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藥品名稱

通用名稱：富馬酸丙酚替諾福韋片
英文名稱：TenofoviralafenamideFumarateTablets
漢語拼音：FuMaSuanBingFenTiNuoFuWeiPian

成份

本品主要成分為富馬酸丙酚替諾福韋。化學名稱：丙-2-基N-[(S)-({[(2R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基]-氧化}甲基)(苯氧基)磷?；鵠-l-丙氨酸酯，(2E)-丁-2-烯二酸(2:1)分子量：C21H29O5N6P·1/2(C4H4O4)

性狀

本品為薄膜衣片。除去包衣后顯白色或類白色。

適應癥

富馬酸丙酚替諾福韋片適于治療成人和青少年（年齡12歲及以上，體重至少為35kg）慢性乙型肝炎（參見[藥理毒理]）。

規(guī)格

本品含富馬酸丙酚替諾福韋，以丙酚替諾福韋計為25mg

用法用量

應當由具備慢性乙型肝炎管理經(jīng)驗的醫(yī)生開始治療。成人和青少年（年齡為12歲及以上且體重至少為35kg）：每日一次，一次一片?？诜?。需隨食物服用。漏服劑量如果漏服一劑富馬酸丙酚替諾福韋片且已超過通常服藥時間不足18小時，則患者應盡快服用一劑，并恢復正常給藥時間。如果已超過通常服藥時間18小時以上，則患者不應服用漏服藥物，僅應恢復正常給藥時間。如果患者在服用富馬酸丙酚替諾福韋片后1小時內(nèi)嘔吐，則該患者應再服用一片。如果患者在服用富馬酸丙酚替諾福韋片后超過1小時嘔吐，則該患者無需再服用一片。特殊人群老年人無需針對年齡為65歲及以上的患者進行富馬酸丙酚替諾福韋片劑量調(diào)整（參見[藥理毒理]）。腎功能損害對于肌酐清除率(CrCl)估計值≥15mL/min的成人或青少年（年齡至少為12歲，并且體重至少為35kg）或CrCl<15mL/min且正在接受血液透析的患者，無需調(diào)整富馬酸丙酚替諾福韋片劑量。在進行血液透析當天，應在血液透析治療完成后給予富馬酸替諾福韋片（參見[藥理毒理]）。對于CrCl<15mL/min且未接受血液透析的患者，尚無給藥劑量推薦（參見[藥理毒理]）。肝功能損害無需針對肝功能損害患者進行富馬酸丙酚替諾福韋片劑量調(diào)整（參見[注意事項]和參見[藥理毒理]）。兒童人群尚未確定富馬酸丙酚替諾福韋片在12歲以下或體重<35kg的兒童中的安全性和療效。尚無可用數(shù)據(jù)。

不良反應

海外患者的安全性特征總結(jié)不良反應評估基于2項對照3期研究中的匯總安全性數(shù)據(jù)，研究中866名HBV感染患者以雙盲方式接受丙酚替諾福韋25mg每日一次治療至第96周（盲態(tài)研究藥物暴露的中位持續(xù)時間為104周）。最常報告的不良反應為頭痛(12％)、惡心(6％)和疲勞(6％)。第96周后，患者繼續(xù)接受其原始盲態(tài)治療或接受開放標簽富馬酸丙酚替諾福韋片治療。在雙盲期第96周至第120周，在接受開放標簽富馬酸丙酚替諾福韋片治療的受試者亞組中未發(fā)現(xiàn)富馬酸丙酚替諾福韋片的其他不良反應（參見[藥理毒理]）。不良反應總結(jié)表在慢性乙型肝炎患者中使用丙酚替諾福韋時，已發(fā)現(xiàn)了以下藥品不良反應（表1）。下文基于海外研究第96周分析按身體系統(tǒng)器官分類及發(fā)生頻率列出了不良反應。頻率界定如下：非常常見(≥1/10)、常見（≥1/100至<1/10）、少見（≥1/1,000至<1/100）、罕見（≥1/10,000至<1/1,000）或極罕見(<1/10,000)。表1：海外受試者使用丙酚替諾福韋時發(fā)現(xiàn)的不良反應系統(tǒng)器官分類頻率不良反應胃腸道疾病常見腹瀉、嘔吐、惡心、腹痛、腹脹、腸胃脹氣全身性疾病與用藥部位狀況常見疲勞神經(jīng)系統(tǒng)疾病非常常見頭痛常見頭暈皮膚及皮下組織疾病常見皮疹、瘙癢癥肝膽疾病常見丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶增加肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病常見關節(jié)痛中國大陸患者的安全性特征總結(jié)中國大陸患者的不良反應評估基于2項3期研究（研究中227名中國大陸HBV感染患者接受了25mg每日一次丙酚替諾福韋治療）中至第96周分析的安全性數(shù)據(jù)。中國大陸HBV感染患者接受丙酚替諾福韋的安全性特征與在海外2項3期研究中觀察到的安全性特征基本一致。中國大陸患者均未因不良事件停止丙酚替諾福韋治療。疑似不良反應的報告藥品批準后疑似不良反應的報告十分重要。如此可持續(xù)監(jiān)測使用該藥品的效益/風險平衡。在中國，要求醫(yī)療保健專業(yè)人員通過國家報告系統(tǒng)報告任何疑似不良反應。

