在售 甲磺酸伊馬替尼片 0.1g*10片*6板

藥品名稱

通用名稱:甲磺酸伊馬替尼片
英文名稱:ImatinibMesylateTablets

成份

本品活性成份為甲磺酸伊馬替尼。

性狀

規(guī)格50mg;本品為棕色薄膜衣片，圓形，雙凸，無(wú)刻痕和刻字。除去包衣后顯白色至淡黃色。. 規(guī)格0.1g:本品為棕色薄膜衣片，圓形，雙凸。一面中間有刻痕，一面刻有“QL"。除去包衣后顯白色至淡黃色。 規(guī)格0.4g;本品為棕色薄膜衣片，橢圓形，雙凸。一面中間有刻痕，一面刻有“QL"。除去包衣后顯白色至淡黃色。

適應(yīng)癥

用于治療費(fèi)城染色體陽(yáng)性的慢性髓性白血病（Ph+CML）的慢性期、加速期或急變期； 用于治療不能切除和/或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）的成人患者； 聯(lián)合化療治療新診斷的費(fèi)城染色體陽(yáng)性的急性淋巴細(xì)胞白血?。≒hXxXALL）的兒童患者。 用于治療復(fù)發(fā)的或難治的費(fèi)城染色體陽(yáng)性的急性淋巴細(xì)胞白血?。≒hXxXALL）的成人患者。 用于以下適應(yīng)癥的安全有效性信息主要來(lái)自國(guó)外研究資料，中國(guó)人群數(shù)據(jù)有限： 用于治療嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征（HES）和/或慢性嗜酸性粒細(xì)胞白血?。–EL）伴有FIP1L1-PDGFRα融合激酶的成年患者。 用于治療骨髓增生異常綜合征/骨髓增殖性疾病（MDS/MPD）伴有血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）基因重排的成年患者。 用于治療侵襲性系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥（ASM），無(wú)D816Vc-Kit基因突變或未知c-Kit基因突變的成人患者。 用于治療不能切除，復(fù)發(fā)的或發(fā)生轉(zhuǎn)移的隆突性皮膚纖維肉瘤（DFSP）。 用于Kit（CD117）陽(yáng)性GIST手術(shù)切除后具有明顯復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的成人患者的輔助治療。極低及低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者不應(yīng)該接受該輔助治療。

規(guī)格

(1)50mg(2)0.1g(3)0.4g

用法用量

治療應(yīng)由對(duì)惡性腫瘤患者有治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行。 甲磺酸伊馬替尼應(yīng)在進(jìn)餐時(shí)服用，并飲一大杯水，以使胃腸道紊亂的風(fēng)險(xiǎn)降到最小。 通常成人每日一次，每次400mg或600mg，以及日服用量800mg即400mg劑量每天2次（在早上及晚上）。兒童和青少年每日一次或分兩次服用（早晨和晚上）。 不能吞咽藥片的患者（包括兒童），可以將藥片分散于不含氣體的水或蘋果汁中(100mg片約用50ml，400mg約用200ml)。應(yīng)攪拌混懸液，一旦藥片崩解完全應(yīng)馬上服用。 只要患者持續(xù)受益，本品治療應(yīng)持續(xù)進(jìn)行。 PhXxXCML患者的治療劑量 1. 成人 對(duì)慢性期患者甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為400mg/日，急變期和加速期患者為600mg/日。 對(duì)于WBC>50000/μl的CML患者的一線治療，治療經(jīng)驗(yàn)僅限于曾接受過(guò)羥基脲治療的患者。該治療開(kāi)始可能需要加上甲磺酸伊馬替尼治療。 沒(méi)有嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)且如果血象許可，在下列情況下劑量可考慮從400mg/日增加到600mg/日，或從600mg/日增加到800mg/日:任何時(shí)間出現(xiàn)了疾病進(jìn)展、治療至少3個(gè)月后未能獲得滿意的血液學(xué)反應(yīng)，治療12個(gè)月未獲得任何細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)，已取得的血液學(xué)和/或細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)重新消失。 2. 3歲以上兒童及青少年 目前國(guó)內(nèi)外兒童臨床數(shù)據(jù)有限、需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)兒童患者的療效和安全性，必要時(shí)及時(shí)調(diào)整劑量。 本品用于3歲以上兒童及青少年的安全有效性信息主要來(lái)自國(guó)外臨床研究數(shù)據(jù)。 依據(jù)成人的劑量，推薦日劑量為:慢性期加速期和急變期340mg/m2（總劑量不超過(guò)600mg/日）制訂兒童患者的每日推薦劑量，計(jì)算所得劑量一般應(yīng)上下調(diào)整至整百毫克，12歲以下兒童的劑量一般應(yīng)上下調(diào)整至整五十毫克。 3. 尚無(wú)3歲以下兒童治療的經(jīng)驗(yàn)。 PhXxXALL患者的治療劑量 1. 成人患者的推薦劑量為600mg/日。 2. 兒童患者的推薦劑量為每日340mg/m2（總劑量不超過(guò)600mg/日）。 GIST患者的治療劑量 對(duì)不能切除和/或轉(zhuǎn)移的惡性GIST患者，甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為400mg/日。 在治療后未能獲得滿意的反應(yīng)，如果沒(méi)有嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，劑量可考慮從400mg/日增加到600mg/日或800mg/日。 對(duì)于GIST患者，甲磺酸伊馬替尼應(yīng)持續(xù)治療，除非病情進(jìn)展。 對(duì)于GIST完全切除術(shù)后成人患者輔助治療的推薦劑量為400mg/日。臨床研究中伊馬替尼用藥時(shí)間為3年。建議治療的持續(xù)時(shí)間至少為36個(gè)月。伊馬替尼輔助治療的最佳持續(xù)時(shí)間尚不清楚。 HES/CEL患者的用藥劑量 本品用于HES/CEL治療推薦劑量主要依據(jù)國(guó)外研究報(bào)道劑量。 對(duì)于證明存在FIP1L1-PDGFR-α融合激酶的HES/CEL，推薦起始劑量為100mg/日。如果治療后經(jīng)適當(dāng)檢測(cè)證實(shí)未獲得足夠緩解，且無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生，可以考慮將100mg/日劑量增至400mg/日。 ASM患者的用藥劑量 本品用于ASM治療推薦劑量主要依據(jù)國(guó)外研究報(bào)道劑量。 無(wú)D816Vc-Kit突變的ASM成人患者甲磺酸伊馬替尼治療推薦劑量是400mg/日。如果ASM患者的c-Kit突變情況未知或無(wú)法測(cè)得，當(dāng)使用其它療法不能獲得滿意緩解時(shí)，應(yīng)考慮給予甲磺酸伊馬替尼400mg/日進(jìn)行治療。 伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多（一種與FIP1L1-PDGFR-α融合激酶有關(guān)的克隆性血液系統(tǒng)疾?。┑腁SM患者，甲磺酸伊馬替尼推薦起始劑量為100mg/日。如果治療后經(jīng)適當(dāng)檢測(cè)證實(shí)未獲得足夠緩解，且無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生，可以考慮將100mg劑量增至400mg。 MDS/MPD患者的用藥劑量 本品用于MDS/MPD治療推薦劑量主要依據(jù)國(guó)外研究報(bào)道劑量。 成人高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征和PDGFR-α或-β基因重排的非典型MDS/MPD患者推薦的甲磺酸伊馬替尼用藥劑量為400mg/日。 DFSP患者的治療劑量 本品用于DFSP治療推薦劑量主要依據(jù)國(guó)外研究報(bào)道劑量。 成人DFSP患者甲磺酸伊馬替尼治療的推薦劑量是400mg/日。需要時(shí)劑量可升至每日800mg。 出現(xiàn)不良反應(yīng)后劑量的調(diào)整 如果接受甲磺酸伊馬替尼治療過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重非血液學(xué)不良反應(yīng)（如嚴(yán)重體液潴留），應(yīng)停藥，直到不良反應(yīng)消失，然后再根據(jù)該不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度調(diào)整劑量。 嚴(yán)重肝臟毒性時(shí)劑量的調(diào)整 如膽紅素升高＞正常范圍上限3倍或轉(zhuǎn)氨酶升高＞正常范圍上限5倍，宜停止服用甲磺酸伊馬替尼，直到上述指標(biāo)分別降到正常范圍上限的1.5或2.5倍以下。 以后，甲磺酸伊馬替尼治療可以減量后繼續(xù)服用。成人每日劑量應(yīng)該從400mg減少到300mg，或從600mg減少到400mg或從800mg減少至600mg；兒童和青少年從260mg/m2減少到200mg/m2或從340mg/m2減少到260mg/m2。 中性粒細(xì)胞減少或血小板減少時(shí)劑量的調(diào)整 PhXxXCML加速期或急變期，PhXxXALL（起始劑量600mg/日，或兒童和青少年340mg/m2/日）:如果出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞和血小板減少（中性粒細(xì)胞＜0.5×109/L和/或血小板＜10×109/L），應(yīng)確定是否血細(xì)胞減少癥與白血病有關(guān)（抽取骨髓或活檢）。如果血細(xì)胞減少癥不是由白血病引起的，建議劑量減少到400mg/日或兒童和青少年260mg/m2/日。如果血細(xì)胞減少持續(xù)2周，則進(jìn)一步減少劑量至300mg/日或兒童和青少年200mg/m2/日，如血細(xì)胞減少持續(xù)4周，應(yīng)停藥，直到中性粒細(xì)胞≥1×109/L和血小板≥20×109/L。再用時(shí)劑量為300mg/日；或兒童和青少年200mg/m2/日。 CML慢性期及GIST患者（起始劑量400mg/日或兒童和青少年260mg/m2/日）：當(dāng)中性粒細(xì)胞＜1.0×109/L和／或血小板＜50×109/L時(shí)應(yīng)停藥，在中性粒細(xì)胞≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L時(shí)才應(yīng)該恢復(fù)用藥，治療可恢復(fù)為劑量400mg/日或兒童和青少年260mg/m2/日。如果再次出現(xiàn)危急數(shù)值（中性粒細(xì)胞＜1.0×109/L和/或血小板＜50×109/L），治療中斷后的重新治療劑量減至300mg/日或兒童和青少年200mg/m2/日。 HES/CEL（起始劑量為100mg/日）： 當(dāng)中性粒細(xì)胞ANC＜1.0×109/L和/或血小板＜50×109/L時(shí)應(yīng)停藥，在中性粒細(xì)胞ANC≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L時(shí)才應(yīng)該恢復(fù)用藥。可以重新用之前的劑量（即發(fā)生嚴(yán)重不良事件之前的劑量）開(kāi)始給藥。 ASM（起始劑量100mg/日）： 當(dāng)中性粒細(xì)胞ANC＜1.0×109/L和/或血小板＜50×109/L時(shí)應(yīng)停藥，在中性粒細(xì)胞ANC≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L時(shí)才應(yīng)該恢復(fù)用藥?？梢灾匦掠弥暗膭┝浚窗l(fā)生嚴(yán)重不良事件之前的劑量）開(kāi)始給藥。 HES/CEL、ASM、MDS/MPD（起始劑量為400mg/日）： 當(dāng)中性粒細(xì)胞＜1.0×109/L和/或血小板＜50×109/L時(shí)應(yīng)停藥，在中性粒細(xì)胞≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L時(shí)才應(yīng)該恢復(fù)用藥，重新治療劑量400mg/日。如果再次出現(xiàn)危急數(shù)值（當(dāng)中性粒細(xì)胞＜1.0×109/L和/或血小板＜50×109/L），重新治療劑量應(yīng)減少至300mg。 DFSP（劑量800mg/日） 當(dāng)中性粒細(xì)胞＜1.0×109/L和/或血小板＜50×109/L時(shí)應(yīng)停藥，在中性粒細(xì)胞≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L時(shí)才應(yīng)該恢復(fù)用藥，重新治療劑量600mg/日。如果再次出現(xiàn)危急數(shù)值（當(dāng)中性粒細(xì)胞＜1.0×109/L和/或血小板＜50×109/L），重新治療劑量應(yīng)減少至400mg。 肝功能損害患者的劑量 輕、中度肝功能損害者推薦使用最小劑量400mg/天。目前尚無(wú)嚴(yán)重肝功能損害患者（膽紅素＞正常范圍的3倍）使用劑量為400mg/天的數(shù)據(jù)資料。這些患者應(yīng)在認(rèn)真權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后，再使用本品。 腎功能衰竭患者的劑量 伊馬替尼的腎清除可以忽略。因?yàn)檫@個(gè)原因，預(yù)計(jì)對(duì)腎功能損害患者的全身清除率沒(méi)有減少。然而，對(duì)嚴(yán)重腎功能損害的患者仍需特別注意。 老年患者的劑量 對(duì)老年患者沒(méi)有特別的調(diào)整劑量。

