多吉美0.2g*60片

藥品名稱

商品名稱：多吉美
通用名稱：甲苯磺酸索拉非尼片
英文名稱：SorafenibTosylateTablets
漢語(yǔ)拼音：JiabenhuangsuansuolafeiniPian

成份

本品主要成份為甲苯磺酸索拉非尼。

性狀

本品為紅色圓形片。

適應(yīng)癥

1、治療不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌。 2、治療無(wú)法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的原發(fā)肝細(xì)胞癌。 目前缺乏在晚期肝細(xì)胞癌患者中索拉非尼與介入治療如肝動(dòng)脈栓塞化療（TACE）比較的隨機(jī)對(duì)照臨床研究數(shù)據(jù)，因此尚不能明確本品相對(duì)介入治療的優(yōu)劣，也不能明確對(duì)既往接受過(guò)介入治療后患者使用索拉非尼是否有益（見(jiàn)[臨床試驗(yàn)]項(xiàng)）。建議醫(yī)生根據(jù)患者具體情況綜合考慮，選擇適宜治療手段。

規(guī)格

0.2g

用法用量

推薦劑量 推薦服用索拉非尼的劑量為每次0.4g（2×0.2g）、每日兩次，空腹或伴低脂、中脂飲食服用。 服用方法 口服，以一杯溫開(kāi)水吞服。 治療時(shí)間 應(yīng)持續(xù)治療直至患者不能臨床受益或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)。 劑量調(diào)整及特殊使用說(shuō)明 對(duì)疑似不良反應(yīng)的處理包括暫?；驕p少索拉非尼用量，如必需，索拉非尼的用量減為每日一次，每次0.4g（2×0.2g）。 根據(jù)皮膚毒性做相應(yīng)的劑量調(diào)整： 1級(jí)皮膚不良反應(yīng)：麻痹，感覺(jué)遲鈍，感覺(jué)異常，麻木感，無(wú)痛腫脹，手足紅斑或不適但不影響日常活動(dòng)等在任何時(shí)間出現(xiàn)，則建議劑量調(diào)整為繼續(xù)使用本品，同時(shí)給予局部治療以消除癥狀。 2級(jí)皮膚不良反應(yīng)：伴疼痛的手足紅斑和腫脹，和/或影響日常生活的手足不適。 首次出現(xiàn)時(shí)，則劑量調(diào)整為繼續(xù)使用本品，同時(shí)給予局部治療以消除癥狀。7天之內(nèi)如果癥狀沒(méi)有改善或第二、第三次出現(xiàn)時(shí)，中斷本品治療直到毒性緩解至0-1級(jí)。當(dāng)重新開(kāi)始本品治療時(shí)，減少至單劑量（每日0.4g或隔日0.4g）。當(dāng)?shù)谒拇纬霈F(xiàn)，則應(yīng)終止本品治療。 3級(jí)皮膚不良反應(yīng)：潤(rùn)性脫屑，潰瘍，手足起皰、疼痛或?qū)е禄颊卟荒芄ぷ骱驼Ｉ畹膰?yán)重的手足不適。 當(dāng)?shù)谝淮位虻诙纬霈F(xiàn)時(shí)，應(yīng)中斷本品治療直到毒性緩解至0-1級(jí)。當(dāng)重新開(kāi)始本品治療時(shí)，減少至單劑量（每日0.4g或隔日0.4g）。當(dāng)?shù)谌纬霈F(xiàn)時(shí)，則應(yīng)終止本品治療。 特殊人群 兒童患者 尚無(wú)兒童患者應(yīng)用索拉非尼的安全性及有效性資料。 老年人（65歲以上）：性別和體重 不需根據(jù)患者的年齡（65歲以上）、性別或體重調(diào)整劑量。 肝損害患者 輕度到中度肝損害患者（Child-PughA和B）無(wú)需調(diào)整劑量。尚未進(jìn)行重度肝損害患者（Child-PughC）應(yīng)用索拉非尼的研究。 腎損害患者 輕度、中度或不需要透析的重度腎功能損害的患者無(wú)需調(diào)整劑量。尚未進(jìn)行透析患者應(yīng)用索拉非尼的研究。

不良反應(yīng)

歐美關(guān)鍵性的支持本品上市的臨床研究的安全性數(shù)據(jù)： 來(lái)自于索拉非尼作為單一藥物治療的1286位患者（以白種人為主，包括少數(shù)非裔、亞裔、西班牙人及其他人種）。最常見(jiàn)的藥物相關(guān)不良事件有腹瀉，皮疹，脫發(fā)和手足綜合征。 實(shí)驗(yàn)室檢查異常 服用索拉非尼后通常會(huì)出現(xiàn)脂肪酶和淀粉酶升高。研究中，索拉非尼組12％患者為CTCAE3或4級(jí)脂肪酶升高，安慰劑組患者為7％。索拉非尼組1％患者出現(xiàn)CTCAE3或4級(jí)淀粉酶升高，安慰劑組患者為3％。451例服用索拉非尼的患者2例發(fā)生胰腺炎（CTCAE4級(jí)），而安慰劑組451例患者中為1例發(fā)生（CTCAE2級(jí)）。 亞洲人安全性數(shù)據(jù)結(jié)果： 試驗(yàn)11515是在日本進(jìn)行的一項(xiàng)非隨機(jī)、非對(duì)照、開(kāi)放索拉非尼治療晚期腎癌的Ⅱ期臨床研究，與歐美關(guān)鍵性的臨床研究相比較，試驗(yàn)中報(bào)告的與藥物相關(guān)的不良事件是相似的，最常見(jiàn)的有：脂肪酶升高，手足綜合征，脫發(fā)，淀粉酶升高，皮疹/脫屑和腹瀉。 試驗(yàn)11559是一項(xiàng)在亞洲進(jìn)行的索拉非尼治療晚期腎癌的多中心、非隨機(jī)的Ⅲ期臨床研究，包括中國(guó)大陸和臺(tái)灣，該研究正在進(jìn)行中。目前在所有的至少接受過(guò)一次索拉非尼治療的29名患者中，21名患者（72.4％）發(fā)生了與藥物相關(guān)的不良事件，常見(jiàn)的為手足綜合征（27.6％），皮疹（20.7％），高血壓（6.9％），腹瀉（6.9％），疲勞（6.9％）等。在試驗(yàn)中索拉非尼體現(xiàn)了良好的安全性，發(fā)生的不良事件大多輕微，且可以耐受。