禁忌

對活性成分或以下所列任一賦形劑過敏：α乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇、滑石粉和氧化鐵黃。

注意事項

1、肝炎惡化停止治療后突發(fā)警告：已有報告指出，停止乙型肝炎治療的患者出現(xiàn)了肝炎急性加重的情況（通常與血漿中HBVDNA水平升高相關）。大部分病例屬于自限型，但嚴重加重的情況（包括致命性結(jié)局）可能在停止乙型肝炎治療之后出現(xiàn)。應在停止乙型肝炎治療至少6個月內(nèi)，通過臨床和實驗室隨訪定期進行肝功能監(jiān)測。如果合適，可能需要恢復乙型肝炎治療。在進展期肝病或肝硬化患者中，不建議停止治療，因為治療后肝炎加重可能導致肝功能失代償。在失代償期肝病患者中，肝病突發(fā)尤其嚴重，有時甚至致命。治療期間突發(fā)慢性乙型肝炎自發(fā)性加重相對較為常見，特點是血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)短暫增加。開始抗病毒治療后，一些患者的血清ALT可能有所增加。在代償性肝病患者中，此類血清ALT增加通常不伴有血清膽紅素濃度增加或肝功能失代償。肝硬化患者在肝炎惡化后出現(xiàn)肝功能失代償?shù)娘L險可能更高，因此，應在治療期間加以嚴密監(jiān)測。2、HBV傳播必須告知患者富馬酸丙酚替諾福韋片不能預防通過性接觸或血液污染的方式傳播HBV的風險。必須繼續(xù)采取適當預防措施。3、失代償性肝病患者對于患有失代償性肝病以及ChildPughTurcotte(CPT)評分>9（即C級）的HBV感染患者，尚無富馬酸丙酚替諾福韋片安全性和療效方面的數(shù)據(jù)。這些患者出現(xiàn)嚴重肝臟或腎臟不良反應的風險可能更高。因此，應嚴密監(jiān)測此患者人群的肝膽和腎臟各項指標和參數(shù)（參見[藥理毒理]）。4、乳酸性酸中毒/嚴重脂肪性肝腫大單獨使用核苷類似物（包括富馬酸替諾福韋酯或其他替諾福韋前體藥物）治療或聯(lián)用其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療時，曾有發(fā)生乳酸性酸中毒和嚴重脂肪性肝腫大的報告，包括出現(xiàn)致死病例。任何患者的臨床或?qū)嶒炇医Y(jié)果如果提示有乳酸性酸中毒或顯著的肝毒性（可能包括肝腫大和脂肪變性，即便轉(zhuǎn)氨酶沒有顯著升高），應當暫停富馬酸丙酚替諾福韋片治療。5、腎功能損害肌酐清除率<30mL/min的患者在CrCl≥15mL/min但<30mL/min的患者以及CrCl<15mL/min且正在接受血液透析的患者中，每日一次富馬酸丙酚替諾福韋片的使用是基于極為有限的藥代動力學數(shù)據(jù)和建模與模擬而確定。尚無使用富馬酸丙酚替諾福韋片治療CrCl<30mL/min的HBV感染患者的安全性數(shù)據(jù)。不推薦富馬酸丙酚替諾福韋片用于CrCl<15mL/min且未接受血液透析的患者（參見[用法用量]）。6、腎毒性無法排除丙酚替諾福韋給藥導致長期暴露于低水平替諾福韋而引起腎毒性的潛在風險（請參見[藥理毒理]）。7、合并感染HBV和丙型肝炎或丁型肝炎病毒的患者尚無關于富馬酸丙酚替諾福韋片在合并感染丙型肝炎或丁型肝炎病毒患者中的安全性和療效的數(shù)據(jù)。應遵循關于丙型肝炎治療的聯(lián)合用藥指南（參見[藥物相互作用]）。8、乙型肝炎和HIV合并感染由于存在出現(xiàn)HIV耐藥性的風險，不建議將富馬酸丙酚替諾福韋片用于HIV-1感染的治療。尚未確定富馬酸丙酚替諾福韋片在合并感染HIV-1和HBV的患者中的安全性和療效。在開始富馬酸丙酚替諾福韋片治療前，應為所有HBV感染患者進行HIV抗體檢測，如果為陽性，應使用為合并感染HIV-1的患者推薦的相應抗逆轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合方案。9、與其他藥品合用富馬酸丙酚替諾福韋片不應與含丙酚替諾福韋、富馬酸替諾福韋酯或阿德福韋酯的產(chǎn)品合用。10、乳糖不耐受富馬酸丙酚替諾福韋片含有α乳糖。因此，患有半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良的罕見遺傳問題的患者不應服用此藥品。11、對駕駛及操作機械能力的影響富馬酸丙酚替諾福韋片對駕駛和操作機械的能力無影響或影響可忽略。應該告知患者在富馬酸丙酚替諾福韋片治療期間已有頭暈報告。

