存在誘發(fā)截肢的因素，例如既往截肢、外周血管疾病、神經(jīng)病變與糖尿病足潰瘍病史。建議患者進(jìn)行常規(guī)預(yù)防性足部護(hù)理。監(jiān)測(cè)正在接受艾托格列凈治療的患者是否出現(xiàn)感染（包括骨髓炎）、新發(fā)疼痛或壓痛，累及下肢的瘡口或潰瘍，如果出現(xiàn)這些并發(fā)癥，則立即停用艾托格列凈。 伴隨使用胰島素和促胰島素分泌物引起的低血糖 已知胰島素和胰島素促泌劑會(huì)引起低血糖。艾托格列凈與胰島素和/或胰島素促泌劑聯(lián)用時(shí)，艾托格列凈可能增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)（參見不良反應(yīng)）。因此，當(dāng)與艾托格列凈聯(lián)用時(shí)，應(yīng)考慮降低胰島素或胰島素促泌劑的劑量，以最小化低血糖風(fēng)險(xiǎn)。 會(huì)陰壞死性筋膜炎（福尼爾壞疽） 上市后監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn)，在使用SGLT2抑制劑的糖尿病患者中出現(xiàn)了會(huì)陰壞死性筋膜炎（福尼爾壞疽）的報(bào)道。福尼爾壞疽是一種罕見但是嚴(yán)重且危及生命的壞死性感染，需要緊急的外科手術(shù)。男女患者均有報(bào)道。嚴(yán)重的結(jié)果包括住院治療、多次手術(shù)和死亡。 當(dāng)接受艾托格列凈治療患者的生殖器或者會(huì)陰區(qū)出現(xiàn)疼痛或壓痛、紅斑或腫脹并伴有發(fā)燒或不適時(shí)，應(yīng)考慮為壞死性筋膜炎。若疑似為壞死性筋膜炎，應(yīng)立刻開始使用廣譜抗生素，且必要時(shí)進(jìn)行手術(shù)清創(chuàng)。當(dāng)停止服用艾托格列凈時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血糖水平，并提供適當(dāng)?shù)难强刂铺娲煼ā?生殖器霉菌感染 艾托格列凈增加生殖器霉菌感染風(fēng)險(xiǎn)。具有生殖器霉菌感染史的患者和未割包皮的男性更容易發(fā)生生殖器霉菌感染。應(yīng)適當(dāng)監(jiān)測(cè)并治療。 升高低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C） 使用艾托格列凈治療可能會(huì)使LDL-C出現(xiàn)劑量相關(guān)上升。監(jiān)測(cè)并且視具體情況給予治療。 心臟衰竭 在紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）I-II級(jí)患者中使用艾托格列凈的經(jīng)驗(yàn)有限，并且在NYHAIII-IV級(jí)患者中沒(méi)有臨床研究經(jīng)驗(yàn)。 乳糖 片劑中含有乳糖一水合物。具有半乳糖不耐受、總?cè)樘敲溉狈蚱咸烟?半乳糖吸收不良等罕見遺傳性問(wèn)題的患者不得使用本品。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠期 目前艾托格列凈尚無(wú)在妊娠期女性中進(jìn)行的充分且對(duì)照良好的研究?；趧?dòng)物研究得出結(jié)果，艾托格列凈可影響腎臟的發(fā)育和成熟。為謹(jǐn)慎起見，盡量避免在妊娠期內(nèi)使用艾托格列凈，并考慮使用合適的替代治療。 哺乳期 目前尚無(wú)本品在人類乳汁存在、對(duì)需要母乳喂養(yǎng)嬰兒的影響以及對(duì)乳汁分泌影響的相關(guān)信息。研究發(fā)現(xiàn)，艾托格列凈存在于哺乳期大鼠的乳汁中。由于人類腎臟發(fā)育于子宮的胚胎期和出生后前2年的哺乳期，在此期間使用本品可能對(duì)人類腎臟發(fā)育有一定風(fēng)險(xiǎn)。母乳喂養(yǎng)的嬰兒有潛在嚴(yán)重不良反應(yīng)的可能性，因此不建議在哺乳期使用艾托格列凈。