不良反應(yīng)

安全性總結(jié)伊馬替尼在人體臨床使用中的總體安全性特征通過(guò)伊馬替尼超過(guò)12年的使用經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行了總結(jié)描述。在臨床開(kāi)發(fā)中，大多數(shù)患者在治療的某一時(shí)間點(diǎn)會(huì)發(fā)生不良事件。最常報(bào)告的不良事件（＞10％）為中性粒細(xì)胞減少，血小板減少，貧血，頭痛，消化不良，水腫，體重增加，惡心，嘔吐，肌肉痙攣，肌肉骨骼痛，腹瀉，皮疹，疲勞和腹痛。這些事件的嚴(yán)重程度均為輕度至中度，且只有2％－5％的患者因發(fā)生藥物相關(guān)性不良事件導(dǎo)致治療永久性終止。在Ph＋白血病和實(shí)體腫瘤患者間的安全性差異是在Ph＋白血病患者中發(fā)生骨髓抑制以及在GIST者中發(fā)生GI和腫瘤內(nèi)出血的發(fā)病率和嚴(yán)重程度較高，并且很可能是由于疾病相關(guān)的因素造成的。骨髓抑制，GI不良事件，水腫和皮疹是這兩個(gè)患者群所常見(jiàn)的。其他GI情況，如胃腸道的梗阻、穿孔和潰瘍，似乎多為適應(yīng)癥特異性不良反應(yīng)，在暴露于伊馬替尼后觀察到的并且可能與使用本品有因果關(guān)系的其它突出不良事件，包括肝毒性，急性腎功能竭，低磷血癥，嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)，腫瘤溶解綜合征和兒童發(fā)育遲緩。根據(jù)這些不良事件的嚴(yán)重程度，可能需要調(diào)整劑量。根據(jù)藥品不良反應(yīng)，在極少數(shù)情況下將必須停止用藥。不良反應(yīng)按發(fā)生率降序排列，采用下述規(guī)定：很常見(jiàn)(≥1/10)；常見(jiàn)(≥1/100，<1/10)；不常見(jiàn)(≥1/1000，<1/100)；罕見(jiàn)(≥1/10，000，<1/1000)；非常罕見(jiàn)(<1/10，000)，包括個(gè)案報(bào)告。以下不良反應(yīng)為CML和GIST臨床研究中的發(fā)生率。全身性異常很常見(jiàn)：水潴留、周圍浮腫(56％)、疲勞(15％)常見(jiàn)：乏力、發(fā)熱、畏寒、全身水腫、寒戰(zhàn)、僵直不常見(jiàn)：胸痛、不適、出血傳染病/感染不常見(jiàn)：敗血癥、肺炎1、單純皰疹、帶狀皰疹、上呼吸道感染、胃腸炎、鼻咽炎、鼻竇炎、蜂窩組織炎、流感、泌尿系統(tǒng)感染罕見(jiàn)：真菌感染血液與淋巴系統(tǒng)異常很常見(jiàn)：中性粒細(xì)胞減少(14％)、血小板減少(14％)和貧血(11％)常見(jiàn)：全血細(xì)胞減少、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少不常見(jiàn)：血小板增多、淋巴細(xì)胞減少、骨髓抑制、嗜酸粒細(xì)胞增多、淋巴結(jié)病罕見(jiàn)：溶血性貧血代謝和營(yíng)養(yǎng)失衡常見(jiàn)：食欲不振不常見(jiàn)：脫水、高尿酸血癥、低鉀血癥、食欲增加、食欲降低、痛風(fēng)、低磷酸鹽血癥、高鈣血癥、高血糖癥、低鈉血癥罕見(jiàn)：高鉀血癥、高鎂血癥精神異常常見(jiàn)：失眠不常見(jiàn)：抑郁、焦慮、性欲降低罕見(jiàn)：意識(shí)模糊神經(jīng)系統(tǒng)異常很常見(jiàn)：頭痛2(11％)常見(jiàn)：頭暈、味覺(jué)障礙、感覺(jué)異常、感覺(jué)減退不常見(jiàn)：腦溢血、暈厥、周圍神經(jīng)病變、嗜睡、偏頭痛、記憶損害、坐骨神經(jīng)痛、腿多動(dòng)綜合癥、震顫罕見(jiàn)：腦水腫、顱內(nèi)壓增高、驚厥、視神經(jīng)炎眼部異常常見(jiàn)：眼瞼水腫、結(jié)膜炎、流淚增多、視力模糊、結(jié)膜下出血、眼干不常見(jiàn)：眼刺激癥狀、眼痛、眶周浮腫、鞏膜出血、視網(wǎng)膜出血、眼瞼炎、黃斑水腫罕見(jiàn)：視神經(jīng)乳頭水腫、玻璃體出血、青光眼、卡他癥狀耳和迷路異常不常見(jiàn)：頭暈、耳鳴、聽(tīng)力喪失心臟異常不常見(jiàn)：心悸、充血性心力衰竭3、肺水腫、心動(dòng)過(guò)速罕見(jiàn)：心律失常、房顫、心跳驟停、心肌梗塞、心絞痛、心包積液、心包炎、急性心壓塞血管異常常見(jiàn)：潮紅4、出血4不常見(jiàn)：血腫、高血壓、低血壓、四肢發(fā)冷、雷諾氏現(xiàn)象罕見(jiàn)：血栓/栓塞呼吸道、胸和縱隔異常常見(jiàn)：鼻衄、呼吸困難、咳嗽不常見(jiàn)：胸腔積液5、咽喉痛、咽炎罕見(jiàn)：胸膜痛、肺纖維變性、間質(zhì)性肺炎、肺動(dòng)脈高壓、肺出血非常罕見(jiàn)：過(guò)敏性休克消化系統(tǒng)異常很常見(jiàn)：惡心(51％)、嘔吐(25％)、腹瀉(25％)、消化不良(13％)、腹痛6(14％)常見(jiàn)：腹脹、脹氣、便秘、胃食道返流、口腔潰瘍、口干、胃炎不常見(jiàn)：口腔炎、胃腸道出血7、黑便、腹水、胃潰瘍、呃逆、暖氣、食管炎、嘔血、唇炎、吞咽困難、胰腺炎罕見(jiàn)：結(jié)腸炎、憩室炎、腸梗阻、腫瘤出血/腫瘤壞死(特別是GIST患者)、胃腸穿孔、腸炎肝膽系統(tǒng)異常常見(jiàn)：肝酶升高不常見(jiàn)：黃疸、肝炎、高膽紅素血癥罕見(jiàn)：肝衰竭9、肝壞死9皮膚和皮下組織異常很常見(jiàn)：周身浮腫(32％)、皮炎/濕疹/皮疹(26％)常見(jiàn)：顏面浮腫、瘙癢、紅斑、皮膚干燥、脫發(fā)、盜汗、光過(guò)敏反應(yīng)不常見(jiàn)：膿皰疹、瘀斑、挫傷、多汗、蕁麻疹、指甲斷裂、紫癜、唇炎、皮膚色素沉著過(guò)多、皮膚色素沉著過(guò)少、牛皮癬、剝脫性皮炎、大皰疹、易瘀傷、毛囊炎、瘀點(diǎn)罕見(jiàn)：急性發(fā)熱性中性粒細(xì)胞皮病(Sweet綜合征)、血管神經(jīng)性水腫、小皰疹、指甲褪色、多形性紅斑、白細(xì)胞碎裂性血管炎、Stevens-Johnson綜合征、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病(AGEP)骨骼肌、結(jié)締組織和骨異常很常見(jiàn)：肌痙攣、疼痛性肌痙攣(36％)、骨骼肌肉痛包括肌痛(14％)、關(guān)節(jié)痛、骨痛8常見(jiàn)：關(guān)節(jié)腫脹不常見(jiàn)：坐骨神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)肌肉僵硬罕見(jiàn)：無(wú)血管壞死/髖關(guān)節(jié)壞死、肌無(wú)力、關(guān)節(jié)炎腎和泌尿系統(tǒng)異常不常見(jiàn)：腎功能衰竭、腎區(qū)痛、尿頻、血尿生殖系統(tǒng)和乳房異常不常見(jiàn)：男性乳房女性化、勃起功能障礙、乳房增大、陰囊水腫、月經(jīng)過(guò)多、經(jīng)期紊亂、乳頭疼痛、性功能障礙檢查異常很常見(jiàn)：體重增加常見(jiàn)：體重減輕不常見(jiàn)：血堿性磷酸酶增加、血肌酸磷酸激酶增加、血肌酸和血乳酸脫氫酶增加罕見(jiàn)：血淀粉酶升高1肺炎的不良反應(yīng)在發(fā)生進(jìn)展的CML和GIST患者中最常見(jiàn)。