速福達20mg*2片

核準日期

2021年04月27日

藥品名稱

通用名稱：瑪巴洛沙韋片 商品名稱：速福達?Xofluza?
英文名稱：BaloxavirMarboxilTablets
漢語拼音：MabaluoshaweiPian

成份

本品主要成份是瑪巴洛沙韋。 化學名稱：[[(12aR)-12-[(11S)-7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硫雜卓-11-基]-3,4,6,8,12,12a-六氫-6,8-二氧-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]氧代]甲基碳酸甲酯 分子式：C27H23F2N3O7S 分子量：571.55

性狀

本品為白色至淺黃色的橢圓形薄膜衣片，除去包衣后顯白色至淺黃色?，敯吐迳稠f片20mg：一面凹刻有“772”字樣，另一面凹刻有“20”字樣?，敯吐迳稠f片40mg：一面凹刻有“BXM40”字樣。

適應癥

本品適用于12周歲及以上單純性甲型和乙型流感患者，包括既往健康的患者以及存在流感并發(fā)癥高風險的患者。

規(guī)格

（1）20mg；（2）40mg

用法用量

在癥狀出現(xiàn)后48小時內單次服用本品，可與或不與食物同服（參見[藥代動力學]）。應避免本品與乳制品、鈣強化飲料、含高價陽離子的瀉藥、抗酸藥或口服補充劑（如，鈣、鐵、鎂、硒或鋅）同時服用。 本品適用于成人和青少年（≥12歲），基于體重的給藥方案如表1所示： 表1.基于體重的給藥方案 患者體重（kg） 推薦單次口服劑量 40kg至＜80kg 40mg ≥80kg 80mg 劑量調整：不建議降低本品的劑量。 腎功能損害 尚未在腎功能損害患者中研究本品的安全性與有效性。在肌酐清除率（CrCl）≥50mL/min的患者中，群體藥代動力學分析未發(fā)現(xiàn)腎功能對巴洛沙韋的藥代動力學產生有臨床意義的影響。尚未評價重度腎損害對瑪巴洛沙韋或其活性代謝物巴洛沙韋的藥代動力學的影響。 肝功能損害 無需調整輕度（Child-PughA級）至中度（Child-PughB級）肝功能損害患者的用藥劑量（參見[藥代動力學]）。尚未在重度肝功能損害患者中對本品進行研究。

不良反應

臨床試驗 本品的總體安全性特征基于19項臨床試驗中2598例接受本品治療的受試者的數(shù)據(jù)。其中成人和青少年受試者2272例，兒科受試者（<12歲）326例。 流感的治療 安全性特征基于在成人和青少年患者中開展的3項安慰劑對照臨床研究的合并數(shù)據(jù)（研究1518T0821、1601T0831和1602T0832），這3項研究中共1640例患者接受本品治療。這些患者包括既往健康的成人和青少年，以及發(fā)生流感相關并發(fā)癥風險較高的患者，例如老年患者和慢性心臟病或呼吸系統(tǒng)疾病患者。1334例患者（81.3％）為≥18歲至≤64歲成人，209例患者（12.7％）為≥65歲成人，97例患者（5.9％）為青少年（≥12歲至<18歲）。其中，1440名患者接受40mg和80mg劑量的本品，各100名患者接受10mg或20mg劑量。高?；颊吲c既往健康成人和青少年的安全性特征類似。 表2列出了在3項臨床試驗中，接受本品治療的成人和青少年受試者中發(fā)生率至少為1％的不良事件（不考慮因果關系）。 表2.急性無并發(fā)癥流感3項臨床研究中，接受本品治療的受試者中發(fā)生率至少為1％的不良事件 不良事件 本品（N=1,440） 安慰劑（N=1,136） 腹瀉 3％ 4％ 支氣管炎 3％ 4％ 惡心 2％ 3％ 鼻竇炎 2％ 3％ 頭痛 1％ 1％ 上市后經驗 在本品上市后使用期間，發(fā)現(xiàn)以下不良反應。由于這些反應是自愿報告，其來源的人群大小未知，所以無法可靠估計其發(fā)生率或確定其與本品暴露之間的因果關系。 全身：面部、眼瞼或舌頭腫脹、發(fā)音困難、血管性水腫、速發(fā)過敏反應、速發(fā)過敏反應性休克、類速發(fā)過敏反應。 皮膚及皮下組織類疾?。浩ふ睢⑹n麻疹、多形性紅斑。胃腸系統(tǒng)疾?。簢I吐、血性腹瀉、黑糞癥、結腸炎。精神?。鹤d妄、行為異常和幻覺。