兒童用藥

艾托格列凈在18歲以下兒童患者中的安全性和有效性尚未確立。

老年用藥

不建議基于年齡對(duì)艾托格列凈作出劑量調(diào)整。在臨床試驗(yàn)中，共876(25.7％)例接受艾托格列凈治療的患者年齡達(dá)到65歲及以上，152(4.5％)例接受艾托格列凈治療的患者年齡達(dá)到75歲及以上。年齡65歲及以上患者的血容量不足相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率高于年輕患者;接受艾托格列凈5mg、艾托格列凈15mg和對(duì)照藥物治療的患者中相關(guān)事件報(bào)告率分別為2.2％、2.6％和1.1％(參見注意事項(xiàng)和不良反應(yīng))。預(yù)計(jì)艾托格列凈的療效在老年合并腎功能不全的患者中減弱。

藥物相互作用

藥物相互作用體外評(píng)估 體外研究中，艾托格列凈和艾托格列凈葡糖苷酸不抑制CYP450同工酶(CYP)1A2、2C9、2C19、2C8、2B6、2D6或3A4，且不誘導(dǎo)CYP1A2、2B6或3A4。體外條件下，艾托格列凈并非CYP3A的時(shí)間依賴性抑制劑。體外條件下，艾托格列凈不抑制UGT1A6、1A9或2B7,是UGT1A1和1A4的弱抑制劑(IC50>39uM)。艾托格列凈葡糖苷酸在體外不抑制UGT1A1、1A4、1A6、1A9或2B7?？傮w而言，艾托格列凈不太可能會(huì)影響通過(guò)這些酶清除的藥物的藥代動(dòng)力學(xué)。艾托格列凈是P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌抗藥性蛋白(BCRP)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物，非有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OAT1、OAT3)、有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OCT1、OCT2)或有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OATP1B1、OATP1B3)的底物。艾托格列凈或艾格列汀葡糖苷酸在臨床相關(guān)濃度水平下，不能對(duì)P-gp、OCT2、OAT1或OAT3轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或轉(zhuǎn)運(yùn)多肽OATP1B1和OATP1B3產(chǎn)生抑制作用?？傮w而言，艾托格列凈不太可能會(huì)影響作為這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物的合并用藥物的藥代動(dòng)力學(xué)。 藥物相互作用體內(nèi)評(píng)估 與常用處方藥物聯(lián)合使用時(shí)，建議無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。在健康受試者中，無(wú)論是否聯(lián)合二甲雙胍、格列美脲、西格列汀和辛伐他汀給藥，艾托格列凈的藥代動(dòng)力學(xué)特征相似(見圖1)。利福平(一種UGT和CYP酶誘導(dǎo)劑)600mg每日一次重復(fù)給藥與艾托格列凈聯(lián)用，使得艾托格列凈AUC和Cmax相對(duì)于艾托格列凈單藥給藥分別上升了39％和15％。這些暴露量水平的變化被視為無(wú)臨床意義。健康受試者中，與二甲雙胍、格列美脲、西格列汀和辛伐他汀聯(lián)用時(shí)，艾托格列凈對(duì)這些藥物的藥代動(dòng)力學(xué)不產(chǎn)生具有臨床意義的影響(見圖2)。 基于生理學(xué)的藥代動(dòng)力學(xué)(PBPK)模型結(jié)果表明，與甲芬那酸(UGT抑制劑)聯(lián)合用藥可能會(huì)使艾托格列凈的AUC和Cmax分別上升1.51和1.19倍。這些可預(yù)計(jì)的暴露水平的變化被認(rèn)為無(wú)臨床意義。 其它藥物對(duì)艾托格列凈藥代動(dòng)力學(xué)的影響(參見圖1) 已在藥物-藥物相互作用研究中評(píng)估合并用藥對(duì)艾托格列凈藥代動(dòng)力學(xué)的影響。 西格列汀 西格列汀100mg單次給藥對(duì)艾托格列凈15mg的暴露水平不產(chǎn)生具有臨床意義的影響。