2在GIST患者中．頭痛是最常見(jiàn)的不良反應(yīng)。3以患者-年為基礎(chǔ)的報(bào)告中，發(fā)生在進(jìn)展的CML患者中的心臟事件較CML慢性期患者更常見(jiàn)，包栝充血性心力衰竭。4在GISl思者中，潮紅是最常見(jiàn)出現(xiàn)不良反應(yīng)，向GISl和發(fā)生進(jìn)展的CML(CML-AP和CML-BC)患者中出血(血腫，出血)是最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)。5GIST患者和發(fā)生進(jìn)展的CML(CML-AP和CML-BC)患者中胸腔積液較CML慢性期患者群更常見(jiàn)。6/7腹痛和胃腸道出血的不良反應(yīng)在GIST患者中最常見(jiàn)。8CML患者中肌肉骨骼痛及相關(guān)不良事件多于GIST患者。9已有因肝衰竭和肝壞死導(dǎo)致死亡的病例報(bào)道．GIST的輔助治療最常報(bào)告的不良反應(yīng)與其它臨床研究人群報(bào)告的相似，包括腹瀉、疲勞、惡心、水腫、血紅蛋白減少、皮疹、嘔吐和腹痛。在GIST輔助治療中沒(méi)有新發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)的報(bào)告。伊馬替尼和安慰劑治療的患者中分別有57名(17％)和11名(3％)因?yàn)椴涣挤磻?yīng)停藥。停藥時(shí)最常報(bào)告的不良反應(yīng)為水腫、胃腸道功能紊亂(惡心、嘔吐、腹脹和腹瀉)、疲勞、低血紅蛋白和皮疹。以下為上市后臨床應(yīng)用中發(fā)生的不良反應(yīng)報(bào)告，由于這些不良反應(yīng)報(bào)告來(lái)自于樣本量不確定的研究，故這些不良反應(yīng)頻率或與伊馬替尼暴露量間的因果關(guān)系是不確定的。神經(jīng)系統(tǒng)異常不常見(jiàn)：腦水腫眼部異常罕見(jiàn)：玻璃體出血心臟異常罕見(jiàn)：心包炎、心包填塞血管異常不常見(jiàn)：血栓/栓塞非常罕見(jiàn)：過(guò)敏性休克呼吸道、胸和縱隔異常不常見(jiàn)：急性呼吸衰竭1、間質(zhì)性肺炎消化系統(tǒng)異常不常見(jiàn)：腸梗阻、腫瘤出血/腫瘤壞死、胃腸穿孔2罕見(jiàn)：憩室炎皮膚和皮下組織異常不常見(jiàn)：手足綜合征罕見(jiàn)：苔蘚樣角化病、扁平苔蘚非常罕見(jiàn)：中毒性表皮壞死松解癥型藥疹骨骼肌、結(jié)締組織和骨異常罕見(jiàn)：無(wú)血管壞死/髖關(guān)節(jié)壞死、橫紋肌溶解/肌病不常見(jiàn)：兒童發(fā)育遲緩生殖系統(tǒng)異常非常罕見(jiàn)：黃體出血/卵巢囊腫出血良性、惡性和不明確的腫瘤(包括囊腫和息肉)罕見(jiàn)：腫瘤溶解綜合征1已有晚期疾病、嚴(yán)重感染和其它嚴(yán)重合并癥引起死亡的病例報(bào)道2已有胃腸穿孔引起死亡的病例報(bào)道……實(shí)驗(yàn)室檢查異常血液系統(tǒng)CML患者中，所有研究均報(bào)告有血細(xì)胞減少，尤其是中性粒細(xì)胞和血小板減少，以>750mg/日的大劑量時(shí)發(fā)生率較高(Ⅰ期研究)，然而血細(xì)胞減少的發(fā)生率也明顯取決于疾病分期。新診斷CML患者血細(xì)胞減少的發(fā)生率要小于其他CML患者。3或4度的中性粒細(xì)胞減少(ANC<1.0×109/L)和血小板減少(血小板計(jì)數(shù)<50×109/L)，在急變期和加速期的發(fā)生率(中性粒細(xì)胞減少和血小板減少的發(fā)生率分別為59％～61％、44％～63％)較新診斷慢性期患者(中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為16.7％，血小板減少發(fā)生率為8.9％)高4和6倍。新診斷慢性期CML患者中4度中性粒細(xì)胞減少(ANC<1.0×109/L)和血小板減少(血小板計(jì)數(shù)<50×109/L)的發(fā)生率分別為3.6％和<1％。中性粒細(xì)胞和血小板減少發(fā)生的中位數(shù)持續(xù)時(shí)間分別為2～3周和3～4周。對(duì)于這類事件，一般可通過(guò)降低劑量或暫停用藥而緩解，僅個(gè)別病例需為此而長(zhǎng)期停藥。兒童CML患者最常見(jiàn)毒性反應(yīng)為3或4度血細(xì)胞減少。包括中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和貧血。這些毒性反應(yīng)通常發(fā)生在首次治療的前幾個(gè)月。在GIST患者，出現(xiàn)3級(jí)和4級(jí)貧血的發(fā)生率分別為5.4％和0.7％，這些患者中至少有一部分是與胃腸道或腫瘤內(nèi)出血有關(guān)。3級(jí)和4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率分別為7.5％和2.7％，而3級(jí)血小板減少的發(fā)生率為0.7％，沒(méi)有患者發(fā)生4級(jí)血小板減少。全血細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低主要發(fā)生在治療的最初6周，以后細(xì)胞計(jì)數(shù)保持相對(duì)穩(wěn)定。生化檢查CML患者顯著的轉(zhuǎn)氨酶升高(<5％)或膽紅素升高(<1％)不常見(jiàn)，其能夠通過(guò)減量或停藥(中位持續(xù)時(shí)間約為一周)來(lái)緩解，只有不到1％的患者因肝功能實(shí)驗(yàn)室檢查異常而長(zhǎng)期停藥。GIST患者(B2222研究)中，6.8％的患者出現(xiàn)3或4級(jí)血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(SGPT)升高，4.8％出現(xiàn)3或4級(jí)血清谷草轉(zhuǎn)氨酶(SGOT)升高。膽紅素升高的發(fā)生率小于3％。也可見(jiàn)到細(xì)胞溶解性、膽汁淤積性肝炎或肝衰竭病例，其中有些是致死性的。