禁忌

本品禁用于已知對本品或任何輔料過敏的患者。

注意事項

超敏反應在本品的上市后用藥經驗中報告了速發(fā)過敏反應、蕁麻疹和血管性水腫病例。如果發(fā)生或疑似發(fā)生類似過敏的反應，應給予適當?shù)闹委?。本品禁用于已知對本品發(fā)生超敏反應的患者。（參見[不良反應]和[禁忌]） 細菌性感染的風險沒有證據(jù)表明本品對除流感病毒以外其他病原體引起的疾病有效。嚴重細菌性感染可能以流感樣癥狀起病，與流感并存或作為流感并發(fā)癥出現(xiàn)。沒有證據(jù)表明，本品可防止發(fā)生此類并發(fā)癥。處方醫(yī)師應警惕潛在的繼發(fā)性細菌性感染，并在合適時給予治療。 對駕駛和機械操作能力的影響尚未開展對駕駛和機械操作能力影響的研究。 其他 流感病毒會隨著時間發(fā)生變化，諸如病毒類型或亞型、出現(xiàn)耐藥性或病毒毒力變化等因素可能削弱抗病毒藥物的臨床獲益。在決定是否使用本品時，應考慮有關流行的流感病毒株藥敏性的可用信息。

孕婦及哺乳期婦女用藥

生育力動物研究中未觀察到本品對生育力有影響（參見[藥理毒理]）。 妊娠期用藥 尚未在妊娠女性中進行充分且對照良好的臨床研究。本品對妊娠女性的潛在風險尚未可知。妊娠期內應避免使用本品，除非潛在獲益大于對胎兒的潛在風險。 在動物繁殖研究中，瑪巴洛沙韋口服給藥的暴露量約為最大推薦人體劑量（MRHD）下巴洛沙韋全身暴露量的5倍（大鼠）和7倍（家兔）時，大鼠或家兔中未觀察到對發(fā)育的不良影響。給予妊娠家兔高劑量水平本品，引發(fā)母體毒性，導致家兔流產，輕微骨骼異常發(fā)生率增加，但無致畸性。在大鼠中未見此類效應（參見[藥理毒理]）。 生產和分娩目前尚未確立本品在生產與分娩時的用藥安全性。哺乳期用藥 尚不清楚本品及其活性代謝物巴洛沙韋是否會分泌至人乳汁中。進行1mg/kg用藥時，本品或其代謝物分泌至哺乳期大鼠乳汁中。 因此，應在考慮了本品對哺乳母親的潛在獲益以及對嬰兒的潛在風險后，做出停止哺乳或啟動本品治療的決定。

兒童用藥

目前尚無12歲以下中國兒童使用本品的數(shù)據(jù)。已在12歲及以上、體重至少為40kg的兒童患者中確定了用本品治療急性單純性流感的安全性和有效性（參見[臨床試驗]）。對于≥12歲患者，用法用量參見[用法用量]。

老年用藥

已有本品治療年齡≥65歲且體重至少為40kg的老年流感患者的安全性和有效性。參見[用法用量][藥代動力學][臨床試驗]和[藥理毒理]。

藥物相互作用

預期本品或其活性代謝物巴洛沙韋與細胞色素P450（CYP酶）底物、抑制劑或誘導劑， UDP-葡萄糖醛酸基轉移酶（UGT）酶抑制劑、或腸道、腎臟或肝臟轉運劑之間無臨床顯著藥物-藥物相互作用。 其他藥物對本品或其活性代謝物巴洛沙韋的影響含多價陽離子制劑可降低巴洛沙韋的血漿濃度。本品不應與含多價陽離子瀉藥或抗酸藥、或含有鐵、鋅、硒、鈣、鎂的口服補充劑一起使用。 伊曲康唑是一種P-糖蛋白（P-gp）抑制劑，可使巴洛沙韋的Cmax和AUC0-inf分別增加1.33倍和1.23倍。這些增幅被認為無臨床意義。 丙磺舒，一種UGT酶抑制劑，使巴洛沙韋的Cmax和AUC0-inf分別降低了21％和25％。這些降幅被認為無臨床意義。 本品或其活性代謝物巴洛沙韋對其他藥物的影響體外研究中，在臨床相關濃度水平下，本品或其活性代謝物巴洛沙韋并不會對以下任何CYP或UGT家族同工酶產生抑制作用：CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4、UGT1A1、UGT1A3、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9、UGT2B7和UGT2B15同工酶）。體外研究中，在臨床相關濃度水平下，本品和巴洛沙韋并不會對CYP1A2、CYP2B6、和CYP3A4產生顯著誘導作用。體外轉運體研究中，在臨床相關濃度水平下，本品和巴洛沙韋均抑制外排轉運蛋白（P-gp）。巴洛沙韋而非本品抑制BCRP。 體外轉運體研究表明，巴洛沙韋對轉運體的抑制效力較弱，預期巴洛沙韋在體內對OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2、OAT1、OAT3、MATE1、或MATE2K等轉運體無明顯的抑制作用，因此預期巴洛沙韋和作為這些轉運體底物的藥物之間無相關藥代動力學相互作用。 40mg本品單次給藥并不會對咪達唑侖（一種CYP3A4底物）的藥代動力學產生影響，表明本品或巴洛沙韋預期并不會影響以CYP3A作為底物的合并用藥的藥代動力學。 80mg本品單次給藥并不會對地高辛（一種P-gp底物）的藥代動力學產生影響，表明本品或巴洛沙韋預期并不會影響以P-gp作為底物的合并用藥的藥代動力學。 80mg本品單次給藥使瑞舒伐他?。ㄒ环NBCRP底物）的Cmax和AUC0-inf分別下降了18％和17％。這些降幅被認為并不具有臨床意義，表明本品或巴洛沙韋預期并不會對以BCRP作為底物的合并用藥的藥代動力學產生影響。 與疫苗的相互作用尚未評價本品與鼻內流感減毒活疫苗（LAIV）同時使用的情況。同時使用抗病毒藥物可能會抑制LAIV的病毒復制，從而降低LAIV疫苗接種的有效性。尚未評價流感滅活疫苗與本品之間的相互作用。