艾托格列凈與西格列汀聯(lián)用與艾托格列凈單用時(shí)艾托格列凈的AUCint和Cmax的幾何平均比值(GMR)及90％置信區(qū)間(以百分比表示)分別為102.27％(99.72％，104.89％)和98.18％(91.20％，105.70％)。 二甲雙胍 二甲雙胍1,000mg單次給藥對(duì)艾托格列凈15mg的暴露水平不產(chǎn)生具有臨床意義的影響。艾托格列凈與二甲雙胍聯(lián)用與艾托格列凈單用時(shí)艾托格列凈的AUCint和Cmax的幾何平均比值(GMR)和90％置信區(qū)間(以百分比表示)分別為100.34％(97.43％，103.34％)和97.14％(88.77％，106.30％)。 格列美脲 格列美脲1mg單次給藥對(duì)艾托格列凈15mg的暴露水平不產(chǎn)生具有臨床意義的影響。艾托格列凈與格列美脲聯(lián)用與艾托格列凈單用時(shí)艾托格列凈的AUCint和Cmax的幾何平均比值(GMR)和90％置信區(qū)間(以百分比表示)分別為102.11％(97.19％，107.27％)和98.20％(92.17％，104.63％)。 辛伐他汀 辛伐他汀40mg單次給藥對(duì)艾托格列凈15mg的暴露水平不產(chǎn)生具有臨床意義的影響。艾托格列凈與辛伐他汀聯(lián)用與艾托格列凈單用時(shí)艾托格列凈的AUCint和Cmax的幾何平均比值(GMR)和90％置信區(qū)間(以百分比表示)分別為102.40％(99.57％，105.31％)和105.16％(98.26％，112.54％)。 利福平 利福平600mgq.d.x10日多次給藥與艾托格列凈15mg暴露水平下降相關(guān)。艾托格列凈與利福平聯(lián)用與艾托格列凈單用時(shí)艾托格列凈的AUCint和Cmax的幾何平均比值(GMR)和90％置信區(qū)間(以百分比表示)分別為61.16％(57.22％，65.37％)和84.62％(74.17％，96.53％)。 艾托格列凈對(duì)其它藥物藥代動(dòng)力學(xué)的影響(參見圖2) 已在藥物藥物相互作用研究中評(píng)估艾托格列凈對(duì)合并用藥的藥代動(dòng)力學(xué)影響 西格列汀 與西格列汀單用相比，單次西格列汀100mg與艾托格列凈15mg對(duì)西格列汀的暴露水平不產(chǎn)生具有臨床意義的變化。西格列汀與艾托格列凈聯(lián)用和西格列汀單用時(shí)西格列汀的AUCint和Cmax的幾何平均比值(GMR)和90％置信區(qū)間(以百分比表示)分別為101.67％(98.40％，105.04％)和101.68％(91.65％，112.80％)。 二甲雙胍 與二甲雙胍單用相比，單次二甲雙胍1,000mg與艾托格列凈15mg聯(lián)合給藥對(duì)二甲雙胍的暴露水平不產(chǎn)生具有臨床意義的變化。二甲雙胍與艾托格列凈聯(lián)用和二甲雙胍單用時(shí)二甲雙胍的AUCint和Cmax的幾何平均比值(GMR)和90％置信區(qū)間(以百分比表示)分別為100.94％(90.62％，112.44％)和94.00％(82.94％，106.55％)。 格列美脲 與格列美脲單用相比，單次格列美脲1mg與艾托格列凈15mg聯(lián)合用藥對(duì)格列美脲的暴露水平不產(chǎn)生具有臨床意義的變化。格列美脲與艾托格列凈聯(lián)用和格列美脲單用時(shí)格列美脲的AUCint和Cmax的幾何平均比值(GMR)和90％置信區(qū)間(以百分比表示)分別為109.80％(98.14％，122.86％)和97.39％(71.07％，133.46％)。. 辛伐他汀 單次辛伐他汀40mg與單次艾托格列凈15mg的聯(lián)合用藥導(dǎo)致辛伐他汀和辛伐他汀酸的AUCint和Cmax出現(xiàn)小幅、無(wú)臨床意義的升高。辛伐他汀與艾托格列凈聯(lián)用和辛伐他汀單用時(shí)辛伐他汀的AUCint和Cmax的幾何平均比值(GMR)和90％置信區(qū)間(以百分比表示)分別為123.83％(90.92％，168.66％)和119.05％(97.22％，145.77％)。辛伐他汀與艾托格列凈聯(lián)用和辛伐他汀單用時(shí)辛伐他汀酸的AUCint和Cmax的幾何平均比值(GMR)和90％置信區(qū)間(以百分比表示)分別為130.46％(108.32％，157.13％)和115.66％(95.74％，139.71％)。