禁忌

對(duì)本藥活性物質(zhì)或任何賦形劑成份過(guò)敏者禁用。

注意事項(xiàng)

已有報(bào)道,本品治療的患者有明顯的左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）減少,以及充血性心力衰竭的癥狀。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示,c-ABL酶抑制劑能引起心肌細(xì)胞的強(qiáng)烈反應(yīng)，大鼠的致癌性試驗(yàn)中，已有心肌疾病的報(bào)道。所以，對(duì)有心血管疾病危險(xiǎn)或有心臟疾病的患者應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，應(yīng)用本品治療的老年患者或有心臟疾病史的患者，應(yīng)首先測(cè)左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），在治療期間，患者有明顯的心衰癥狀應(yīng)全面檢查，并根據(jù)臨床癥狀進(jìn)行相應(yīng)治療。 甲磺酸伊馬替尼治療第一個(gè)月宜每周查一次全血象，第二個(gè)月每?jī)芍懿橐淮?，以后則視需要而定（如每2－3個(gè)月查一次）。若發(fā)生嚴(yán)重中性粒細(xì)胞或血小板減少，應(yīng)調(diào)整劑量（見(jiàn)用法用量）。 開(kāi)始治療前應(yīng)檢查肝功能（轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素和堿性磷酸酶），隨后每月查一次或根據(jù)臨床情況決定，必要時(shí)應(yīng)調(diào)整劑量。對(duì)輕、中、重肝功能損害患者應(yīng)監(jiān)測(cè)其血象和肝酶。（見(jiàn)用法用量，不良反應(yīng)和藥代動(dòng)力學(xué)）。肝功能衰竭患者甲磺酸伊馬替尼的暴露量可能會(huì)增加，肝功損害者慎用本品。嚴(yán)重肝功能衰竭者在認(rèn)真進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)-獲益比評(píng)估后，才能使用甲磺酸伊馬替尼（見(jiàn)用法用量）。 應(yīng)謹(jǐn)記GIST患者可能有肝轉(zhuǎn)移，從而增加肝功能的損害。伊馬替尼與大劑量化療藥合用時(shí)，已觀察到一過(guò)性的肝毒性，患者轉(zhuǎn)氨酶升高并出現(xiàn)高膽紅素血癥。化療合用伊馬替尼時(shí)，可能引起肝功能不全，要注意監(jiān)測(cè)肝功能（見(jiàn)不良反應(yīng)）。同時(shí)服用甲磺酸伊馬替尼和CYP3A4誘導(dǎo)劑（見(jiàn)藥物相互作用）可顯著降低伊馬替尼的總暴露量，因此增加潛在治療失敗的危險(xiǎn)。因此應(yīng)避免甲磺酸伊馬替尼與CYP3A4誘導(dǎo)劑合用。 甲磺酸伊馬替尼與利福平或其它強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑，酮康唑或其他強(qiáng)CYP3A4抑制劑，治療窗狹窄的CYP3A4底物（如環(huán)孢素或匹莫齊特）或治療窗狹窄的CYP2C9底物（如華法林和其他香豆素衍生物）同時(shí)服用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎（見(jiàn)藥物相互作用）。 大約有2.5％新診斷CML患者服用甲磺酸伊馬替尼時(shí)發(fā)生嚴(yán)重體液潴留（胸水、水腫、肺水腫、腹水和淺表浮腫），因此建議定期監(jiān)測(cè)體重。應(yīng)仔細(xì)評(píng)價(jià)體重的增加，必要時(shí)采取適當(dāng)?shù)闹С种委煛Ｌ貏e是兒童患者，體液潴留可能不出現(xiàn)可以識(shí)別的水腫。 體液潴留可以加重或?qū)е滦乃ィ壳吧袩o(wú)嚴(yán)重心衰患者（按紐約心臟學(xué)會(huì)分類法的Ⅲ～Ⅳ級(jí)）臨床應(yīng)用甲磺酸伊馬替尼的經(jīng)驗(yàn)，有心臟病、心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)因素或腎衰竭病史的患者，需進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)；對(duì)任何有心力衰竭或腎衰竭體征或癥狀的患者要進(jìn)行評(píng)價(jià)與治療；青光眼的患者也應(yīng)慎用（見(jiàn)不良反應(yīng)）。 已證實(shí)某些嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征（HES）伴有心肌組織內(nèi)HES細(xì)胞隱性浸潤(rùn)的患者，出現(xiàn)心源性休克/左心室功能紊亂與開(kāi)始使用伊馬替尼時(shí)出現(xiàn)的HES細(xì)胞脫顆粒有關(guān)。據(jù)報(bào)道，可以通過(guò)全身使用類固醇激素、循環(huán)支持治療和暫時(shí)停用伊馬替尼使病情改善。骨髓增生異常/骨髓增殖性疾病及系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥可能與高嗜酸性粒細(xì)胞濃度有關(guān)。因此應(yīng)考慮對(duì)HES/CEL的患者，MDS/MPD或高嗜酸性粒細(xì)胞引起SM的患者進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查及血清肌鈣蛋白的測(cè)定。如果出現(xiàn)任何一項(xiàng)測(cè)量結(jié)果異常，應(yīng)預(yù)防性地使用全身類固醇治療（1-2mg/kg）1-2周，并同時(shí)使用伊馬替尼進(jìn)行治療。 胃腸道出血 在GIST臨床試驗(yàn)中，報(bào)告有8例患者（5.4％）出現(xiàn)胃腸道出血和4例患者（2.7％）出現(xiàn)腫瘤內(nèi)出血。根據(jù)腫瘤的部位不同，腫瘤內(nèi)出血可能發(fā)生在腹腔內(nèi)，也可能發(fā)生在肝內(nèi)。這類患者的腫瘤內(nèi)出血也有可能表現(xiàn)為胃腸道出血，此外，胃竇血管擴(kuò)張（GAVE）作為一種胃腸道出血的罕見(jiàn)原因，已在CML、ALL和其他疾病患者的上市后經(jīng)驗(yàn)中報(bào)告。因此，在伊馬替尼治療開(kāi)始階段和治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的胃腸道癥狀。需要時(shí)，可考慮中止伊馬替尼治療。 腫瘤溶解綜合征 使用伊馬替尼治療的患者已報(bào)告有腫瘤溶解綜合征（TLS）的病例。鑒于可能發(fā)生TLS，建議在使用伊馬替尼治療前，糾正臨床上顯著的脫水情況并對(duì)高尿酸水平進(jìn)行治療 乙肝病毒再激活 乙肝病毒（HBV）慢性攜帶者在接受BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑（TKI）（如伊馬替尼）之后可能發(fā)生HBV再激活。在某些病例中，與使用BCR-ABLTKI類藥物有關(guān)的HBV再激活引發(fā)急性肝衰竭或暴發(fā)性肝炎，并從而導(dǎo)致肝移植或致命性結(jié)局。 患者在開(kāi)始伊馬替尼治療之前，需檢測(cè)是否存在乙肝病毒感染。當(dāng)前正在使用伊馬替尼的患者需接受基線乙肝病毒病毒檢測(cè)以識(shí)別出慢性乙肝病毒攜帶者。乙肝病毒血清學(xué)陽(yáng)性的患者（包括疾病活動(dòng)期的患者）及在治療過(guò)程中檢測(cè)發(fā)現(xiàn)乙肝病毒陽(yáng)性的患者，在開(kāi)始伊馬替尼治療前應(yīng)咨詢肝病和乙肝治療方面的專家。對(duì)需要伊馬替尼治療的乙肝病毒攜帶者，在整個(gè)治療期間以及治療終止后數(shù)月應(yīng)當(dāng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)活動(dòng)性乙肝病毒感染的癥狀和體征。 實(shí)驗(yàn)室檢查 本品治療期間應(yīng)定期進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查。接受本品治療的CML患者常伴發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥或血小板減少癥。然而血細(xì)胞減少癥的發(fā)生也取決于疾病分期，與CML慢性期患者相比，加速期CML或急變期更常見(jiàn)。此時(shí)應(yīng)中斷本品治療或減量，見(jiàn)（用法用量）。 接受本品治療的患者應(yīng)定期監(jiān)測(cè)肝功能（轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、堿性磷酸酶），見(jiàn)用法用量，若出現(xiàn)異常即應(yīng)中斷和/或減量。 本品及其代謝產(chǎn)物幾乎不通過(guò)腎臟排泄。肌酐清除率（CrCL）隨著年齡的增長(zhǎng)而下降，但年齡對(duì)本品的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)顯著影響。腎功能不全患者的伊馬替尼血漿暴露量似乎高于腎功能正常的患者，可能是由于這些患者的血漿中α酸性糖蛋白（AGP）-一種伊馬替尼結(jié)合蛋白-水平增高所致。伊馬替尼的血漿暴露量與按肌酐清除率評(píng)價(jià)的腎功能不全無(wú)相關(guān)性，即與輕度（CrCL：40-59ml/min）和重度（CrCL：<20ml/min）腎功能不全無(wú)相關(guān)性。然而，正如用法用量中所建議的，如果患者不能耐受，可降低伊馬替尼的起始劑量。 臨床前研究表明，伊馬替尼不易通過(guò)血腦屏障。尚未在人體進(jìn)行過(guò)研究。 在大鼠2年的致癌研究結(jié)果已顯示在陰莖包皮、陰蒂、腎和膀胱有癌變，沒(méi)有在人體中發(fā)現(xiàn)有膀胱、腎癌增加的報(bào)道。 在本品治療期間，對(duì)甲狀腺切除患者用左甲狀腺素治療時(shí)，有甲狀腺功能減退的報(bào)道，在這類患者中應(yīng)監(jiān)測(cè)其TSH水平。 兒童和青少年（小于18歲） 已有報(bào)告顯示接受伊馬替尼的兒童和青春前期青少年出現(xiàn)發(fā)育遲緩。暫不知伊馬替尼延長(zhǎng)治療對(duì)兒童發(fā)育的長(zhǎng)期影響。因此，建議對(duì)使用伊馬替尼的兒童的發(fā)育情況進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)（見(jiàn)不良反應(yīng)）。 對(duì)駕駛員和機(jī)器操縱者能力的影響 在接受伊馬替尼治療的患者中已有發(fā)生機(jī)動(dòng)車事故的報(bào)告，這些報(bào)告大多數(shù)未被懷疑是由伊馬替尼造成的。該品不良反應(yīng)提醒患者在治療期間可能有頭暈、視力模糊或嗜睡的癥狀，因此，當(dāng)患者開(kāi)車或操縱機(jī)器時(shí)應(yīng)注意。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠 根據(jù)對(duì)動(dòng)物生殖研究的結(jié)果，孕婦使用本品會(huì)對(duì)胎兒造成傷害。目前尚無(wú)孕婦使用伊馬替尼的臨床試驗(yàn)。已有服用伊馬替尼的婦女發(fā)生自然流產(chǎn)和嬰兒先天性異常的上市后報(bào)告。僅在預(yù)期獲益超過(guò)胎兒潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，方可在妊娠期間使用甲磺酸伊馬替尼。如妊娠期間服用甲磺酸伊馬替尼，必須告知其對(duì)胎兒可能的危害。育齡期婦女在服用甲磺酸伊馬替尼期間應(yīng)建議其同時(shí)進(jìn)行高效的避孕。高效避孕是當(dāng)持續(xù)、正確使用時(shí)失效率較低的一種節(jié)育方法（即，每年低于1％）。 哺乳 伊馬替尼和其代謝產(chǎn)物能分泌入人的乳汁中。嬰兒暴露于低劑量伊馬替尼的影響尚不清楚，由于母乳喂養(yǎng)兒童可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，本品治療期間以及停止治療后至少15天不建議哺乳，伊馬替尼和其代謝產(chǎn)物在乳汁血漿中的濃度比分別為0.5和0.9，說(shuō)明代謝物進(jìn)入乳汁中的比例更高。根據(jù)伊馬替尼和其代謝產(chǎn)物合并濃度以及嬰兒每日的乳汁的最大攝入量嬰兒總體藥物暴露很低，僅占療效量的約10％。但是由于尚不知道伊馬替尼低劑量對(duì)嬰兒暴露的影響，因此，正在服用本品的女性不應(yīng)哺乳。已經(jīng)有服用伊馬替尼的婦女發(fā)生自然流產(chǎn)和嬰兒先天性異常的上市后報(bào)告。 有生有能力的女性和男性 女性 建議有生育能力的女性在本品治療期間以及停止本品治療后至少15天應(yīng)使用有效的避孕措施(避孕法的懷孕率應(yīng)低于1％) 生殖力 尚未進(jìn)行接受伊馬替尼的男性患者及其對(duì)男性生育力和精子生成的影響的人體研究。使用伊馬替尼治療擔(dān)心影響生育力的男性患者應(yīng)咨詢他們的醫(yī)生，詳見(jiàn)藥理毒理。

兒童用藥

3歲以上兒童使用本品請(qǐng)參見(jiàn)[用法用量]。主要來(lái)自國(guó)外兒童研究數(shù)據(jù)，中國(guó)兒童人群用藥安全有效性數(shù)據(jù)有限。尚無(wú)3歲以下兒童用藥經(jīng)驗(yàn)。

老年用藥

與年齡有關(guān)的肌酐清除率的降低對(duì)甲磺酸伊馬替尼的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯影響。應(yīng)用本品治療的老年患者或有心臟疾病史的患者，應(yīng)首先測(cè)左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，在治療期間，患者有明顯的心衰癥狀，應(yīng)全面檢查，并根據(jù)臨床癥狀進(jìn)行相應(yīng)治療。