藥物過量

臨床經驗 收到來自臨床試驗和上市后經驗的本品用藥過量報告。在報告藥物過量的大多數(shù)病例中，未報告不良事件。由于與不良事件相關的過量用藥病例數(shù)目有限，不足以確定過量用藥可能引起的癥狀。 管理 無已知的本品特效解毒劑。若發(fā)生用藥過量事件，應基于患者的體征和癥狀啟動標準支持性醫(yī)療護理。 由于血清蛋白結合率較高，透析不可能大量去除巴洛沙韋。

臨床試驗

流感的治療既往健康的成人和青少年患者研究1601T0831研究1601T0831是一項隨機、雙盲、多中心、安慰劑和活性對照研究，本研究旨在既往健康成人和青少年（年齡≥12歲至≤64歲）流感患者中評價本品單次口服給藥對比安慰劑或奧司他韋的有效性和安全性。 在2016-2017年北半球流感季節(jié)，共有1436名患者被隨機分配并接受治療?；颊呋隗w重（分別<80kg或≥80kg）隨機接受40mg或80mg本品治療，奧司他韋75mg每日兩次持續(xù)5天治療（若年齡>20歲）或安慰劑治療。本研究中的主要的流感病毒株為甲型流感病毒H3亞型（84.8％至88.1％），其次是乙型（8.3％至9.0％）和甲型H1N1pdm亞型（0.5％至3.0％）。主要有效性終點為至癥狀（咳嗽、咽痛、頭痛、鼻塞、發(fā)熱或寒戰(zhàn)、肌肉或關節(jié)痛及疲乏）緩解時間。觀察到本品對比安慰劑的主要終點具有統(tǒng)計學意義和臨床意義的改善，參見表3。 表3.既往健康的流感患者中的至癥狀緩解時間（本品與安慰劑比較） 至癥狀緩解時間（中位值[小時]） 本品40/80mg （95％CI） N=455 安慰劑 （95％CI） N=230 本品和安慰劑之間的差異 （差異的95％CI） P值 53.7(49.5,58.5) 80.2(72.6,87.1) -26.5 (?35.8,-17.8) <0.0001 CI：置信區(qū)間 本品治療組與奧司他韋治療組相比，至癥狀緩解時間無統(tǒng)計學差異（分別為53.5hvs53.8h），參見表4。 表4.既往健康流感患者（≥20歲）至癥狀緩解時間（本品與奧司他韋比較） 至癥狀緩解時間（中位值[小時]） 本品40/80mg （95％CI） N=375 奧司他韋 （95％CI） N=377 本品與奧司他韋的差異 （差異的95％CI） P值 53.5(48.0,58.5) 53.8(50.2,56.4) -0.3 (?6.6,6.6) 0.7560 CI：置信區(qū)間 次要終點包括退熱時間和基于培養(yǎng)評估的至病毒排毒停止時間（通過病毒滴度測定） 退熱 在研究藥物給藥后，與安慰劑組相比，本品治療組的發(fā)熱消退更快。接受本品治療的患者中的退熱中位時間為24.5小時（95％CI：22.6，26.6），而接受安慰劑的患者中為42.0小時（95％CI：37.4，44.6）。觀察到本品治療組對比奧司他韋組的發(fā)熱持續(xù)時間無差異。 抗病毒活性 接受本品治療的患者顯示出病毒滴度迅速降低。本品治療組至病毒排毒停止的中位時間（通過病毒滴度測定）為24.0小時（95％CI：24.0,48.0），而奧司他韋治療組為72.0小時（95％CI： 72.0,96.0），安慰劑組為96.0小時（95％CI：96.0,96.0）。 兒童患者 該研究為既往健康的12歲及以上、體重至少為40kg的兒童患者本品的安全性和有效性提供了支持。在該項III期試驗中，117例12~17歲的青少年被隨機分組并接受本品（N=76）或安慰劑（N=41）治療。發(fā)生流感的12~17歲青少年中，本品（N=63）或安慰劑（N=27）組的至癥狀緩解的中位時間分別為54.1小時（95％CI：43.5，80.7）和92.7小時（95％CI：64.1，118.0），與總試驗人群中觀察到的結果具有可比性。青少年中報告的不良事件與成人中報告的不良事件相似。 