臨床試驗(yàn)

艾托格列凈與二甲雙胍聯(lián)合治療 共有621例接受二甲雙胍單藥治療（≥1500mg/天，持續(xù)≥8周）血糖控制不充分（HbA1c介于7％至10.5％）的2型糖尿病患者參與了隨機(jī)、雙盲、多中心、26周、安慰劑對(duì)照研究（NCT02033889），以評(píng)估艾托格列凈與二甲雙胍聯(lián)合治療的療效和安全性。這些患者進(jìn)入2周的單盲安慰劑導(dǎo)入期，除繼續(xù)接受背景二甲雙胍治療外，還隨機(jī)接受安慰劑、艾托格列凈5mg或艾托格列凈15mg，每天一次。 第26周時(shí)，艾托格列凈5mg或15mg每日一次相對(duì)于安慰劑HbA1c出現(xiàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義的下降。相對(duì)于安慰劑，艾托格列凈也使得更高比例的患者達(dá)到HbA1c<7％（見表4）。 安慰劑、艾托格列凈5mg和艾托格列凈15mg組中，平均基線體重分別為84.5kg、84.9kg和85.3kg。安慰劑、艾托格列凈5mg和艾托格列凈15mg組中，第26周時(shí)相對(duì)于基線的平均變化分別為-1.4kg、-3.2kg和-3.0kg。艾托格列凈5mg相對(duì)于安慰劑的差異（95％置信區(qū)間）為-1.8kg（-2.4，-1.2），艾托格列凈15mg相對(duì)于安慰劑的差異（95％置信區(qū)間）為-1.7kg（-2.2，-1.1）。 安慰劑、艾托格列凈5mg和艾托格列凈15mg組中，平均基線收縮壓分別為129.3mmHg、130.5mmHg和130.2mmHg。安慰劑、艾托格列凈5mg和艾托格列凈15mg組中，第26周時(shí)相對(duì)于基線的變化分別為-1.8mmHg、-5.1mmHg和-5.7mmHg。艾托格列凈5mg相對(duì)于安慰劑的差異（95％置信區(qū)間）為-3.3mmHg（-5.6，-1.1），艾托格列凈15mg相對(duì)于安慰劑的差異（95％置信區(qū)間）為-3.8mmHg（-6.1，-1.5）。 此外，在506例接受二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳的亞洲2型糖尿病受試者中(406例來(lái)自中國(guó)大陸的受試者)進(jìn)行了一項(xiàng)的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，以評(píng)價(jià)艾托格列凈與二甲雙胍聯(lián)合治療的療效和安全性。第26周時(shí)，艾托格列凈5mg和15mg每日一次相對(duì)于安慰劑HbA1c發(fā)生顯著改善，更多比例的受試者血糖控制達(dá)標(biāo)（HbA1c<7％）。 安慰劑、艾托格列凈5mg和艾托格列凈15mg組中，平均基線體重分別為70.1kg、71.4kg和69.5kg。安慰劑、艾托格列凈5mg和艾托格列凈15mg組中，第26周時(shí)相對(duì)于基線的平均變化分為-0.9kg、-2.7kg和-2.8kg。艾托格列凈5mg相對(duì)于安慰劑的差異（95％置信區(qū)間）為-1.8kg(-2.3,-1.3)，艾托格列凈15mg相對(duì)于安慰劑的差異（95％置信區(qū)間）為-1.9kg(-2.4,-1.4)。 安慰劑、艾托格列凈5mg和艾托格列凈15mg組中，平均基線收縮壓分別為128.3mmHg、126.3mmHg和125.6mmHg。安慰劑、艾托格列凈5mg和艾托格列凈15mg組中，第26周時(shí)相對(duì)于基線的變化分別為1.2mmHg、-3.8mmHg和-2.2mmHg。艾托格列凈5mg相對(duì)于安慰劑的差異（95％置信區(qū)間）為-4.9mmHg(-7.2,-2.6)，艾托格列凈15mg相對(duì)于安慰劑的差異（95％置信區(qū)間）為-3.4mmHg(-5.7,-1.0)。 中度腎功能不全 在中度腎功能不全2型糖尿病患者的研究（468例患者的eGFR≥30至<60mL/min/1.73m2）中進(jìn)行的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究（NCT01986855）評(píng)估了艾托格列凈的療效。 202例暴露于艾托格列凈的患者（5mg或15mg）的eGFR介于45至60mL/min/1.73m2之間，111例暴露于艾托格列凈的患者（5mg或15mg）的eGFR介于30至45mL/min/1.73m2之間。研究人群的平均糖尿病患病時(shí)間大約為14年，大多數(shù)患者正在接受背景胰島素（55.9％）和/或磺酰脲類藥物（40.3％）治療。大約50％的患者具有心血管疾病或心力衰竭病史。 研究未顯示出艾托格列凈療效，安慰劑和艾托格列凈5mg或15mg之間，第26周時(shí)相對(duì)于基線HbA1c的下降方面無(wú)顯著差異。