藥物相互作用

可改變伊馬替尼血漿濃度的藥物CYP3A4抑制劑：健康受試者同時(shí)服用單劑酮康唑(CYP3A4)抑制劑)后，伊馬替尼的藥物暴露量顯著增加(平均最高血漿濃度(Cmax)和伊馬替尼曲線下面積(AUC)可分別增加26％和40％)。尚無(wú)與其它CYP3A4抑制劑(如：伊曲康唑、紅霉素和克拉霉素)同時(shí)服用的經(jīng)驗(yàn)。CYP3A4誘導(dǎo)劑：健康志愿者服用利福平后，伊馬替尼的清除增加3.8倍(90％可信區(qū)間=3.5-4.3倍)，但Cmax，AUC(0-24)和AUC(0-8)分別下降54％、68％和74％。在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，同時(shí)給予苯妥英藥物后伊馬替尼萌血漿濃度降低，從而導(dǎo)致療效減低。在服用酶誘導(dǎo)的抗癲癇藥(enzyme-inducinganti-epilepticdeugs，EIAEDs)如卡馬西平、奧卡西平、苯妥英、磷苯妥英、苯巴比妥及去氧苯比妥，同時(shí)接受本品治療的惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者中亦觀察到類似的結(jié)果。與不同時(shí)服用EIAEDs相比，伊馬替尼的AUC降至73％，其它CYP3A4誘導(dǎo)劑如地塞米松、卡他咪嗪、苯巴比妥等，可能有類似問(wèn)題，因此應(yīng)避免伊馬替尼與CYP3A4誘導(dǎo)劑同時(shí)服用。在已發(fā)表的兩項(xiàng)研究中，伊馬替尼與含有StJohn麥汁浸膏制劑合用時(shí)可導(dǎo)致本品的AUC下降30-32％。甲磺酸伊馬替尼可使下列藥物改變血漿濃度伊馬替尼使辛伐他丁(CYP3A4底物)的平均Cmax和AUC分別增加2倍和3.5倍。應(yīng)謹(jǐn)記伊馬替尼可增加經(jīng)CYP3A4代謝的其他藥物(如苯二氮革類、雙氫吡啶、鈣通道拮抗劑、和其它HMG-CoA還原酶抑制劑等)的血漿濃度。因此當(dāng)同時(shí)服用本藥和治療窗狹窄的CYP3A4底物(如環(huán)孢素、匹莫齊特)時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。在與抑制CYP3A4活性相似的濃度下，伊馬替尼還可在體外抑制CYP2D6的活性，因此在與甲磺酸伊馬替尼同時(shí)服用時(shí)，有可能增加系統(tǒng)對(duì)CYP2D6底物的暴露量，盡管尚未作專門研究，建議慎用。伊馬替尼在體外還可抑制CYP2C9和CYP2C19的活性，同時(shí)服用華法林后可見(jiàn)到凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)。因此在甲磺酸伊馬替尼治療的始末或更改劑量時(shí)，若同時(shí)在用雙香豆素，應(yīng)短期監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間。伊馬替尼400mg劑量每天2次對(duì)CYP2D6誘導(dǎo)的美托洛爾代謝的抑制作用很弱，美托洛爾的Cmax和AUC大約增加23％。伊馬替尼與CYP2D6誘導(dǎo)劑如美托洛爾合用，似乎不存在藥物間相互作用的危險(xiǎn)因素，可不必調(diào)整劑量。體外實(shí)驗(yàn)表明，伊馬替尼可抑制對(duì)乙酰氨基酚的0-葡糖醛酸化。應(yīng)警告患者避免使用含有對(duì)乙酰氨基酚的非處方藥和處方藥(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。

藥物過(guò)量

治療劑量以上的用藥經(jīng)驗(yàn)有限。僅有自發(fā)性報(bào)告的個(gè)別病例和文獻(xiàn)中對(duì)甲磺酸伊馬替尼過(guò)量的個(gè)案報(bào)道。一般這些病例病情都有改善或恢復(fù)。若發(fā)生過(guò)量，應(yīng)密切觀察病人，并給予適當(dāng)?shù)闹С中灾委煛２煌瑒┝肯聢?bào)告的事件如下：成人用藥過(guò)量：1200到1600mg(持續(xù)時(shí)間從1至10天不等)：惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、紅斑、水腫、腫脹、疲乏、肌肉痙攣、血小板減少、各類血細(xì)胞減少癥、腹痛、頭痛、食欲減退。1800至13200mg(每日劑量高達(dá)3200mg，使用6天)：無(wú)力、肌痛、CPK升高、膽紅素升高、胃腸疼痛。6400mg(單劑量)：文獻(xiàn)中報(bào)道一例患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、發(fā)熱、面部浮腫、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、轉(zhuǎn)氨酶升高。8-10g(單劑量)：報(bào)告出現(xiàn)嘔吐和胃腸疼痛。兒童用藥過(guò)量一名暴露于單劑量400mg藥物的三歲男童出現(xiàn)嘔吐、腹瀉和食欲缺乏，另一名三歲男童暴露于單劑量980mg藥物，出現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降和腹瀉。

臨床試驗(yàn)