研究1518T0821 該項II期研究旨在既往健康成人（年齡≥20歲至≤64歲）流感患者中評價本品單次口服給藥對比安慰劑的有效性和安全性。在2015-2016年北半球流感季，日本共400例患者被隨機分配至本品3個劑量（10、20或40mg）組或安慰劑組接受治療。主要流感病毒株為甲型H1N1pdm亞型（61％至71％），其次為乙型（21％至24％）和甲型H3N2亞型（5％至13％）。 與安慰劑組相比，所有劑量組至癥狀緩解的中位時間顯著較短（p<0.05）。40mg劑量組至癥狀緩解的中位時間為49.5小時（95％CI：44.5,64.4），而安慰劑組為77.7小時（95％CI：67.6,88.7）。 退熱 與安慰劑組相比，所有劑量組退熱的中位時間顯著降低。40mg劑量組的中位時間為28.9小時（95％CI：24.5,34.7），而安慰劑組為45.3小時（95％CI：35.6,54.0）。病毒終點結果與研究1601T0831一致。 高風險患者 研究1602T0832 研究1602T0832是一項隨機、雙盲、多中心、安慰劑和活性對照研究，該研究旨在流感并發(fā)癥（例如，哮喘或慢性肺病、內分泌疾病、心臟病、年齡≥65歲、代謝性疾病、病態(tài)性肥胖）高風險的成人和青少年（年齡≥12歲）流感患者中評價本品單次口服給藥對比安慰劑或奧司他韋的有效性和安全性。 將共2184例患者隨機分組接受單次口服40mg或80mg本品（根據(jù)體重40kg至<80kg或≥80kg）、每天兩次奧司他韋75mg共5天或安慰劑治療。本研究中的主要流感病毒為甲型H3亞型（46.9％至48.8％）和乙型（38.3％至43.5％）。主要有效性終點為至流感癥狀（咳嗽、咽痛、頭痛、鼻塞、發(fā)熱或寒戰(zhàn)、肌肉或關節(jié)痛及疲乏）改善時間。觀察到本品對比安慰劑的主要終點具有統(tǒng)計學意義的改善，參見表5。 表5.至流感癥狀改善時間（本品與安慰劑比較） 至流感癥狀改善時間（中位值[小時]） 本品40/80mg （95％CI） N=385 安慰劑 （95％CI） N=385 本品與安慰劑的差異 （差異的95％CI） P值 73.2(67.5,85.1) 102.3(92.7,113.1) -29.1 (-42.8,-14.6) <0.0001 本品治療組與奧司他韋治療組相比，至流感癥狀改善時間無統(tǒng)計學差異（分別為73.2hvs81.0h），參見表6。 表6.至流感癥狀改善時間（本品與奧司他韋比較） 至流感癥狀改善時間（中位值[小時]） 本品40/80mg （95％CI） N=385 奧司他韋 （95％CI） N=388 本品與奧司他韋的差異 （差異的95％CI） P值 73.2(67.5,85.1) 81.0(69.4,91.5) -7.7 (?22.7,7.9) 0.8347 病毒亞型 對于甲型H3亞型病毒感染患者（主要病毒株），本品治療組至流感癥狀改善中位時間短于安慰劑組，但與奧司他韋治療組相比時并非如此（參見表7）。在乙型病毒感染患者亞組中，本品治療組至流感癥狀改善中位時間短于安慰劑組和奧司他韋治療組。 表7.按流感病毒亞型列出的至癥狀改善時間 中位癥狀改善時間（小時）[95％CI] 病毒 本品 安慰劑 奧司他韋 甲型H3亞型 75.4[62.4,91.6]N=180 100.4[88.4,113.4]N=185 68.2[53.9,81.0]N=190 乙型 74.6[67.4,90.2]N=166 100.6[82.8,115.8]N=167 101.6[90.5,114.9]N=148 退熱 研究藥物給藥后，本品治療組中發(fā)熱的患者比例減少速度比安慰劑組更快。本品治療組的退熱中位時間為30.8小時（95％CI：28.2，35.4），而安慰劑組為50.7小時（95％CI：44.6， 58.8）。