兒童用藥

尚未確定富馬酸丙酚替諾福韋片在12歲以下或體重<35kg的兒童中的安全性和療效。尚無可用數(shù)據(jù)。

老年患者用藥

無需針對年齡為65歲及以上的患者進行富馬酸丙酚替諾福韋片劑量調(diào)整（參見[藥理毒理]）。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠尚無孕婦使用丙酚替諾福韋的數(shù)據(jù)或此類數(shù)據(jù)非常有限（不足300例妊娠結(jié)局）。不過，大量關于孕婦的數(shù)據(jù)（超過1000例暴露結(jié)局）表明未出現(xiàn)與富馬酸替諾福韋酯相關的畸形或胎兒/新生兒毒性。關于生殖毒性，動物研究未表明存在直接或間接有害影響（參見[藥理毒理]）。如有必要，可考慮在妊娠期間使用富馬酸丙酚替諾福韋片。哺乳尚不清楚丙酚替諾福韋是否會分泌到人乳汁中。但是，動物研究結(jié)果已表明，替諾福韋可分泌至乳汁中。關于替諾福韋在新生兒/嬰兒中的影響的信息不充分。不能排除對哺乳期兒童的風險。因此，哺乳期間不應使用富馬酸丙酚替諾福韋片。生育力尚無富馬酸丙酚替諾福韋片影響人類生育力的相關數(shù)據(jù)。動物研究未表明丙酚替諾福韋會對生育力產(chǎn)生有害影響。

藥物相互作用

僅在成人中進行了相互作用研究。富馬酸丙酚替諾福韋片不應與含富馬酸替諾福韋酯、丙酚替諾福韋或阿德福韋酯的藥品合用。可能影響丙酚替諾福韋的藥品丙酚替諾福韋由P-gp和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)轉(zhuǎn)運。預計P-gp誘導劑類藥品會降低丙酚替諾福韋血漿濃度，這可能導致富馬酸丙酚替諾福韋片失去療效（見表2）。富馬酸丙酚替諾福韋片與抑制P-gp和/或BCRP的藥品合用可能增加丙酚替諾福韋血漿濃度。在體外，丙酚替諾福韋是OATP1B1和OATP1B3的底物。丙酚替諾福韋的體內(nèi)分布可能會受到OATP1B1和/或OATP1B3活性的影響。丙酚替諾福韋對其他藥品的影響在體外，丙酚替諾福韋不是CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6的抑制劑。在體內(nèi)，其也并非CYP3A的抑制劑或誘導劑。在體外，丙酚替諾福韋不是人尿苷二磷酸葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UGT)1A1的抑制劑。尚不清楚丙酚替諾福韋是否是其他UGT酶的抑制劑。下表2中總結(jié)了富馬酸丙酚替諾福韋片與可能合用的藥品之間的藥物相互作用信息（“↑”表示增加，“↓”表示降低，“←→”表示無變化“b.i.d.”表示每日兩次，“s.d.”表示單次給藥，“q.d.”表示每日一次；“IV”表示靜脈方式）。所述藥物相互作用基于采用丙酚替諾福韋開展的研究得出，或者是使用富馬酸丙酚替諾福韋片時可能出現(xiàn)的藥物相互作用。詳見說明書。

藥物過量

如果發(fā)生藥物過量，則必須監(jiān)測患者是否有毒性跡象（參見不[不良反應]）。富馬酸丙酚替諾福韋片藥物過量的治療需要采取一般支持性措施，包括監(jiān)測生命體征以及觀察患者的臨床狀態(tài)。替諾福韋可通過血液透析有效清除，提取系數(shù)約為54％。尚不清楚腹膜透析是否能夠去除替諾福韋。