以下均為國(guó)外研究報(bào)道。慢性髓性白血病臨床研究對(duì)PhXxX慢性髓性白血病急變期、加速期和經(jīng)α-干擾素(INF)治療失敗的慢性期患者進(jìn)行了三項(xiàng)開(kāi)放、非對(duì)照性的Ⅱ期臨床研究。在一項(xiàng)大規(guī)模、開(kāi)放、對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，患者為新診斷的費(fèi)城染色體陽(yáng)性的慢性髓性白血病患者(PhXxXCML)。對(duì)兒童和青少年的治療在兩項(xiàng)I期研究中進(jìn)行。臨床研究病例中，38-40％患者的年齡為≥60歲，10-12％患者的年齡為≥70歲。新診斷的慢性期：一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)比較了甲磺酸伊馬替尼單藥治療與干擾素α(IFN)和阿糖胞苷(Ara-C)聯(lián)合治療的療效。治療無(wú)效（6個(gè)月時(shí)未達(dá)到完全血液學(xué)緩解（CHR），白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加，24個(gè)月時(shí)未達(dá)到主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（MCyR))，療效喪失(完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解或主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解喪失)或?qū)χ委焽?yán)重不能耐受的患者可以由一個(gè)治療組交叉至另一個(gè)治療組。甲磺酸伊馬替尼治療組的患者接受甲磺酸伊馬替尼每天400mg劑量。干擾素治療組的患者接受干擾素5MlU/m2/天皮下注射；向時(shí)合用Ara-C20mg/m2天皮下注射，每月10天。新診斷CML實(shí)驗(yàn)研究中的緩解結(jié)果如下表(60個(gè)月時(shí)的數(shù)據(jù))。*p<0.001，F(xiàn)isher’sexacttest**數(shù)據(jù)不全，樣本中僅2例患者60個(gè)月，甲磺酸伊馬替尼組無(wú)進(jìn)展生存率為83.2％，95％置信區(qū)間為(79，87)；對(duì)照組為64.1％(59.69)(P<0.001)。甲磺酸伊馬替尼組第一年疾病進(jìn)展率為3.3％，第二年為7.5％，第3、4、5年分別為4.8％、1.5％和0.9％。細(xì)胞遺傳學(xué)的緩解程度對(duì)甲磺酸伊馬替尼組患者的長(zhǎng)期預(yù)后有重要影響。治療12個(gè)月時(shí)達(dá)完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解和部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解患者中，分別有97％和93％的患者在第60個(gè)月時(shí)仍未進(jìn)展到加速期或急變期；而治療12個(gè)月時(shí)未達(dá)到主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解的患者中．只有81％在第60個(gè)月時(shí)沒(méi)有進(jìn)展到晚期CML(總體比較p<0.001；完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解和部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解之間的p=0.20)。以18個(gè)月的緩解情況為評(píng)估時(shí)間點(diǎn)，達(dá)完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解、部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解和未達(dá)主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解的患者在60個(gè)月時(shí)的未進(jìn)展率分別為99％、90％．和83％，完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解和部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解在長(zhǎng)期預(yù)后上顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p<0.001)。分子學(xué)監(jiān)測(cè)可以提供更多的預(yù)后信息。治療12個(gè)月時(shí)達(dá)完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解且Bcr-Ab1轉(zhuǎn)錄水平下降至少31og的患者在60個(gè)月時(shí)保持無(wú)進(jìn)展生存的可能性明顯高于只達(dá)到完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解而Bcr-Ab1轉(zhuǎn)錄水平下降程度小于3109者(95％vs89％，p=0.068)，更高于12個(gè)月時(shí)未達(dá)到莞全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解者(70％，p<0.001)。如果只考慮進(jìn)展到加速期/急變期的可能性，則上述三類患者的無(wú)進(jìn)展生存率分別為100％、95％和88％（(總體比較，p<0.001；CCyR伴MM與CCyR不伴MMR比較，p=0.007)。以18個(gè)月時(shí)的緩解情況為評(píng)估時(shí)間點(diǎn)，達(dá)完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解伴主要分子學(xué)緩解的患者，60個(gè)月時(shí)未進(jìn)展到加速期/急變期的幾率為100％，達(dá)完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解不伴分子學(xué)緩解者為98％，而未達(dá)完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解者只為87％(總體比較p<0.001；CCyR伴MMR與CCyR不伴MMR比較，p=0.105)。采用經(jīng)驗(yàn)證的FACT-BRM問(wèn)卷評(píng)價(jià)生活質(zhì)量，甲磺酸伊馬替尼組所有方面的評(píng)分均高于IFN-Ara-C組，生活質(zhì)量數(shù)據(jù)表明，接受甲磺酸伊馬替尼治療的患者能夠保持心情愉快。α-干擾素治療失敗的慢性期患者：(532例，起始劑量400mg，每日一次)65％的患者獲得了主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)，53％獲得了完全緩解，95％獲得了完全血液學(xué)反應(yīng)。加速期：(235例，其中63％患者在加速期已接受過(guò)其他治療，235例患者中77例接受伊馬替尼400mg，每日一次；158例接受600mg，每日一次)。結(jié)果71.5％患者獲得確切的血液學(xué)反應(yīng)，42％患者獲得完全血液學(xué)反應(yīng)，28％患者獲得主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(即分裂中費(fèi)城染色體陽(yáng)性細(xì)胞減少到<35％)，20％獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解。以血液學(xué)緩解為主要終點(diǎn)的分析，發(fā)現(xiàn)400mg和600mg劑量組之間無(wú)明顯差異，但600mg劑量組的細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)改善更明顯，其持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。本研究中，600mg劑量組的至疾病進(jìn)展時(shí)間明顯不同。急變期：(260例患者，其中95例[37％]在進(jìn)入加速期或急變期前均已接受過(guò)化療，另165例[63％]此前未接受過(guò)化療。223例開(kāi)始治療的劑量為600mg，每日一次)。以不同的完全血液學(xué)反應(yīng)作為主要療效進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，31％的患者獲得了肯定的血液學(xué)反應(yīng)(未接受過(guò)治療的患者為36％，接受過(guò)治療的患者為22％)，15％的患者觀察到主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)。在600mg/天患者的血液學(xué)反應(yīng)比400mg/天的患者高(分別為33％和16％，p=0.0220)。未接受和接受過(guò)治療的患者的中位生存時(shí)間分別為7.7和4.7個(gè)月。兒科患者：一個(gè)開(kāi)放、多中心、單藥治療的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，51例新診斷的未經(jīng)治療的兒科慢性期CML患者入組。甲磺酸伊馬替尼治療劑量為340mg/m2/天，未出現(xiàn)劑量限制性毒性反應(yīng)，無(wú)患者中斷治療。甲磺酸伊馬替尼治療后患者病情迅速緩解，8周后78％的患者獲得了CHR，其中65％的患者獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（CCyR），比例高于成人患者。81％的患者獲得MCy-R，其中16％獲得部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(PCyR)。大部分獲得CCyR的患者是在第3個(gè)月到第10個(gè)月之間獲得CCyR的，Kaplan-Meier分析顯示這些患者獲得緩解的中位時(shí)問(wèn)為5.6個(gè)月。有8名患兒(3名CML，4名急性白血病)進(jìn)行另一項(xiàng)I期試驗(yàn)，3人接受的劑量為173-200mg/m2/天，4人接受劑量約為260mg/m2/天，1人接受360mg/m2/天的劑量。3名CML患兒中有兩人獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)。與成人試驗(yàn)相比，總共39名兒童中沒(méi)有特別的安全性問(wèn)題。CML慢性期(15人)或CML急變期或費(fèi)城染色體陽(yáng)性的急性白血病(16人)共31名兒童患者入組—項(xiàng)劑量逐漸增大的I期試驗(yàn)，這些患者既往曾接受過(guò)多次治療，其中45％接受過(guò)骨髓移植，68％接受過(guò)多種藥物化療?；颊甙聪铝袆┝拷邮芗谆撬嵋榴R替尼治療，其中260mg/m2/天(n=6)、340mg/m2/天(n=11)、440mg/m2/天(n=8)和570mg/m2/天(n=6)。在獲得了細(xì)胞遺傳學(xué)資料的13例CML患者中，7人(54％)獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，4人(31％)獲得部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，相當(dāng)于85％獲得了主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解。胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)的臨床研究對(duì)不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移的胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST)患者進(jìn)行了一項(xiàng)開(kāi)放、隨機(jī)、多國(guó)家參加的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。在這項(xiàng)試驗(yàn)中，入選的147例患者隨機(jī)接受口服伊馬替尼400mg或600mg治療，每日一次，最長(zhǎng)治療36個(gè)月。平均治療6—12個(gè)月(不長(zhǎng)于36個(gè)月)。這些患者的年齡在18-83歲之間，病理診斷為C-Kit-陽(yáng)性的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST)，且不能手術(shù)切除和/或?yàn)檗D(zhuǎn)移性。兩個(gè)劑量組人群的緩解率沒(méi)有明顯不同，隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，很多在中期分析時(shí)疾病穩(wěn)定的患者獲得了部分緩解(中位隨訪時(shí)間31個(gè)月)。緩解的中位時(shí)間為13周(95％C.I:12-23)，至緩解失敗的中間時(shí)間為122周(95％C.1.:106-147)，整體研究是84周(95％C.I.:71-109)?？傮w中位生存率數(shù)據(jù)還未完成；隨訪36個(gè)月時(shí)，Kaplan-Meier生存分析估計(jì)生存率為68％。