觀察到本品治療組與奧司他韋治療組之間無明顯差異。 流感相關并發(fā)癥的發(fā)生率 本品治療組流感相關并發(fā)癥（死亡、住院、鼻竇炎、中耳炎、支氣管炎、和/或肺炎）的總發(fā)生率為2.8％（11/388例患者），而安慰劑組為10.4％（40/386例患者），奧司他韋治療組為4.6％ （18/389例患者）。本品治療組的流感相關并發(fā)癥發(fā)生率低于安慰劑組主要是由于支氣管炎（分別為1.8％和6.0％）和鼻竇炎（分別為0.3％和2.1％）發(fā)生率更低所致。 本品治療組需要系統(tǒng)性抗生素用于流感繼發(fā)感染治療的患者比例（3.4％）低于安慰劑組（7.5％），且這2組之間的差異具有統(tǒng)計學意義（p=0.0112）。本品治療組需要接受系統(tǒng)性抗生素治療的患者比例與奧司他韋治療組患者比例（3.9％）相當。 抗病毒活性 本品治療組流感并發(fā)癥高危患者顯示病毒滴度快速下降，至病毒排毒停止時間顯著縮短。本品治療組至病毒排毒停止的中位時間（通過病毒滴度測定）為48小時，而安慰劑組和奧司他韋組為96小時。 兒童患者 該試驗為12歲及以上、體重至少為40kg的兒童患者提供了本品的安全性和有效性的支持，其中，在該試驗中，有38例12~17歲的青少年被隨機分組并接受本品（N=21）或安慰劑（N=17）治療。在數(shù)量有限的發(fā)生流感的12~17歲青少年受試者中，接受本品（188.3小時(95％CI:52.8,NE)）或安慰劑（191.5小時(95％CI:44.8,223.9)）治療的患者（分別為N=13和N=12）的至流感癥狀改善的中位時間相似。青少年中報告的不良事件與成人中報告的不良事件相似。 ≥65歲老年患者 該研究中209例（29％）受試者的年齡為65歲及以上。本品組（N=112）中65歲及以上的受試者中至流感癥狀改善的中位時間為70.0小時(95％CI:62.4,85.3)，安慰劑組（N=102）的中位時間為87.8小時(95％CI:69.6,102.1)。在此人群中觀察到的安全性特征與總試驗人群中報告的情況相似，惡心除外，老年受試者中惡心報告率為6％，而18~64歲的受試者中報告率為1％。 臨床開發(fā)期間的耐藥監(jiān)測 在臨床研究中觀察到，甲型流感病毒分離株PA蛋白在治療過程中出現(xiàn)I38T/F/M/N位點氨基酸替換時，對巴洛沙韋的敏感性降低超過10倍；乙型流感病毒分離株PA蛋白在治療過程中出現(xiàn)I38T位點氨基酸替換時，對巴洛沙韋的敏感性降低超過5倍。這種敏感性降低的臨床意義尚不清楚。 在臨床研究中未發(fā)現(xiàn)任何治療前分離株發(fā)生與對巴洛沙韋敏感性降低有關的氨基酸替換。處方醫(yī)生在決定是否使用本品時應考慮關于流感病毒藥物敏感性和治療效果的可用監(jiān)測信息（例如來自世界衛(wèi)生組織或疾病預防控制中心）。 在既往健康患者中開展的III期研究中（1601T0831），本品治療組370例流感感染患者中，有36例（9.7％）檢出PA/I38T/M。在高危患者III期研究中（1602T0832），本品治療組290例流感感染患者中，有15例（5.2％）檢出PA/I38T/M/N。 交叉耐藥性 未發(fā)現(xiàn)可使得巴洛沙韋和神經氨酸酶抑制劑（例如，帕拉米韋、奧司他韋、扎那米韋）之間出現(xiàn)交叉耐藥性的單一氨基酸替換。但病毒可能攜帶與巴洛沙韋藥物敏性降低相關的PA蛋白氨基酸替換，亦可能攜帶與神經氨酸酶抑制劑藥物敏性降低相關的氨基酸替換，從而表現(xiàn)為對這2類抑制劑的藥物敏性降低。尚未確立表型交叉耐藥性的臨床相關性評價。 免疫原性 免疫應答 尚未開展流感疫苗與本品的相互作用研究。在天然獲得性和實驗性流感研究中，本品治療未損害感染后正常的體液抗體應答。