藥理毒理

藥理作用作用機制丙酚替諾福韋是替諾福韋的一種亞磷酰胺藥物前體（2‘-脫氧腺苷一磷酸類似物）。丙酚替諾福韋通過被動擴散以及肝臟攝取性轉(zhuǎn)運體OATP1B1和OATP1B3進入原代肝細胞。在原代肝細胞內(nèi)丙酚替諾福韋主要通過羧酸酯酶1進行水解以形成替諾福韋。細胞內(nèi)替諾福韋隨后經(jīng)過磷酸化，形成藥理學活性代謝產(chǎn)物二磷酸替諾福韋。二磷酸替諾福韋借助HBV逆轉(zhuǎn)錄酶整合嵌入病毒DNA（這會導致DNA鏈終止），從而抑制HBV復制。替諾福韋對乙型肝炎病毒和人類免疫缺陷病毒（HIV-1和HIV-2）有特異性活性?；诎ň€粒體DNA分析在內(nèi)的多項試驗，二磷酸替諾福韋是哺乳動物DNA聚合酶（包括線粒體DNA聚合酶γ）的一種弱抑制劑，且在體外無線粒體毒性跡象。抗病毒活性在HepG2細胞中評估了丙酚替諾福韋對一組代表基因型A-H的HBV臨床分離株的抗病毒活性。丙酚替諾福韋的EC50（50％有效濃度）值范圍為34.7至134.4nM，EC50總體平均值為86.6nM。HepG2細胞中的CC50（50％細胞毒性濃度）>44400nM。耐藥性在對接受富馬酸丙酚替諾福韋片治療的海外患者進行的匯總分析中，針對出現(xiàn)病毒學突破（HBVDNA<69IU/mL之后連續(xù)2次隨訪的HBVDNA≥69IU/mL，或相對于最低值HBVDNA增加1.0log10或以上）的患者、HBVDNA≥69IU/mL的患者（僅第96周）或在第24周或之后提前停藥時HBVDNA≥69IU/mL的患者，執(zhí)行了配對基線和治療。交叉耐藥性在HepG2細胞中評估了丙酚替諾福韋對一組含核苷（酸）逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑突變的分離株的抗病毒活性。表達與拉米夫定耐藥性相關的rtV173L、rtL180M和rtM204V/I取代的HBV分離株仍對丙酚替諾福韋敏感（EC50變化倍數(shù)<2）。表達與恩替卡韋耐藥性相關的rtL180M、rtM204V+rtT184G、rtS202G或rtM250V取代的HBV分離株仍對丙酚替諾福韋敏感。表達與阿德福韋耐藥性相關的rtA181T、rtA181V或rtN236T單突變的HBV分離株仍對丙酚替諾福韋敏感；但是，表達rtA181VXxXrtN236T的HBV分離株顯示對丙酚替諾福韋的敏感性降低（EC50變化倍數(shù)為3.7）。尚不清楚這些取代的臨床相關性。非臨床毒理學在大鼠和犬中進行的非臨床研究顯示骨骼和腎臟是主要的毒性靶器官。在替諾福韋暴露量至少是丙酚替諾福韋給藥后預計暴露量的四倍時，在大鼠和犬中觀察到BMD降低這一骨骼毒性。在丙酚替諾福韋和替諾福韋暴露量分別約是丙酚替諾福韋給藥后預計暴露量的4和17倍時，在犬眼部出現(xiàn)了極輕微的組織細胞浸潤。在常規(guī)遺傳毒性分析中丙酚替諾福韋無致突變性或致染色體斷裂性。與富馬酸替諾福韋酯相比，丙酚替諾福韋給藥后，大鼠和小鼠中的替諾福韋暴露量較低，所以僅使用富馬酸替諾福韋酯進行了致癌性研究和大鼠圍產(chǎn)期-產(chǎn)后研究。使用替諾福韋酯（富馬酸鹽形式）進行的致癌可能性常規(guī)研究與使用替諾福韋酯（富馬酸鹽形式）或丙酚替諾福韋進行的生殖和發(fā)育常規(guī)研究顯示對人類無特殊危害。在大鼠和兔中進行的生殖毒性研究顯示對交配、生育力、妊娠或胎仔參數(shù)無影響。但是，在母體毒性劑量下的圍產(chǎn)期-產(chǎn)后毒性研究中，富馬酸替諾福韋酯降低了幼仔的活力指數(shù)和體重。對小鼠進行的長期經(jīng)口給藥致癌性研究顯示，十二指腸腫瘤發(fā)病率較低，認為這可能與在600mg/kg/天的高劑量下胃腸道藥物局部濃度較高相關。尚未確定小鼠腫瘤形成的機制及對于人類的潛在相關性。