達(dá)到疾病穩(wěn)定和部分緩解的患者，其生存時(shí)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩個(gè)臨床試驗(yàn)(B2222和S0033研究)中，患者接受400mg/天或600mg/天的起始劑量治療，疾病進(jìn)展時(shí)，劑量增加至800mg/天?？偣灿?03例患者的劑量增加到800mg/天，增加劑量后，6例患者出現(xiàn)了部分緩解，21例患者出現(xiàn)了疾病穩(wěn)定，總的臨床獲益率為26％。從目前已知的安全性資料，增加劑量到800mg/天似乎并沒(méi)有影響到甲磺酸伊馬替尼的治療安全性。胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)輔助治療的臨床研究(Z9001)在一項(xiàng)有713名患者參加的多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照、隨機(jī)研究中對(duì)格列衛(wèi)的輔助治療進(jìn)行了研究?；颊吣挲g范圍18-91歲。原發(fā)性GIST完全切除術(shù)后，患者隨機(jī)至下列兩組之一：甲磺酸伊馬替尼400mg/天或者相應(yīng)的安慰劑對(duì)照組治療1年。入組患者包括組織學(xué)診斷為經(jīng)過(guò)免疫化學(xué)證實(shí)的表達(dá)KIT蛋白的原發(fā)性GIST，腫瘤最長(zhǎng)徑≥3cm，入組前14至70天行全切術(shù)的患者。研究的有效性終點(diǎn)為無(wú)復(fù)發(fā)生存期(RFS)，為隨機(jī)日至復(fù)發(fā)日或任何原因死亡日期之間的時(shí)間。伊馬替尼顯著延長(zhǎng)了RFS，伊馬替尼組患者中75％在第38個(gè)月時(shí)未發(fā)生復(fù)發(fā)，而安慰劑組為20個(gè)月(95％CIs，[30-不可估計(jì)]；[14-不可估計(jì)]：(HR=0.398[0.259-0.610]，p<0.0001))。伊馬替尼組12個(gè)月的RFS明顯優(yōu)于安慰劑組，其RFS分別為97.7％和82.3％(P<0.0001)。與安慰劑組相比．在前12個(gè)月期間GIST復(fù)發(fā)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低89％(HR=0.113；95％C1：0.049—0.264)。根據(jù)腫瘤大小，有絲分裂數(shù)、原發(fā)腫瘤部位等對(duì)不同復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的原發(fā)性切除術(shù)后的GIST患者進(jìn)行了回顧性分析。Z9001試驗(yàn)中，713例患者人群中，556名患者有有絲分裂數(shù)據(jù)。根據(jù)NIH及AFIP風(fēng)險(xiǎn)分類所進(jìn)行的亞組分析如下表述。低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者不能從該輔助治療中得到臨床獲益。按NIH和AFIP風(fēng)險(xiǎn)分類標(biāo)準(zhǔn)的Z9001試驗(yàn)RFS分析總結(jié)*整個(gè)隨訪階段N.E.=不可估計(jì)HES/CEL的臨床研究在一項(xiàng)開(kāi)放的、多中心Ⅱ期臨床研究中(B2225)，考察甲磺酸伊馬替尼治療與Ab1、Kit或PDGFR蛋白酪氨酸激酶相關(guān)的、威脅生命的疾病的療效和安全性。這項(xiàng)研究包括14例嗜酸細(xì)胞過(guò)多綜合征/慢性嗜酸粒細(xì)胞白血病(HES/CEL)患者，這些患者的年齡范圍是16至64歲，接受甲磺酸伊馬替尼每日100mg至1000mg治療。另外在35篇已發(fā)表的病例報(bào)告中，報(bào)道了162例年齡為11至78歲的HES/CEL患者，按每日75mg至800mg的劑量接受甲磺酸伊馬替尼治療，血液學(xué)緩解率見(jiàn)下表。文獻(xiàn)報(bào)道中患者的緩解持續(xù)時(shí)間范圍是6XxX周至44個(gè)月。HES/CEL的緩解率MDS/MPD的臨床研究在一項(xiàng)開(kāi)放的、多中心Ⅱ期臨床研究中(B2225)，考察甲磺酸伊馬替尼治療與Abl、Kit或PDGFR蛋白酪氨酸激酶相關(guān)的、威脅生命的疾病的療效和安全性。這項(xiàng)研究包括了7例骨髓增生異常綜合征/骨髓增生性疾病(MDS/MPD)患者。這些患者接受甲磺酸伊馬替尼每日400mg治療，患者的年齡范圍是20至86歲。另外在12篇已發(fā)表的病例報(bào)告和一項(xiàng)臨床研究中報(bào)道了24例MDS/MPD患者，這些患者的年齡范圍為2至79歲，除3例患者接受較低劑量(100mg/200mg/300mg)外，其余患者接受甲磺酸伊馬替尼劑量為每日400mg。在總共31例接受治療的MDS/MPD患者中，14例患者(45％)達(dá)到完全血液學(xué)緩解，12例患者(39％)達(dá)到主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(包括10例完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解)。16例患者有染色體易位，包括染色體5q33或4q12，引起PDGFR基因重排，所有這些患者都達(dá)到血液學(xué)緩解(13例是完全緩解)。14例患者中有12例出現(xiàn)了細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(10患者完全緩解)。沒(méi)有與PDGFR基因重排相關(guān)的易位的14例患者中，只有1(7％)例患者達(dá)到完全血液學(xué)緩解，沒(méi)有1例達(dá)到主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解。1例有PDGFR基因重排，在骨髓抑制后，分子復(fù)發(fā)的患者出現(xiàn)分子緩解。在Ⅱ期研究中接受治療的7例患者的中位治療時(shí)間是12.9個(gè)月(0.8-26.7)在已發(fā)表的文獻(xiàn)中，有緩解的患者的中位治療時(shí)間范圍在1周至18個(gè)月以上，結(jié)果見(jiàn)下表。在Ⅱ期研究中緩解的持續(xù)時(shí)間是141XxX天至457XxX天。MDS/MPD的緩解率ASM的臨床研究在一項(xiàng)開(kāi)放的、多中心Ⅱ期臨床研究中(B2225)，考察甲磺酸伊馬替尼治療與Ab1、Kit或PDGFR蛋白酪氨酸激酶相關(guān)的、威脅生命的疾病的療效和安全性。這項(xiàng)研究包括5例侵襲性系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥(ASM-)患者，這些患者接受甲磺酸伊馬替尼的劑量為每日100mg至400mg，年齡范圍是49至74歲。另外10篇已經(jīng)發(fā)表的病例報(bào)告報(bào)道了23例年齡為26歲至85歲的ASM患者，接受甲磺酸伊馬替尼每日100mg至400mg的治療。在已經(jīng)發(fā)表的病例報(bào)告和在Ⅱ期研究中，對(duì)28例ASM患者中的20例進(jìn)行了細(xì)胞遺傳學(xué)異常的評(píng)估。20例患者中的7例有FIPlLl-PDGFRα融合激酶(或CHIC2缺失)。有這種細(xì)胞遺傳學(xué)異常的患者主要是男性，并且有與系統(tǒng)性肥大細(xì)胞病相關(guān)的嗜酸粒細(xì)胞增多。2例患者在近膜區(qū)有Kit突變(1例Phe522Cys和1例K5091)，4例患者有D816Vc-Kit突變(被認(rèn)為對(duì)甲磺酸伊馬替尼不敏感)，1例患者同時(shí)患有CML。28例接受治療的ASM患者中，8例患者(29％)達(dá)到完全血液學(xué)緩解，9例患者(32％)達(dá)到部分血液學(xué)緩解(61％的總緩解率)。在Ⅱ期研究中，5例ASM患者接受甲磺酸伊馬替尼治療的中位時(shí)間是13個(gè)月(范圍是1.4-22.3個(gè)月)，在已發(fā)表的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中所報(bào)道的出現(xiàn)緩解的患者，這個(gè)中位時(shí)間在1個(gè)月至30個(gè)月以上。ASM患者對(duì)甲磺酸伊馬替尼的反應(yīng)率見(jiàn)下表。文獻(xiàn)中患者的緩解持續(xù)時(shí)間范圍是1XxX個(gè)月至30XxX個(gè)月。ASM的緩解率對(duì)于侵襲性小的系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥(SM)，甲磺酸伊馬替尼未顯示有效。所以，不建議將甲磺酸伊馬替尼用于皮膚肥大細(xì)胞增生病、靜止性系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥(隱襲性SM或單純性骨髓肥大細(xì)胞增生癥)，伴有相關(guān)的克隆性血液的非肥大細(xì)胞系疾病的SM、肥大細(xì)胞白血病、肥大細(xì)胞肉瘤或皮膚外肥大細(xì)胞瘤。有D816Vc-Kit突變的患者對(duì)甲磺酸伊馬替尼不敏感，不應(yīng)該接受甲磺酸伊馬替尼治療。DFSP的臨床研究隆突性皮膚纖維肉瘤(DFSP)是一種皮膚軟組織肉瘤。它的特征是染色體17和22易位，引起α11型膠原基因和PDGFB基因融合。在一項(xiàng)開(kāi)放的、多中心Ⅱ期臨床研究中(B2225)，考察甲磺酸伊馬替尼治療與Abl、Kit或PDGFR蛋白酪氨酸激酶相關(guān)的、威脅生命的疾病的療效和安全性。這項(xiàng)研究入組了12例初始手術(shù)切除之后局部復(fù)發(fā)且進(jìn)一步手術(shù)不能帶來(lái)臨床收益的轉(zhuǎn)移性DFSP患者。他們接受甲磺酸伊馬替尼每日800mg治療(年齡范圍23至75歲)。另外在5篇已發(fā)表的病例報(bào)告中，報(bào)道了6例接受甲磺酸伊馬替尼治療的DFSP患者，年齡范圍是18個(gè)月至49歲。因此．共有18例DFSP患者接受甲磺酸伊馬替尼治療，其中8例是轉(zhuǎn)移性疾病。在已發(fā)表的文獻(xiàn)中，成年患者接受甲磺酸伊馬替尼治療劑量是400mg/日(4個(gè)病例)或是800mg/日(1個(gè)病例)。一個(gè)兒科患者接受400mg/m2/日，隨后增加至520mg/m2/日。10例患者有PDGFB基因重排，5例患者沒(méi)有可獲取的細(xì)胞遺傳學(xué)數(shù)據(jù)，3例患者有復(fù)雜的細(xì)胞遺傳學(xué)異常。對(duì)治療的反應(yīng)見(jiàn)下表。DFSP的緩解率這18例患者中的12例或者達(dá)到完全緩解(7例患者)或者在部分緩解之后通過(guò)手術(shù)達(dá)到無(wú)疾病生存(5例患者，包括1例兒童)，使得總的完全緩解率達(dá)到67％。還有3例患者達(dá)到部分緩解，使得總緩解率達(dá)到83％。在有轉(zhuǎn)移性疾病的8例患者中，5例患者出現(xiàn)緩解(62％)，其中3例患者為完全緩解(37％)。在10例有PDGFB基因重排的患者中，4例完全緩解，6例部分緩解。在Ⅱ期研究中緩解的中位持續(xù)時(shí)間是6.2個(gè)月，最大持續(xù)時(shí)間是24.3個(gè)月，而在已發(fā)表的文獻(xiàn)中，這種持續(xù)時(shí)間范圍是4周至20月以上．肝功能不全患者的臨床研究一項(xiàng)以不同程度肝功能不全患者(輕度、中度和重度)為研究對(duì)象的試驗(yàn)中，平均伊馬替尼暴露量(標(biāo)準(zhǔn)劑量AUC)與肝功能正常的患者相比無(wú)增加。該研究中，500mg每天一次可安全用于輕度肝功能不全患者，300mg每天一次對(duì)其它肝功能不全患者亦是安全的。盡管在中重度肝功能不全患者中僅采用了300mg每天一次的劑量，但是藥代動(dòng)力學(xué)分析表明400mg這一劑量水平同樣是安全的(見(jiàn)[用法用量]，[注意事項(xiàng)]，[不良反應(yīng)]，[藥代動(dòng)力學(xué)])。腎功能不全患者的臨床研究一項(xiàng)以不同程度腎功能不全患者(輕度、中度和重度)為研究對(duì)象的試驗(yàn)中，平均伊馬替尼暴露量(標(biāo)準(zhǔn)劑量AUC)與腎功能正常的患者相比增加了1.5—2倍，與血漿AGP-一種與伊馬替尼牢固結(jié)合的蛋白-水平的升高相符。尚未發(fā)現(xiàn)伊馬替尼暴露量與腎功能不全的嚴(yán)重程度存在相關(guān)性。在本研究中，800mg每日一次可安全用于輕度腎功能不全患者，而600mg每日一次對(duì)中度腎功能不全患者亦是安全的。由于納入試驗(yàn)的患者例數(shù)有限，目前尚未在中度腎功能不全患者中進(jìn)行800mg劑量水平的研究。僅有2例嚴(yán)重腎功能不全的患者納入研究并接受低劑量(100mg)治療，未進(jìn)行較高劑量的評(píng)價(jià)。研究中未納入正在進(jìn)行血液透析的患者。文獻(xiàn)資料表明一例正接受血液透析治療的晚期腎病患者對(duì)400mg這一劑量的耐受性很好。該患者的PK血漿暴露量落在腎功能正常的伊馬替尼及其代謝產(chǎn)物CGP74588的范圍內(nèi)，尚未發(fā)現(xiàn)透析影響伊馬替尼的血漿動(dòng)力學(xué)。由于伊馬替尼幾乎不經(jīng)腎臟排泄，故嚴(yán)重腎功能不全及正接受透析治療的患者可接受起始劑量為400mg的治療。然而，對(duì)于這些患者，仍需慎重。如果不能耐受，可減量；療效欠佳，可增加劑量(見(jiàn)[用法用量]，[注意事項(xiàng)]，[藥代動(dòng)力學(xué)])。