藥理毒理

藥理作用作用機制瑪巴洛沙韋是一種前藥，通過水解轉化為活性代謝產物巴洛沙韋，發(fā)揮抗流感病毒活性。巴洛沙韋抑制聚合酶酸性（PA）蛋白（病毒基因轉錄所需RNA聚合酶復合物中的一種流感病毒特異性酶）的核酸內切酶活性，從而抑制流感病毒復制。在一項PA核酸內切酶試驗中，巴洛沙韋對甲型流感病毒的50％抑制濃度（IC50）為1.4至3.1nM（n=4），對乙型流感病毒為4.5至8.9nM（n=3）。對巴洛沙韋敏感性下降的病毒在PA蛋白上發(fā)生了氨基酸置換?？共《净钚栽贛DCK細胞空斑減少試驗中，確定了巴洛沙韋抗甲型和乙型流感病毒實驗室病毒株和臨床分離株的抗病毒活性。巴洛沙韋對甲型H1N1、甲型H3N2和乙型流感病毒的中位50％有效濃度（EC50）分別為0.73nM（n=31；范圍：0.20-1.85nM）、0.83nM（n=33；范圍：0.35-2.63nM）和5.97nM（n=30；范圍：2.67-14.23M）。在MDCK細胞病毒滴度下降試驗中，巴洛沙韋對甲型H1N1及甲型H3N2流感病毒、甲型H5N1及甲型H7N9禽流感病毒、乙型流感病毒的90％有效濃度（EC90）范圍分別為0.46至0.98nM、0.80至3.16nM、2.21至6.48nM。細胞培養(yǎng)物中的抗病毒活性與人體臨床治療反應之間的相關性尚未確定。 耐藥性 細胞培養(yǎng)：在持續(xù)增加巴洛沙韋濃度的情況下，通過對細胞培養(yǎng)中病毒連續(xù)傳代，選擇出對巴洛沙韋藥敏性降低的甲型流感病毒分離株。在病毒RNA聚合酶復合物的PA蛋白中發(fā)生的氨基酸置換I38T（A/H1N1和A/H3N2）和E199G（A/H3N2）導致甲型流感病毒對巴洛沙韋的敏感性降低。 臨床試驗：在臨床試驗中，發(fā)現(xiàn)了細胞培養(yǎng)中對巴洛沙韋敏感性下降的給藥后相關位點發(fā)生氨基酸置換的甲型和乙型流感病毒株（表8）。在3項臨床試驗中與巴洛沙韋敏感性下降相關的給藥后氨基酸置換的總發(fā)生率分別為2.7％（5/182）、11％（39/370）和5.5％（16/290）。 表8.與巴洛沙韋敏感性下降相關的PA氨基酸置換 流感類型/亞型 甲型/H1N1 甲型/H3N2 乙型 氨基酸置換 E23K/R、I38F/N/T E23G/K、A37T、 I38M/T、E199G I38T 交叉耐藥性：由于病毒蛋白靶點不同，預計巴洛沙韋與神經氨酸酶（NA）抑制劑或M2質子泵抑制劑（金剛烷胺類）不存在交叉耐藥性。巴洛沙韋對NA抑制劑耐藥病毒株具有抗病毒活性，包括攜帶NA/H275Y突變的甲型H1N1和甲型H5N1病毒株、攜帶NA/E119V和NA/R292K突變的甲型H3N2病毒株、攜帶NA/R292K突變的甲型H7N9病毒株、攜帶NA/R152K和NA/D198E突變的乙型流感病毒株。NA抑制劑奧司他韋對巴洛沙韋敏感性下降的病毒具有抗病毒活性，包括攜帶PA/E23K或PA/I38F/T突變的甲型H1N1病毒株、攜帶PA/E23G/K、PA/A37T、PA/I38M/T或PA/E199G突變的甲型H3N2病毒株，攜帶PA/I38T突變的乙型流感病毒株。流感病毒可能同時攜帶與巴洛沙韋敏感性下降相關的PA氨基酸突變和與NA抑制劑及M2質子泵抑制劑耐藥性相關的突變。表型交叉耐藥性評價的臨床相關性尚未確立。 毒理研究 遺傳毒性 瑪巴洛沙韋及其活性代謝產物巴洛沙韋在體外和體內遺傳毒性試驗（包括Ames試驗、哺乳動物細胞體外微核試驗和嚙齒類動物體內微核試驗）結果均為陰性。 生殖毒性 在大鼠生育力和早期胚胎發(fā)育試驗中，雌性大鼠自交配前2周至妊娠第7天、雄性大鼠自交配前4周至交配期間給予瑪巴洛沙韋20、200或1000mg/kg/天，未見對生育力、交配行為或早期胚胎發(fā)育的影響。最高劑量下藥物系統(tǒng)暴露量（AUC）約為人最大推薦劑量（MRHD）的5倍。 大鼠自妊娠第6天至第17天經口給予瑪巴洛沙韋20、200或1000mg/kg/天，兔自妊娠第7天至第19天經口給予瑪巴洛沙韋30、100或1000mg/kg/天。大鼠最高劑量達1000mg/kg/天[巴洛沙韋系統(tǒng)暴露量（AUC）約為MRHD下暴露量的5倍]未見對胚胎/胎仔的不良影響。兔在母體毒性劑量（1000mg/kg/天，19只妊娠動物中2只流產）下可見胎仔骨骼變異。中劑量（100mg/kg/天，巴洛沙韋系統(tǒng)暴露量（AUC）約為MRHD下暴露量的7倍）下未見對兔產生母體毒性或胚胎/胎仔不良影響。 在圍產期毒性試驗中，大鼠自妊娠第6天至產后/哺乳期第20天經口給予瑪巴洛沙韋20、200或1000mg/kg/天（高劑量下母體巴洛沙韋系統(tǒng)暴露量（AUC）約為MRHD下暴露量的5倍），子代未見明顯影響。 在哺乳期試驗中，泌乳大鼠在產后/哺乳期第11天經口給予瑪巴洛沙韋（1mg/kg），巴洛沙韋及其相關代謝產物可分泌至乳汁中，乳汁中在給藥后2小時達到最高藥物濃度，約為母體血藥濃度的5倍。 致癌性尚未開展瑪巴洛沙韋的致癌性研究。

