森文0.8g*30片*1瓶

藥品名稱

通用名稱：碳酸司維拉姆片 商品名稱：諾維樂?
英文名稱：SevelamerCarbonateTablets
漢語拼音：TansuanSiweilamuPian

成分

本品主要成份：碳酸司維拉姆化學(xué)名稱：聚（丙烯胺-共-N，N’-二烯丙基-1，3-二氨基-2-羥基丙烷）碳酸鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)式：a，b=伯胺基團(tuán)數(shù)（a+b=9）c=交聯(lián)基團(tuán)數(shù)（c=1）m=很大的數(shù)目，以表示延伸的聚合物網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)分子式：碳酸司維拉姆是一個(gè)高度交聯(lián)的聚合物，分子式表示如下：(C3H7N?nH2CO3)810z(C9H18N2O?nH2CO3)95z(其中z是一個(gè)很大的數(shù)字)第2頁/共11頁分子量：碳酸司維拉姆是一種大小不等的高度交聯(lián)聚合物，每個(gè)微粒都可視作一個(gè)分子。因此，分子量等于顆粒本身的重量。由于微粒密度與粒徑大小無關(guān)，微粒重量與粒徑成比例。因此，交聯(lián)聚合物的分子量分布是粒徑分布的函數(shù)。輔料:微晶纖維素，氯化鈉，硬脂酸鋅，羥丙甲纖維素（E464），二乙酰單甘油酯，氧化鐵黑（E172），丙二醇，異丙醇。

性狀

本品為白色至類白色橢圓形薄膜衣片。

適應(yīng)癥

用于控制正在接受透析治療的慢性腎臟病（CKD）成人患者的高磷血癥。用于控制血清磷≥1.78mmol/L但并未進(jìn)行透析的慢性腎臟病成人患者的高磷血癥。本品應(yīng)在多種治療方法背景下使用，其中包括用于控制腎性骨病進(jìn)展的鈣補(bǔ)充劑，1,25-二羥基維生素D3或其中一種類似物。

規(guī)格

0.8g。

用法用量

劑量起始劑量本品的推薦起始劑量為每次0.8g或1.6g，每日三次，隨餐服藥。具體劑量根據(jù)臨床需要和患者血清磷水平確定（表1）。表1：起始劑量血清磷水平0.8g片劑?1.78mmol/l且≤2.42mmol/l（?5.5且≤7.5mg/dL）1片，每日三次，隨餐服藥>2.42mmol/l（＞7.5mg/dL）2片，每日三次，隨餐服藥劑量調(diào)整：必須監(jiān)測(cè)血清磷水平，并根據(jù)血清磷水平達(dá)標(biāo)情況決定是否需要調(diào)整劑量。劑量調(diào)整的間隔為2-4周，每次劑量調(diào)整的幅度為0.8g（每餐劑量增加一片），直至達(dá)到可接受的血清磷水平。此后則定期進(jìn)行監(jiān)測(cè)。用藥方法藥片應(yīng)完整吞服，并且在服用前不應(yīng)壓碎、咀嚼或者打成碎片。

不良反應(yīng)

?臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)關(guān)于本品的安全性數(shù)據(jù)較少。但考慮到本品活性成分與鹽酸司維拉姆的活性成分相同，兩種藥物的不良反應(yīng)特征應(yīng)該相似。同時(shí)，在一項(xiàng)血液透析患者參加的交叉研究中，治療持續(xù)8周并且兩組之間無清洗期的情況下，碳酸司維拉姆片劑組發(fā)生的不良反應(yīng)與鹽酸司維拉姆組相似。幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)對(duì)司維拉姆（碳酸或鹽酸鹽）的安全性進(jìn)行了研究，試驗(yàn)包括969例血液透第3頁/共11頁析患者，治療持續(xù)時(shí)間4周至50周（724例患者使用鹽酸司維拉姆治療，245例患者使用碳酸司維拉姆治療），97例腹膜透析患者治療持續(xù)時(shí)間為12周（均使用鹽酸司維拉姆治療）。128例未進(jìn)行透析的慢性腎臟?。–KD）患者，治療持續(xù)時(shí)間為8-12周（79例患者使用鹽酸司維拉姆治療，49例患者使用碳酸司維拉姆治療）。與司維拉姆可能或很可能相關(guān)的最頻繁發(fā)生的（≥5％患者）不良反應(yīng)均為胃腸系統(tǒng)疾?。ò聪到y(tǒng)器官分類）。這些不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度大部分為輕度到中度。這些試驗(yàn)中，與司維拉姆可能或很可能相關(guān)的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)按發(fā)生頻率列出如下。報(bào)告的發(fā)生率被分為十分常見（≥1/10）、常見（≥1/100，1年）過程中發(fā)生本品吸收和蓄積的可能性（見藥代動(dòng)力學(xué)）。甲狀旁腺功能亢進(jìn)本品不適用于控制甲狀旁腺功能亢進(jìn)。在繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的患者中，本品應(yīng)在多種治療途徑應(yīng)用的前提下使用，包括鈣補(bǔ)充劑，1，25-二羥基維生素D3，或者其類似物的一種，以降低全段甲狀旁腺激素（iPTH）的水平。炎癥性胃腸疾病已報(bào)告了與司維拉姆晶體相關(guān)的胃腸道嚴(yán)重炎性疾病的病例（包括嚴(yán)重并發(fā)癥，如出血、穿孔、潰瘍、壞死、結(jié)腸炎和結(jié)腸／盲腸腫塊）。司維拉姆停藥后，炎癥可能會(huì)消退。但是，尚未證實(shí)司維拉姆晶體導(dǎo)致此類疾病的因果關(guān)系。應(yīng)在出現(xiàn)重度胃腸道癥狀的患者中重新評(píng)估碳酸司維拉姆。輔料：每片本品含1.78mmol/L[5.5mg/dL]）的中國(guó)血液透析患者隨機(jī)接受為期8周的碳酸司維拉姆（N=135）或安慰劑（N=70）治療。與安慰劑相比，碳酸司維拉姆可顯著降低血清磷水平（碳酸司維拉姆與安慰劑，分別降低了0.69mmol/L[2.12mg/dL]與0.06mmol/L[0.20mg/dL]，p1.94mmol/L[6.0mg/dL]）時(shí)，隨機(jī)入組交叉試驗(yàn)接受鹽酸司維拉姆和陽性對(duì)照藥物，各8周。通過兩周使用磷結(jié)合劑的洗脫期將治療期分開?；颊咂鹗贾委煘槊咳杖危S餐服用。