藥理毒理

藥理作用 伊馬替尼是一種小分子蛋白酪氨酸激酶抑制劑，可-有效抑制BCR-ABL酪氨酸激酶（TK）以及下述幾個(gè)TK受體的活性：Kit、通過(guò)c-Kit原癌基因編碼的干細(xì)胞因子（SCF）受體、盤狀結(jié)構(gòu)域受體（DDR1和DDR2）、集落刺激因子受體（CSF-1R）和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體α和β（PDGFR-α和PDGFR-β）。伊馬替尼還可以抑制這些受體激酶激活后介導(dǎo)的細(xì)胞行為。 伊馬替尼在體內(nèi)外均可在細(xì)胞水平上抑制BCR-ABL酪氨酸激酶，能選擇性抑制BCR-ABL陽(yáng)性細(xì)胞系細(xì)胞、費(fèi)城染色體陽(yáng)性（PhXxX）的慢性髓性白血?。–ML）和急性淋巴細(xì)胞白血病患者的新鮮細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)其凋亡。 此外，伊馬替尼還可抑制血小板衍化生長(zhǎng)因子（PDGF）受體、干細(xì)胞因子（SCF），c-Kit受體的酪氨酸激酶，從而抑制由PDGF和干細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞行為。 胃腸道間質(zhì)腫瘤（GIST）細(xì)胞表達(dá)活性Kit突變，體外實(shí)驗(yàn)顯示伊馬替尼抑制GIST細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡。 有極少在臨床產(chǎn)生耐藥的報(bào)道，關(guān)于伊馬替尼耐藥的發(fā)生，初始耐藥（從開(kāi)始治療即無(wú)效）和繼發(fā)耐藥的區(qū)別是在整個(gè)伊馬替尼的暴露進(jìn)程中顯示無(wú)效，BCR-ABL酪氨酸激酶，在疾病進(jìn)程中增加，即為產(chǎn)生耐藥的分子機(jī)制。 已觀察到在服藥劑量過(guò)低或未規(guī)律服藥的患者中可發(fā)生耐藥。因此，治療應(yīng)盡早開(kāi)始，同時(shí)劑量應(yīng)嚴(yán)格按要求服用。 毒理研究 在經(jīng)伊/替尼長(zhǎng)期治療后，大鼠機(jī)會(huì)性^感染的發(fā)生率增加，并-且猴子體內(nèi)通常被抑制的瘧疾感染病情加重。 遺傳毒性： 在一項(xiàng)體外細(xì)菌（Amestest）實(shí)驗(yàn)、一項(xiàng)體外哺乳動(dòng)物細(xì)胞分析（小鼠淋巴瘤實(shí)驗(yàn)）和一項(xiàng)體內(nèi)大鼠微核實(shí)驗(yàn)中，伊馬替尼均沒(méi)有顯示任何基因毒特性。在一項(xiàng)體外哺乳細(xì)胞基因碎片（clastogenicity）分析中（中國(guó)地鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變），當(dāng)代謝激活時(shí)，發(fā)現(xiàn)伊馬替尼有陽(yáng)性的基因毒作用。出現(xiàn)在成品中的因生產(chǎn)過(guò)程而產(chǎn)生的兩個(gè)中間產(chǎn)物在Ames實(shí)驗(yàn)顯示致突變性，其中一個(gè)中間產(chǎn)物在小鼠淋巴瘤實(shí)驗(yàn)中也呈陽(yáng)性。 生殖毒性： 一項(xiàng)生殖力實(shí)驗(yàn)中，連續(xù)70天給予雄性大鼠60mg/kg（約相當(dāng)于最大臨床劑量800mg/天），睪丸和副睪的重量減輕，同時(shí)精子的活動(dòng)度降低。狗口服劑量>30mg/kg時(shí)，也觀察到其精子的產(chǎn)生有輕度到中度降低。在一項(xiàng)雌性大鼠的生殖力研究中，交配和孕鼠的數(shù)量沒(méi)有變化，但是在劑量60mg/kg而不是≤20mg/kg時(shí)，植入后胎兒的死亡明顯增加，同時(shí)活胎數(shù)降低。 在一項(xiàng)大鼠圍產(chǎn)期的發(fā)育研究中，口服給予45mg/kg/天,死胎的數(shù)量和出生后第0天到第4天之間死亡的數(shù)量增加。F1代仔鼠給予同樣的劑量，從出生到終點(diǎn)解剖，平均體重降低。F1代的生殖力沒(méi)有受到影響，但注意到45mg/kg/天劑量組吸收的數(shù)量增加，同時(shí)能夠生育的胎兒的數(shù)量降低。母代動(dòng)物給予45mg/kg/天，F(xiàn)1代給予15mg/kg/天（臨床最大劑量800mg的1/4），是沒(méi)有毒性作用的劑量水平。 在器官形成期給予大鼠伊馬替尼≥100mg/kg有致畸作用，該劑量約相當(dāng)于臨床最大劑量800mg/天的1.5倍。致畸作用包括露腦和腦膨出，以及缺失/缺損額骨和/或缺失頂骨。在≤30mg/kg組沒(méi)有觀察到上述作用。 大鼠實(shí)驗(yàn)表明伊馬替尼具有胚胎毒性和致畸作用。雖然在高劑量雄性大鼠中觀察到睪丸和附睪的重量減輕以及活動(dòng)精子的數(shù)量減少，但在臨床前生育力和早期胚胎發(fā)育研究中，生育力未受影響。在臨床前對(duì)大鼠的出生前、后研究中，F(xiàn)1代仔鼠生育力也未受格列衛(wèi)的影響。 觀察幼鼠生長(zhǎng)發(fā)育的毒理學(xué)研究中未觀察到新的靶器官受損（產(chǎn)后10-70天）。其他幼年動(dòng)物毒理學(xué)研究中，在使用平均兒科暴露劑量約0.3-2倍時(shí)，觀察到本品對(duì)生長(zhǎng)及陰道張開(kāi)和包皮分離延遲的一過(guò)性效應(yīng)。同時(shí)，在平均兒科暴露劑量約2倍時(shí)，觀察到幼年動(dòng)物（斷奶階段）死亡。以上兒科最高推薦劑量均為340mg/m2。 致癌性： 在為期2年的大鼠致癌性研究中，伊馬替尼給藥方案為15、30和60mg/kg/天，結(jié)果60mg/kg/天組的雄性大鼠和≥30mg/kg/天組的雌性大鼠的壽命顯著縮短，顯示有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。死亡大鼠的組織病理學(xué)結(jié)果表明心肌病（雄性和雌性）、慢性進(jìn)展性腎?。ù菩裕┖桶は偃轭^狀瘤是主要的死因。出現(xiàn)腫瘤變化的靶器官有腎臟、膀胱、尿道、包皮腺和陰蒂腺、小腸、甲狀旁腺、腎上腺和胃部無(wú)腺體區(qū)。伴有腫瘤損害的靶器官中未觀察到毒性效應(yīng)水平（非觀測(cè)級(jí)毒性反應(yīng)，noobservedeffectlevels，NOEL）的劑量為：腎臟、膀胱、尿道、小腸、甲狀旁腺、腎上腺和胃部無(wú)腺體區(qū)30mg/kg/天，包皮腺和陰蒂腺15mg/kg/天。 包皮腺/陰蒂腺的/乳頭狀瘤/癌瘤的發(fā)生率在30和60mg/kg/天劑量水平時(shí)較明顯，相當(dāng)于人每日暴露量400mg/天或800mg/天劑量水平的0.5~4或0.3~2.4倍（根據(jù)AUC評(píng)價(jià)），而340mg/m2的劑量水平則相當(dāng)于兒童（根據(jù)AUC評(píng)價(jià)）每日暴露量的0.4~3.0倍。60mg/kg/天劑量水平時(shí)，腎臟腺瘤/癌瘤、膀胱和尿道乳頭狀瘤、小腸腺癌、甲狀旁腺腺瘤、腎上腺的良性和惡性髓質(zhì)腫瘤以及無(wú)腺體胃部乳頭狀瘤/癌瘤易發(fā)生。 以上大鼠致癌性研究結(jié)果與人類的關(guān)聯(lián)性目前不詳。來(lái)自于臨床試驗(yàn)和自發(fā)性不良事件報(bào)告的安全性數(shù)據(jù)分析尚未證明接受伊馬替尼治療的患者的惡性腫瘤發(fā)病率高于普通人群。 早期臨床前試驗(yàn)中尚未證實(shí)心血管系統(tǒng)、胰腺、內(nèi)分泌器官和牙齒的非腫瘤損害。在某些動(dòng)物中，引起心功能不全的最重要體征包括心肌肥厚和心臟擴(kuò)大。

藥代動(dòng)力學(xué)

伊馬替尼的藥代動(dòng)力學(xué)是在25～1000mg劑量范圍，在單劑量和達(dá)穩(wěn)態(tài)后評(píng)價(jià)的。伊馬替尼劑量在25～1000mg范圍內(nèi)，其平均曲線下面積(AUC)的增加與劑量存在比例性關(guān)系。重復(fù)給藥的藥物累積量在達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)為1.5～2.5倍。吸收伊馬替尼的平均絕對(duì)生物利用度為98％，口服后血漿伊馬替尼AUC的變異系數(shù)波動(dòng)在40～60％之間。與空腹時(shí)比較，高脂飲食后本藥吸收率輕微降低(Cmax減少11％，tmax延后1.5小時(shí))，AUC略減少(7.4％)。分布約95％與血漿蛋白結(jié)合，絕大多數(shù)是與白蛋白結(jié)合，少部分與α-酸性糖蛋白結(jié)合，只有極少部分與脂蛋白結(jié)合。整個(gè)機(jī)體內(nèi)的總體分布濃度較高，分布容積為4.9L/kg體重，但紅細(xì)胞內(nèi)分布比率較低。體內(nèi)組織中有關(guān)藥物分布情況僅來(lái)源于臨床前的資料。腎上腺和性腺中攝取水平高，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中攝取水平低。代謝人體內(nèi)主要循環(huán)代謝產(chǎn)物是N-去甲基哌嗪衍生物，在體外其藥效與原藥相似。該代謝物的血漿AUC是原藥甲磺酸伊馬替尼AUC的16％。伊馬替尼是CYP3A4的底物，又是CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19的抑制劑，因此，可影響合用藥物的代謝。(見(jiàn)[藥物相互作用])。消除伊馬替尼的消除半衰期為18小時(shí)，其活性代謝產(chǎn)物半衰期為40小時(shí)，7天內(nèi)約可排泄所給藥物劑量的81％，其中從糞便中排泄68％，尿中排泄13％。約25％為原藥(尿中5％，大便中20％)，其余為代謝產(chǎn)物，在糞便和尿中活性代謝產(chǎn)物和原藥的比例相似。特殊患者群的藥代動(dòng)力學(xué)成人群體藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，性別對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響，體重的影響也可略而不計(jì)。給予同樣的劑量(400mg/天)，GlST患者其穩(wěn)態(tài)時(shí)的藥物暴露量是CML患者的1.5倍。依據(jù)初步的GIST患者的群體藥代動(dòng)力學(xué)研究，伊馬替尼的藥代動(dòng)力學(xué)有3項(xiàng)指標(biāo)的變化(白蛋白、WBC和膽紅素)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著性影響。低白蛋白水平降低清除，正如較高的WBC水平。但是這些影響并不足以斷定劑量需要調(diào)整。兒童用藥兒童和青少年260mg/m2和340mg/m2的使用劑量會(huì)產(chǎn)生同樣的藥物暴露，分別相當(dāng)于成人的400mg和600mg。以340mg/m2/天的劑量經(jīng)每日一次重復(fù)給藥后，第8天和第1天的AUC(0-24)比揭示出有1.7倍的藥物蓄積。老年用藥據(jù)報(bào)道在一項(xiàng)超過(guò)65歲的患者大于20％的臨床研究結(jié)果，年齡對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有明顯的影響。器官功能不全伊馬替尼及其代謝產(chǎn)物幾乎不通過(guò)腎臟排泄。輕中度腎功能不全患者的血漿暴露量略高于腎功能正常的患者，增加約1.5—2倍，與血漿AGP水平增加1.5倍相符，AGP可與伊馬替尼牢固結(jié)合。由于伊馬替尼幾乎不經(jīng)腎臟排泄，故腎功能不全和腎功能正?；颊叩囊榴R替尼原藥清除率大概相似(見(jiàn)[用法用量]，[注意事項(xiàng)])。盡管藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示有個(gè)體差異，但與肝功能正常的患者相比，伴有不同程度肝功能不全的患者對(duì)伊馬替尼的平均暴露量未見(jiàn)增加(見(jiàn)[用法用量]，[注意事項(xiàng)]，[不良反應(yīng)])。

貯藏

30℃以下保存。

包裝

規(guī)格50mg:鋁塑包裝，10片/板、1板/盒、3板/盒、6板/盒、9板/盒; 規(guī)格0.1g:鋁塑包裝，10片/板、1板/盒、3板/盒、6板/盒、9板/盒; 規(guī)格0.4g:鋁塑包裝，10片/板、1板/盒、3板/盒

有效期

36個(gè)月

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字H20213453

藥品上市許可持有人

名稱:齊魯制藥(海南)有限公司 注冊(cè)地址:?？谑袊?guó)家高新區(qū)南海大道273號(hào)-A.