藥代動力學

口服給藥后，主要通過芳基乙酰胺脫乙酰酶作用，在胃腸道、腸上皮細胞和肝臟中本品大量轉化為其活性代謝物巴洛沙韋。本品血漿濃度極低或低于定量檢測限（<0.100ng/mL）。 日本健康成人受試者在空腹和進食狀態(tài)下單次口服40mg本品后的巴洛沙韋藥代動力學參數(shù)總結參見表9。高加索健康成人受試者在空腹狀態(tài)下單次口服80mg本品后的巴洛沙韋藥代動力學參數(shù)總結參見表10。中國健康成人受試者在空腹狀態(tài)下單次口服40mg或80mg本品后（不基于體重給藥）的巴洛沙韋藥代動力學參數(shù)總結參見表11。 表9.日本健康成人受試者在空腹和進食狀態(tài)下單次口服40mg本品后的巴洛沙韋藥代動力學參數(shù) 參數(shù) 幾何均值（CV％） 空腹 進食 N 14 14 Cmax(ng/mL) 130(24.1) 67.6(40.0) a Tmax（hr） 4.00(3.00,5.00) 4.00(0.50,5.00) AUC0-last(ng﹒hr/mL) 6932(19.2) 4406(38.8) AUC0-inf(ng﹒hr/mL) 7086(19.6) 4540(39.1) t1/2,z(hr) 93.9(21.6) 97.5(22.8) CL/F(L/hr) 4.78(19.6) 7.45(39.1) Vz/F(L) 647(19.1) 1050(35.6) a中位值（最小值、最大值） 表10.高加索健康成人受試者在空腹狀態(tài)下單次口服80mg本品后的巴洛沙韋藥代動力學參數(shù)（研 究1612T081C） 參數(shù) 幾何均值（CV％） N 12 Cmax(ng/mL) 145(25.4) AUC0-last(ng﹒hr/mL) 6305(21.2) AUC0-inf(ng﹒hr/mL) 6551(22.5) t1/2,z(hr) 79.1(22.4) CL/F(L/hr) 10.3(22.5) 表11.中國健康成人受試者在空腹狀態(tài)下單次口服40mg或80mg本品后（不基于體重給藥）的巴洛沙韋藥代動力學參數(shù)總結 參數(shù) 40mg 80mg N 16 16 Cmax（ng/mL） 108(24.2) 207(38.3) a Tmax（hr） 4.00(3.00–6.00) 4.00(3.00–5.00) AUC0-last（ng﹒hr/mL） 6442(24.3) 9218(29.2) AUC0-inf（ng﹒hr/mL） 6955(25.5) 9643(29.4) AUC0-t（ng﹒hr/mL） 6442(24.3) 9218(29.2) t1/2（hr） 99.7(18.0) 88.9(17.1) CL/F（L/hr） 4.87(25.5) 7.02(29.4) 采用非房室分析推導參數(shù)。數(shù)值以幾何平均值（幾何CV％）表示a中位值（最小值-最大值）。 研究結果表明，中國受試者的總體PK特征與之前在I期研究中亞裔健康受試者以及關鍵III期研究（T0831和T0832）中亞裔患者觀察到的結果相似。 吸收 單次口服80mg本品后，巴洛沙韋的血漿濃度達峰時間（Tmax）約為空腹服藥后4小時。尚未確定本品的絕對生物利用度。 食物效應 健康志愿者空腹和餐后（約400~500kcal，其中150kcal來自脂肪）接受本品給藥的食物效應研究表明進食狀態(tài)下巴洛沙韋的Cmax和AUC分別下降48％和36％。在進食狀態(tài)下Tmax未發(fā)生變化。在流感患者的臨床研究中，本品與或不與食物同服，沒有觀察到臨床相關的療效差異。 分布 在體外研究中，巴洛沙韋與人血清蛋白（主要為白蛋白）的結合率為92.9％至93.9％。單次口服80mg本品后，高加索患者中的巴洛沙韋表觀分布容積約為1180升，日本受試者中為647升。 代謝 體外研究表明胃腸道、腸上皮和肝臟中本品至巴洛沙韋的轉化主要基于芳基乙酰胺脫乙酰酶進行，而巴洛沙韋主要通過UGT1A3代謝，CYP3A4的作用較小。 在人體質量平衡研究中，單次口服40mg[14C]標記本品后，巴洛沙韋占總放射性血漿AUC的82.2％。