每個(gè)8周治療過程中，在三個(gè)不同的時(shí)間點(diǎn)，鹽酸司維拉姆的劑量可逐漸增加以控制血清磷，對(duì)照的陽性藥物劑量也可隨之改變以控制血清磷水平。兩種治療均可使血清磷均值顯著降低約0.65mmol/L(2mg/dL)（表2）。表2.基線和終點(diǎn)的血清磷均值（mmol/L[mg/dL]）鹽酸司維拉姆（N=81）醋酸鈣（N=83）洗脫期結(jié)束時(shí)的基線2.71(8.4)2.58(8.0)終點(diǎn)2.07(6.4)1.91(5.9)第8頁/共11頁基線與終點(diǎn)的變化（95％可信區(qū)間）-0.65(-2.0)*(-0.81[-2.5],-0.48[-1.5])-0.68(-2.1)*(-0.84[-2.6],-0.55[-1.7])*p<0.0001，與治療組相比應(yīng)答分布可參見圖1。鹽酸司維拉姆與陽性對(duì)照的分布相似。在兩個(gè)治療組中，應(yīng)答中位值為血清磷水平大約下降0.65mmol/L[2mg/dL]。大約50％的受試者的血磷水平下降0.32mmol/L[1mg/dL]至0.97mmol/L[3mg/dL]。圖1與基線相比，血清磷下降不小于X軸數(shù)值的患者百分比（Y軸）（mg/dL）**將mg/dL轉(zhuǎn)化為mmol/L，可乘以0.3229在治療結(jié)束時(shí)，鹽酸司維拉姆的平均每日劑量為4.9g（范圍為0.0～12.6g）。 ?在血液透析患者中，鹽酸司維拉姆與以鈣離子為基礎(chǔ)的磷酸結(jié)合劑的比較200例正接受血液透析的慢性腎臟疾病（CKD）患者在先接受為期兩周的磷結(jié)合劑洗脫后出現(xiàn)高磷血癥（血清磷＞1.78mmol/L[5.5mg/dL]）時(shí)，隨機(jī)入組接受鹽酸司維拉姆0.8g片劑（N＝99）或以鈣離子為基礎(chǔ)的磷結(jié)合劑（N＝101）。第52周采用末次觀測(cè)值結(jié)轉(zhuǎn)的方法，結(jié)果顯示司維拉姆和鈣劑均可顯著降低血清磷均值（表3）。表3.基線血清磷（mmol/L[mg/dL]）和鈣磷乘積的均值到治療終點(diǎn)的變化鹽酸司維拉姆（N=94）對(duì)照鈣劑（N=98）基線血清磷均值從基線到治療終點(diǎn)血清磷均值的變化2.42(7.5)-0.68(-2.1)2.34(7.3)-0.58(-1.8)基線鈣磷乘積均值從基線到治療終點(diǎn)鈣磷乘積均值的變化5.69(70.5)-1.57(-19.4)5.52(68.4)-1.15(-14.2)61％的鹽酸司維拉姆患者和73％的對(duì)照患者完成了全部52周治療。圖2為完成試驗(yàn)者的血清磷相對(duì)于基線期變化的曲線，顯示可接受持續(xù)治療的患者的第9頁/共11頁應(yīng)答持久性。圖2.與基線相比，完成52周治療的患者血清磷變化均值**將mg/dL轉(zhuǎn)化為mmol/L，可乘以0.3229在治療結(jié)束時(shí)，平均每日鹽酸司維拉姆劑量為6.5g（范圍為0.8～13g） ?在腹膜透析患者中，鹽酸司維拉姆與陽性對(duì)照的比較143位正接受腹膜透析的患者在先接受為期兩周的磷結(jié)合劑洗脫清除后出現(xiàn)高磷血癥（血清磷＞1.78mmol/L[5.5mg/dL]）時(shí),隨機(jī)入組接受12周開放的鹽酸司維拉姆（N=97）或醋酸鈣（N=46）治療。治療結(jié)束時(shí)的平均每日鹽酸司維拉姆劑量為5.9g（范圍為0.8～14.3g）。