藥理毒理

藥理作用 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）是負(fù)責(zé)將葡萄糖從腎小球?yàn)V液中重吸收回體循環(huán)中的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。艾托格列凈是一種SGLT2抑制劑，通過(guò)抑制SGLT2，減少腎臟濾過(guò)葡萄糖的重吸收，降低葡萄糖`的腎閾值，從而增加尿糖排泄。 毒理研究 重復(fù)給藥毒性 在大鼠及犬的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，主要不良反應(yīng)包括藥理作用引起的體重和體脂降低、攝食量增加、腹瀉、脫水、血糖降低以及與蛋白代謝增強(qiáng)相關(guān)糖異生、電解`質(zhì)紊亂，以及多尿、尿糖、尿鈣等尿液改變。在大鼠3個(gè)月重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，≥25mg/kg/d劑量可見腎臟重量增加、腎小管擴(kuò)張、腎上腺球狀帶肥大、骨小梁增多、胃部潰瘍/糜爛、幽^門處小凹增生和隱窩變性、胰腺酶原顆粒的減少等，該試驗(yàn)未觀察到不良反應(yīng)的劑量（NOAEL）為5mg/kg/d，根據(jù)AUC計(jì)算，約為人體最大推薦劑量（MRHD）15mg/d的12倍。犬連續(xù)9個(gè)月經(jīng)口給予艾托格列凈150mg/kg/d（根據(jù)AUC計(jì)算，約為MRHD15mg/d的379倍），未見不良反應(yīng)。 幼齡大鼠自出生21天至90天經(jīng)口給予艾托格列凈，在≥5mg/kg劑量下（根據(jù)AUC計(jì)算，相當(dāng)于人體暴露量的13倍）可見腎臟重量增加、腎小管-和腎盂擴(kuò)張、腎礦化。大鼠在相當(dāng)于人腎臟發(fā)育的中晚期和晚期的腎臟發(fā)育階段可引起上述改變，在1個(gè)月的恢復(fù)期內(nèi)未能完全恢復(fù)。 生殖毒性 在大鼠生育力和胚胎發(fā)育試驗(yàn)中，雄性和雌性大鼠經(jīng)口給予艾托格列凈5、25、250mg/kg/d，在250mg/kg/d劑量下（根據(jù)AUC計(jì)算，雄性和雌性約為MRHD15mg/d的480倍和570倍），未發(fā)現(xiàn)對(duì)生育力產(chǎn)生影響。在胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，大鼠于妊娠6~17天、兔于妊娠7~19天，經(jīng)口給予艾托格列凈50、100、250mg/kg/d，根據(jù)AUC計(jì)算，在大鼠和兔的母體暴露量相當(dāng)于MRHD15mg/d的300倍時(shí)，未發(fā)現(xiàn)對(duì)大鼠和兔的發(fā)育產(chǎn)生不良影響。在母體大鼠劑量250mg/kg/d（相當(dāng)于臨床劑量的707倍）時(shí)，可見胎仔存活力降低、內(nèi)臟畸形率（膜性室間隔缺損）升高。在大鼠產(chǎn)前及產(chǎn)后發(fā)育試驗(yàn)中，大鼠自妊娠第6天至產(chǎn)后21天離乳時(shí)經(jīng)口給予艾托格列凈，在≥100mg/kg/d劑量時(shí)（根據(jù)AUC計(jì)算，大于或相當(dāng)于MRHD15mg/d的331倍）可見子代出生后體重增加減少。 在分娩后10~12天，哺乳期大鼠中艾托格列凈在乳汁和血漿中的放射性暴露量相似。對(duì)應(yīng)于人腎臟成熟發(fā)育期的幼齡大鼠直接暴露于艾托格列凈，可見與腎臟發(fā)育相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)（持續(xù)增加的腎臟重量、腎礦化、腎盂和腎小管擴(kuò)張） 遺傳毒性 艾托格列凈細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)、人淋巴細(xì)胞體外染色體畸變?cè)囼?yàn)及大鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果為陰性。 致癌性 在小鼠致癌性試驗(yàn)中，雄性及雌性CD-1小鼠分別連續(xù)97周、102周經(jīng)口給予艾托格列凈5、15、40mg/kg/d，劑量達(dá)40mg/kg/d（根據(jù)AUC計(jì)算，約為MRHD15mg/d的50倍）時(shí)未見艾托格列凈相關(guān)致癌性。 在大鼠致癌性試驗(yàn)中，雄性及雌性SD大鼠分別連續(xù)104周、92周經(jīng)口給予艾托格列凈1.5、5、15mg/kg/d，15mg/kg/d劑量下雄性大鼠腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞瘤（PCC）的發(fā)生率升高。雖然分子機(jī)制尚不清楚，但可能與大鼠碳水化合物吸收不良導(dǎo)致鈣穩(wěn)態(tài)改變有關(guān)，大鼠中PCC與人體相關(guān)性尚不明確。艾托格列凈致癌性的最大無(wú)反應(yīng)劑量（NOEL）為5mg/kg/d（根據(jù)AUC計(jì)算，約為MRHD15mg/d的16倍）

藥代動(dòng)力學(xué)