也在血漿中檢出巴洛沙韋葡糖苷酸（總放射性血漿AUC的16.4％）和（12aR、5R、11S）巴洛沙韋亞砜（總放射性血漿AUC的1.5％），確認本品通過酯水解進行體內代謝以形成巴洛沙韋，巴洛沙韋隨后代謝形成亞砜和一種葡糖苷酸。 排泄 本品和巴洛沙韋在人體中主要通過糞便途徑排泄。單次口服40mg[14C]標記的本品后，糞便中排泄的總放射性物質占總給藥放射性劑量的80.1％，尿液中排泄14.7％。經尿液排泄的巴洛沙韋量為總給藥劑量的3.3％。 清除 本品單次口服給藥后，高加索患者中巴洛沙韋的表觀終末消除半衰期（t1/2,z）為79.1小時，日本受試者中為93.9小時，參見表8和9。 線性/非線性 空腹狀態(tài)下單次口服本品后，在6mg至80mg劑量范圍內顯示出線性藥代動力學特征。 特殊人群藥代動力學 體重 群體藥代動力學分析表明體重是一個顯著協(xié)變量，隨著體重增加，巴洛沙韋暴露量下降，因此，成人和兒童患者均應根據(jù)體重調整劑量。成人和青少年中，體重40kg至<80kg患者的劑量為40mg，體重≥80kg患者為80mg。當按推薦的基于體重的方案給藥時，在各體重組之間未觀察到暴露量存在有臨床意義的差異。 性別 群體藥代動力學分析顯示性別對巴洛沙韋藥代動力學無影響，無需根據(jù)性別進行劑量調整。 人種 基于群體藥代動力學分析，除體重之外，人種是巴洛沙韋表觀清除率CL/F的顯著協(xié)變量，非亞洲裔中巴洛沙韋暴露量比亞洲裔中暴露量降低約35％。當按推薦劑量給藥時，這項差異無臨床意義，故無需基于人種進行劑量調整。 年齡 一項利用1-64歲受試者臨床試驗中的血漿巴洛沙韋濃度進行的群體藥代動力學分析表明，對于巴洛沙韋藥代動力學，年齡不是具有臨床意義的協(xié)變量。 兒童人群 在1至<12歲患兒中收集的巴洛沙韋藥代動力學數(shù)據(jù)表明，體重調整后的給藥方案（體重＜20kg時，2mg/kg；≥20kg時，40mg）與成人和青少年40mg劑量的巴洛沙韋藥物暴露水平相似。 尚未確定本品在＜1歲患兒中的藥代動力學。 老年人群 采集的≥65歲患者的藥代動力學數(shù)據(jù)顯示與年齡≥12歲至64歲患者的巴洛沙韋藥物暴露量類似。 腎功能損害 尚未在腎功能損害患者中研究本品的安全性與有效性。在肌酐清除率（CrCl）≥50mL/min的患者中，群體藥代動力學分析未發(fā)現(xiàn)腎功能對巴洛沙韋的藥代動力學產生有臨床意義的影響。尚未評價重度腎損害對瑪巴洛沙韋或其活性代謝物巴洛沙韋的藥代動力學的影響。 透析不可能大量去除巴洛沙韋。 肝功能損傷 中度肝損害（Child-PughB級）患者相較健康對照受試者的巴洛沙韋Cmax和AUC幾何均值比（90％置信區(qū)間）分別為0.80（0.50-1.28）和1.12（0.78-1.61）。由于中度肝損害（Child-PughB級）患者對比正常肝功能健康對照受試者的巴洛沙韋藥代動力學特征無臨床顯著性差異，因此輕度或中度肝損害患者無需進行劑量調整. 尚未評價重度肝損害患者的藥代動力學特征。

貯藏

密閉，不超過25℃保存。

包裝

鋁塑包裝。 （1）20mg：2片/盒；（2）40mg：1片/盒；2片/盒。

有效期

36個月

執(zhí)行標準

20mg規(guī)格：進口注冊標準JX20200051 40mg規(guī)格：進口注冊標準JX20210043

批準文號

20mg規(guī)格：國藥準字HJ20210027 40mg規(guī)格：國藥準字HJ20210028

上市許可持有人

名稱：Genentech,Inc. 注冊地址：1DNAWay,PDROBuilding35,MS355J,SSanFran,CA94080,UnitedStatesofAmerica

生產企業(yè)

企業(yè)名稱：ShionogiPharmaCo.,Ltd. 生產地址：2-5-1,Mishima,Settsu,Osaka566-0022,Japan

包裝廠

名稱：SharpCorporation 地址：22-23CarlandRd,Conshohocken,PA19428,USA

境內聯(lián)系機構

名稱：上海羅氏制藥有限公司 地址：中國（上海）自由貿易試驗區(qū)龍東大道1100號