禁忌

1、 對(duì)本品任何成分過敏者禁用；2、禁用于低磷血癥患者；3、禁用于腸梗阻患者。

注意事項(xiàng)

在患有以下疾病的患者中尚未確定本品的安全性和有效性：?吞咽困難?吞咽障礙?重度胃腸功能紊亂，包括未經(jīng)治療的或嚴(yán)重的胃輕癱、胃內(nèi)容物滯留，或者腸道運(yùn)動(dòng)異?；虿灰?guī)律?活動(dòng)性炎癥性腸病?胃腸道大手術(shù)因此，在上述患者中應(yīng)慎用本品。 腸梗阻和腸阻塞/不完全腸阻塞使用鹽酸司維拉姆治療的過程中，在罕見的病例中觀察到腸梗阻和腸閉塞/不完全腸閉塞。鹽酸司維拉姆與碳酸司維拉姆的活性成份相同。初期的癥狀可能是便秘。 使用本品進(jìn)行治療時(shí)，便秘患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)。在發(fā)生重度便秘或其他胃腸道癥狀的患者中，應(yīng)重新評(píng)估是否采用本品進(jìn)行治療。脂溶性維生素根據(jù)飲食攝入和患者所患疾病的嚴(yán)重性，慢性腎臟?。–KD）患者體內(nèi)的維生素A、D、E和K水平可能較低。不能排除本品可能結(jié)合攝入食物中含有的脂溶性維生素。在不攝入補(bǔ)充維生素但服用本品的患者中，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血清維生素A、D、E和K的水平。推薦在必要時(shí)服用維生素補(bǔ)充劑。在進(jìn)行腹膜透析的患者中，建議監(jiān)測(cè)脂溶性維生素和葉酸，因?yàn)樵谝豁?xiàng)臨床試驗(yàn)的腹膜透析患者中，未測(cè)定維生素A、D、E和K的水平。 葉酸缺乏 目前的數(shù)據(jù)尚不充分，不能排除本品長(zhǎng)期治療期間有發(fā)生葉酸缺乏的可能性。對(duì)于未服用葉酸補(bǔ)充劑的患者，應(yīng)定期評(píng)估葉酸水平。低鈣血癥/高鈣血癥慢性腎臟?。–KD）患者可能會(huì)發(fā)生低鈣血癥或高鈣血癥。本品不含任何鈣成份。因此，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血清鈣水平，必要時(shí)補(bǔ)充鈣元素。代謝性酸中毒慢性腎臟病患者有可能發(fā)生代謝性酸中毒。因此應(yīng)對(duì)血清碳酸氫鹽和氯水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)。 腹膜炎 進(jìn)行透析的患者有發(fā)生透析相關(guān)的感染風(fēng)險(xiǎn)。腹膜炎是進(jìn)行腹膜透析患者的一種已知并發(fā)癥，在一項(xiàng)以鹽酸司維拉姆進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，與對(duì)照組比較，司維拉姆組中報(bào)告的腹膜炎病例數(shù)大大增加。進(jìn)行腹膜透析的患者應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，以確保無菌技術(shù)的正確應(yīng)用，對(duì)腹膜炎相關(guān)的任何體征和癥狀應(yīng)進(jìn)行快速確認(rèn)和管理。吞咽困難曾有服用碳酸司維拉姆片出現(xiàn)吞咽困難或食道藥片滯留的罕見報(bào)道，個(gè)別患者需要住院或干預(yù)治療。大多數(shù)這些患者都伴有吞咽困難或食道異常的癥狀。對(duì)于吞咽困難的患者，服用碳酸司維拉姆時(shí)應(yīng)慎重?？剐穆墒С：涂拱d癇藥品對(duì)于同時(shí)服用此類藥物的患者給予碳酸司維拉姆時(shí)，應(yīng)特別謹(jǐn)慎。（見藥物相互作用）。甲狀腺機(jī)能減退對(duì)于同時(shí)服用碳酸司維拉姆和左旋甲狀腺素的甲狀腺功能減退患者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)促甲狀腺

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠:尚未有司維拉姆用于妊娠婦女的任何數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究顯示，給予大鼠高劑量司維拉姆時(shí)可出現(xiàn)一些生殖毒性（見藥理毒理）。研究還顯示，司維拉姆可以降低幾種維生素的吸收，包括葉酸（見藥理毒理），但對(duì)人類的潛在風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚，故應(yīng)慎用。如果確實(shí)需要，只有在對(duì)母親和胎兒的獲益明顯大于對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才可考慮在妊娠期間使用本品。哺乳期婦女：尚不清楚司維拉姆能否在人類乳汁中分泌。根據(jù)司維拉姆不吸收的特點(diǎn)推測(cè)，本品不太可能在乳汁中分泌。但仍應(yīng)在充分權(quán)衡母乳喂養(yǎng)對(duì)嬰兒的益處以及本品對(duì)母親的獲益和潛在風(fēng)險(xiǎn)，再?zèng)Q定是否繼續(xù)/停止母乳喂養(yǎng)，或者繼續(xù)/停止本品治療。 生育力：尚未有司維拉姆對(duì)生育力影響的任何數(shù)據(jù)。動(dòng)物試驗(yàn)表明，根據(jù)相對(duì)體表面積比較，以人類等效劑量（最大臨床試驗(yàn)劑量13g/天）的2倍應(yīng)用時(shí)，司維拉姆未能損害雄性和雌性大鼠的生育能力。