在健康受試者和2型糖尿病患者中，艾托格列凈的藥代動(dòng)力學(xué)相似。5mg艾托格列凈每日一次治療下，穩(wěn)態(tài)平均血漿AUC和Cmax分別為398ng·hr/mL和81.3ng/mL，15mg艾托格列凈每日一次治療下穩(wěn)態(tài)平均血漿AUC和Cmax分別為1193ng·hr/mL和268ng/mL。艾`托格列凈每日一次給藥4-6日后達(dá)到穩(wěn)態(tài)。艾托格列凈未表現(xiàn)出時(shí)間-依賴性藥代動(dòng)力學(xué)特征，多次給藥后血漿中蓄積為10-40％。吸收 空腹?fàn)顟B(tài)下，單次口服給予5mg和15mg艾托^格列凈后，1小時(shí)達(dá)到峰值血漿濃度（中位Tmax）。0.5mg至300mg單次給藥和1mg至100mg多次給藥，艾托格列凈的血漿Cmax和AUC隨劑量成比例增加。15mg劑量給藥后，艾托格列凈的絕對(duì)口服生物利用度約為100％。 食物影響 高脂高熱量餐時(shí)給藥，與空腹?fàn)顟B(tài)相比，艾托格列凈的Cmax下降29％，Tmax延遲1小時(shí)，但AUC不變。所觀察到的食物對(duì)艾托格列凈藥代動(dòng)力學(xué)的影響無(wú)臨床意義，艾-托格列凈可與或不與食物同服。在3期臨床試驗(yàn)中，艾托格列凈給藥未考慮進(jìn)餐影響。 分布 單次靜脈給藥后艾托格列凈的平均穩(wěn)態(tài)分布容積為85.5L。艾托格列凈的血漿蛋白結(jié)合率為93.6％，并且不依賴于艾托格列凈血藥濃度。在腎功能或肝功能不全患者中，血漿蛋白結(jié)合率不受影響。艾托格列凈的血液-血漿濃度比為0.66。 代謝 代謝是艾托格列凈的主要清除機(jī)制。艾托格列凈的主要代謝途徑是UGT1A9和UGT2B7介導(dǎo)的O-葡萄糖醛酸化為兩種葡糖苷酸，這兩種葡糖苷酸在臨床相關(guān)濃度下無(wú)藥理學(xué)活性。CYP介導(dǎo)的艾托格列凈（氧化）代謝在人體中所占比重很?。?2％）。 排泄 靜脈給予100μg劑量后，平均全身血漿清除速率為11.2L/小時(shí)?；谌后w藥代動(dòng)力學(xué)分析估算，腎功能正常的2型糖尿病患者的平均消除半衰期為16.6小時(shí)。健康受試者口服給予[14C]-艾托格列凈溶液后，大約分別有40.9％和50.2％的藥物相關(guān)放射性經(jīng)糞便和尿液排泄。其中33.8％以原形艾托格列凈經(jīng)糞便排泄，僅有給藥劑量的1.5％以原型形式經(jīng)尿液排泄。可能是由于葡糖苷酸代謝產(chǎn)物經(jīng)膽汁排泄并隨后水解至母體化合物所致。 