藥代動力學

藥物治療組：全身用抗病毒藥物，核苷和核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；ATC代碼：J05AF13。吸收向空腹狀態(tài)下的慢性乙型肝炎成年患者經(jīng)口給予富馬酸替諾福韋片后，約在給藥后0.48小時觀察到丙酚替諾福韋血漿濃度峰值。基于3期海外CHB受試者群體藥代動力學分析，丙酚替諾福韋(N=698)和替諾福韋(N=856)的平均穩(wěn)態(tài)AUC0-24分別為0.22μg·hr/mL和0.32μg·hr/mL。丙酚替諾福韋和替諾福韋的穩(wěn)態(tài)Cmax分別為0.18和0.02μg/mL。相對于空腹條件，隨高脂肪餐給予單劑量富馬酸丙酚替諾福韋片使丙酚替諾福韋暴露量增加65％。基于3期中國大陸CHB受試者群體藥代動力學分析，丙酚替諾福韋(N=180)和替諾福韋(N=225)的平均穩(wěn)態(tài)AUC0-24分別為0.17μg·hr/mL和0.26μg·hr/mL。丙酚替諾福韋和替諾福韋的穩(wěn)態(tài)Cmax分別為0.18和0.02μg/mL。分布臨床試驗期間采集的樣品中，丙酚替諾福韋與人血漿蛋白的結(jié)合率約為80％。替諾福韋與人血漿蛋白的結(jié)合率低于0.7％，且在0.01-25μg/mL的范圍內(nèi)與濃度無關。生物轉(zhuǎn)化代謝是人體內(nèi)丙酚替諾福韋的主要消除途徑，占口服劑量的比例>80％。體外研究已表明，丙酚替諾福韋通過肝細胞內(nèi)的羧酸酯酶-1以及PBMC和巨噬細胞內(nèi)的組織蛋白酶A代謝為替諾福韋（主要代謝產(chǎn)物）。在體內(nèi)，丙酚替諾福韋在細胞內(nèi)水解形成替諾福韋（主要代謝產(chǎn)物），后者經(jīng)磷酸化后形成活性代謝產(chǎn)物二磷酸替諾福韋。在體外，丙酚替諾福韋不會由CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6代謝。極少量的丙酚替諾福韋被CYP3A4代謝。消除完整丙酚替諾福韋的腎排泄是次要途徑，在尿中消除的劑量<1％。丙酚替諾福韋主要在代謝為替諾福韋后被消除。丙酚替諾福韋和替諾福韋的中位血漿半衰期分別為0.51和32.37小時。替諾福韋由腎臟通過腎小球濾過和腎小管主動分泌的方式從體內(nèi)消除。線性/非線性在8至125mg劑量范圍內(nèi)，丙酚替諾福韋暴露量與劑量成比例。特殊人群中的藥代動力學年齡、性別和族群已確定根據(jù)年齡或族群列出的藥代動力學未出現(xiàn)臨床相關差異。未將根據(jù)性別列出的藥代動力學差異視為具有臨床相關性。肝功能損害在重度肝功能損害患者中，丙酚替諾福韋和替諾福韋總血漿濃度低于在肝功能正常受試者中觀察到的相應值。經(jīng)蛋白結(jié)合率調(diào)整后，重度肝功能損害患者與肝功能正常患者中的未結(jié)合（游離）丙酚替諾福韋血漿濃度相似。腎功能損害在丙酚替諾福韋研究中，在健康受試者與重度腎功能損害患者（CrCl估計值>15但<30mL/min）之間未觀察到丙酚替諾福韋或替諾福韋藥代動力學的臨床相關差異。兒童人群在接受丙酚替諾福韋(10mg)給藥（接受艾維雷韋、考比司他和恩曲他濱固定劑量復合片劑(E/C/F/TAF;Genvoya)）的未接受過治療的HIV-1感染青少年中，評估了丙酚替諾福韋和替諾福韋的藥代動力學。在HIV-1感染青少年與成人受試者之間未觀察到丙酚替諾福韋或替諾福韋的藥代動力學存在臨床相關差異。

貯藏

30°C以下保存

包裝

口服固體高密度聚乙烯瓶，30片/瓶/盒。

有效期

18個月

批準文號

國藥準字H20213310

生產(chǎn)企業(yè)

石家莊龍澤制藥股份有限公司