兒童用藥

尚未確定本品在年齡低于18歲的兒童中應(yīng)用的安全性和有效性，故不推薦本品用于年齡低于18歲的兒童。

老年用藥

本品臨床試驗(yàn)未入選足夠數(shù)量的年齡≥65歲的受試者，所以尚未確定他們的反應(yīng)是否與年輕受試者不同。其它臨床經(jīng)驗(yàn)報(bào)道未發(fā)現(xiàn)老年和年輕患者在對(duì)藥物的反應(yīng)上存在差異?？傊瑧?yīng)謹(jǐn)慎選擇老年患者的劑量，通常從最低劑量開始。

藥物相互作用

在人體藥物相互作用研究中，對(duì)碳酸司維拉姆與華法林和地高辛的藥物間相互作用進(jìn)行了研究。對(duì)鹽酸司維拉姆（含有與碳酸司維拉姆相同活性成分）與環(huán)丙沙星、地高辛、華法林、依那普利、美托洛爾和鐵劑的相互作用進(jìn)行了研究。尚未在透析患者中進(jìn)行藥物相互作用研究。 抗心律失常和抗癲癇藥物臨床試驗(yàn)中，將服用抗心律失常藥物控制心律失常和服用抗癲癇藥物控制癲癇障礙的患者從研究中排除。因此，對(duì)于同時(shí)服用此類藥物的患者給予碳酸司維拉姆時(shí)，應(yīng)特別謹(jǐn)慎。 ?地高辛、華法林、依那普利、美托洛爾或鐵劑在健康志愿者的相互作用研究中,鹽酸司維拉姆（所含活性成分與碳酸司維拉姆相同）對(duì)地高辛、華法林、依那普利、美托洛爾或鐵劑的生物利用度無影響。 ?質(zhì)子泵抑制劑上市后經(jīng)驗(yàn)中，接受質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合碳酸司維拉姆給藥的患者報(bào)告了非常罕見的磷酸鹽水平升高事件。對(duì)于接受本品治療的患者，處方質(zhì)子泵抑制劑時(shí)應(yīng)慎重。應(yīng)監(jiān)測(cè)血清磷酸鹽水平，并相應(yīng)調(diào)整本品劑量。當(dāng)某種口服藥的生物利用度降低對(duì)其安全性和療效會(huì)產(chǎn)生顯著臨床影響時(shí)，沒有適用于所有藥物的給藥方案信息。然而，應(yīng)至少在服用碳酸司維拉姆前一小時(shí)或服用碳酸司維拉姆后三小時(shí)服用該藥，并監(jiān)測(cè)該藥物的血藥濃度。

藥物過量

尚未報(bào)道患者過量服用碳酸司維拉姆或鹽酸司維拉姆的情況。健康志愿者服用鹽酸司維拉姆（與碳酸司維拉姆活性成分相同）最大劑量14g/天，連續(xù)8天，未見不良反應(yīng)出現(xiàn)。在接受透析的慢性腎臟疾?。–KD）患者中，碳酸司維拉姆的最大研究劑量為14g，鹽酸司維拉姆為13g。由于司維拉姆不被吸收，因此全身毒性風(fēng)險(xiǎn)很低。

臨床試驗(yàn)

司維拉姆控制透析慢性腎臟疾病（CKD）患者的血清磷水平主要由司維拉姆碳酸鹽與磷酸結(jié)合的作用所確定。有6項(xiàng)臨床試驗(yàn)采用了鹽酸司維拉姆，2項(xiàng)臨床試驗(yàn)采用了碳酸司維拉姆。鹽酸司維拉姆試驗(yàn)包括1項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的兩周試驗(yàn)（司維拉姆組N＝24）；2項(xiàng)開放、無對(duì)照的8周試驗(yàn)（司維拉姆組N＝220）和3項(xiàng)陽性藥物對(duì)照、開放試驗(yàn)，治療期為8～52周試驗(yàn)（司維拉姆組N＝256）。碳酸司維拉姆研究包括一個(gè)在接受血液透析患者中進(jìn)行的有兩個(gè)8周治療期，使用碳酸司維拉姆片劑（N=79）的雙盲、陽性藥物對(duì)照、交叉試驗(yàn)，以及一個(gè)在中國(guó)血液透析患者中進(jìn)行的為期8周、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。以下描述了4項(xiàng)陽性藥物對(duì)照試驗(yàn)（1項(xiàng)碳酸司維拉姆試驗(yàn)和3項(xiàng)鹽酸司維拉姆試驗(yàn)）和1項(xiàng)碳酸司維拉姆的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。