特殊人群 腎功能不全患者 在具有輕度、中度或重度腎功能不全（根據(jù)eGFR確定）的2型糖尿病患者中進(jìn)行的一項(xiàng)1期臨床藥理學(xué)研究中，艾托格列凈15mg單次給藥后，相對(duì)于腎功能正常的受試者，艾托格列凈的AUC平均升高≤1.7倍。艾托格列凈AUC的增加幅度被認(rèn)為無(wú)臨床意義。在不同腎功能組之間，艾托格列凈的Cmax值不存在具有臨床意義的差異。隨著腎功能不全嚴(yán)重程度的增加，24小時(shí)葡萄糖排泄量逐漸下降。腎功能不全患者中，艾托格列凈的血漿蛋白結(jié)合率不受影響。 肝功能不全患者 中度肝功能不全（基于Child-Pugh分類標(biāo)準(zhǔn)）不導(dǎo)致艾托格列凈暴露量升高。與肝功能正?；颊呦啾龋懈窳袃舻腁UC下降約13％，Cmax下降約21％。艾托格列凈暴露水平的這種下降被認(rèn)為無(wú)臨床意義。目前尚無(wú)在Child-PughC類（重度）肝功能不全患者中的臨床用藥經(jīng)驗(yàn)。中度肝功能不全患者中，艾托格列凈的血漿蛋白結(jié)合率不受影響。 兒童患者 目前尚未在兒童患者中進(jìn)行艾托格列凈的研究。 年齡、體重、性別和種族的影響 基于群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，年齡、體重、性別和種族對(duì)艾托格列凈的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)臨床意義的影響。

貯藏

密封，不超過(guò)30個(gè)保存。

包裝

鋁鋁泡罩包裝,7片/板;1板/盒、2板/盒;

有效期

36個(gè)月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20190140

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國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20200023

藥品上市許可持有人

名稱:MerckSharp&DohmeB.V. 注冊(cè)地址:Waarderweg39,2031BNHaarlem,TheNetherlands.

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名稱:默沙東(中國(guó))投資有限公司. 地址:.上海市徐匯區(qū)古美路1582號(hào)總部園二期A幢1F、3-4F、6-14F聯(lián)系方式:021--22118888 傳真:021-22118899