藥理毒理

藥理作用 碳酸司維拉姆為一種非吸收磷酸結(jié)合交聯(lián)聚合體，不含鈣或其它金屬；含多個(gè)胺根，各通過一個(gè)碳原子連接到聚合體主鏈上。胺根以質(zhì)子化形式存在于腸道中，并通過離子鍵和氫鍵與磷酸分子相互作用。碳酸司維拉姆通過結(jié)合消化道中的磷酸根并降低其吸收，可降低血清中的磷酸根濃度。除對(duì)血清磷酸水平的影響外，鹽酸司維拉姆可結(jié)合膽汁酸。用離子交換樹脂結(jié)合膽汁酸是一種已證實(shí)的降低血液膽固醇的方法。由于司維拉姆結(jié)合膽汁酸，可能會(huì)干擾正常脂肪吸收，因而可降低脂溶性維生素如A、D和K的吸收。 毒理研究 遺傳毒性： 在代謝活化條件下，鹽酸司維拉姆體外哺乳動(dòng)物染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)果陽性。鹽酸司維拉姆Ames試驗(yàn)結(jié)果為陰性。 生殖毒性： 雌性大鼠在交配前14天至妊娠經(jīng)口給藥，雄性大鼠交配前28天經(jīng)口給藥，未見鹽酸司維拉姆對(duì)雄性或雌性大鼠生育力的明顯影響，最大耐受劑量為4.5g/kg/天（人等效劑量相當(dāng)于臨床試驗(yàn)最大劑量13g的3倍）。大鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，鹽酸司維拉姆劑量達(dá)1.5g/kg/天、4.5g/kg/天（人等效劑量分別相當(dāng)于最大臨床試驗(yàn)劑量13g或相當(dāng)于其3-4倍），可見胎仔骨化減少或不規(guī)則骨化，可能是脂溶性維生素D的吸收減少所致。妊娠家兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，鹽酸司維拉姆劑量達(dá)1000mg/kg/天(人等效劑量相當(dāng)于最大臨床試驗(yàn)劑量的2倍)，可見胚胎早期吸收增加。 致癌性： 大鼠摻食法給予鹽酸司維拉姆達(dá)3g/kg/天（人等效劑量相當(dāng)于最大臨床試驗(yàn)劑量13g的2倍），雄性大鼠膀胱移行細(xì)胞乳頭狀瘤的發(fā)生率增加。小鼠摻食法給予鹽酸司維拉姆達(dá)9g/kg/天（人等效劑量相當(dāng)于最大臨床試驗(yàn)劑量的3倍），未見腫瘤發(fā)生率明顯增加。

藥代動(dòng)力學(xué)

尚未進(jìn)行碳酸司維拉姆的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)。鹽酸司維拉姆含有與碳酸司維拉姆相同的活性成分，曾采用14C鹽酸司維拉姆進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，以16例健康男性和女性受試者為研究對(duì)象，結(jié)果顯示，鹽酸司維拉姆沒有全身吸收。尚未對(duì)腎臟疾病患者進(jìn)行吸收試驗(yàn)研究。

貯藏

密封，在30℃以下干燥處保存。

包裝

高密度聚乙烯瓶配有聚丙烯瓶蓋和鋁箔封口墊片包裝，30片/瓶，180片/瓶，復(fù)合包裝180片（30片/瓶×6瓶）。

有效期

36個(gè)月

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字H20203303

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱:南京恒生制藥有限公司