注意事項(xiàng)

尚缺乏充分的中國(guó)人群臨床研究數(shù)據(jù)，因此須在有本品使用經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。 皮膚毒性：手足皮膚反應(yīng)和皮疹是服用索拉非尼最常見(jiàn)的不良反應(yīng)。皮疹和手足皮膚反應(yīng)通常多為NCICTC（國(guó)際腫瘤通用毒性標(biāo)準(zhǔn)）1到2級(jí)，且多于開(kāi)始服用索拉非尼后的6周內(nèi)出現(xiàn)。對(duì)皮膚毒性反應(yīng)的處理包括局部用藥以減輕癥狀，暫時(shí)性停藥或/和對(duì)索拉非尼進(jìn)行劑量調(diào)整。對(duì)于皮膚毒性嚴(yán)重且反應(yīng)持久的患者可能需要永久停用索拉非尼。嚴(yán)重者應(yīng)永久停藥。 高血壓：服用索拉非尼的患者高血壓的發(fā)病率會(huì)增加。藥物相關(guān)的高血壓多為輕到中度，多在開(kāi)始服藥后的早期階段就出現(xiàn)，用常規(guī)的降壓藥物即可控制。應(yīng)常規(guī)監(jiān)控血壓，如有需要?jiǎng)t按照標(biāo)準(zhǔn)治療方案進(jìn)行治療。對(duì)應(yīng)用降壓藥物后仍嚴(yán)重或持續(xù)的高血壓或出現(xiàn)高血壓危象的患者需考慮永久停用索拉非尼。 出血：服用索拉非尼治療后可能增加出血的機(jī)會(huì)。嚴(yán)重出血病不常見(jiàn)。一旦出現(xiàn)需治療，建議考慮永久停用索拉非尼。 華法林：部分同時(shí)服用索拉非尼和華法林治療的患者偶發(fā)出血或凝血時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）升高。對(duì)合用華法林的患者應(yīng)常規(guī)檢測(cè)凝血酶原時(shí)間、INR值并注意臨床出血跡象。 傷口愈合并發(fā)癥：服用索拉非尼對(duì)傷口愈合的影響未進(jìn)行專門(mén)的研究。需要做大手術(shù)的患者建議暫停索拉非尼，手術(shù)后患者何時(shí)再應(yīng)用索拉非尼的臨床經(jīng)驗(yàn)有限，因此決定患者再次服用前應(yīng)先從臨床考慮，確保傷口愈合。 心肌缺血和/或心肌梗死：在試驗(yàn)11213中，治療相關(guān)的心肌缺血/心肌梗死在索拉非尼組的發(fā)生率（2.9％）高于安慰劑組（0.4％）。不穩(wěn)定的冠心病患者和近期的心肌梗死患者沒(méi)有入組該試驗(yàn)。對(duì)于發(fā)生心肌缺血和/或心肌梗死的患者應(yīng)該考慮暫時(shí)或長(zhǎng)期終止索拉非尼的治療。 胃腸道穿孔：胃腸道穿孔較為少見(jiàn)。在使用索拉非尼的患者中報(bào)告出現(xiàn)胃腸道穿孔的不足1％。在一些病例中，胃腸道穿孔未伴隨顯在腹腔內(nèi)腫瘤出現(xiàn)，應(yīng)停止本品治療（見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。 肝損：沒(méi)有肝損害ChildPughC級(jí)的患者的研究資料。由于索拉非尼主要是經(jīng)肝臟消除，其在肝功能嚴(yán)重受損的患者中暴露量會(huì)升高。 藥物-藥物相互作用： UGT1A1途徑：建議索拉非尼和通過(guò)UGT1A1途徑代謝的藥物（如伊立替康）聯(lián)用時(shí)應(yīng)予注意（見(jiàn)[藥物相互作用]）。 多烯紫杉醇：多烯紫杉醇（75mg/m2或100mg/m2）與本品聯(lián)用（0.2g或0.4g每日兩次給藥），本品和多烯紫杉醇之間有三天的用藥間隔，多烯紫杉醇的AUC增加36～80％。本品與多烯紫杉醇聯(lián)用時(shí)，建議保持謹(jǐn)慎（見(jiàn)[藥物相互作用]）。 對(duì)駕駛和機(jī)器操作的影響：目前尚無(wú)索拉非尼對(duì)駕駛和機(jī)器操作的影響的研究。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠 尚無(wú)懷孕期婦女服用索拉非尼的足夠臨床資料。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明藥物存在生殖毒性包括致畸性。索拉非尼和其代謝產(chǎn)物可通過(guò)大鼠的胎盤(pán)屏障，推測(cè)索拉非尼可抑制胎兒的血管生成。 育齡婦女在治療期間應(yīng)注意避孕。如在孕期應(yīng)用索拉非尼，應(yīng)告知患者藥物對(duì)胎兒可能產(chǎn)生的危害，包括嚴(yán)重畸形，發(fā)育障礙和胎兒死亡（胚胎毒性）。 孕期避免應(yīng)用索拉非尼。只有在治療收益超過(guò)對(duì)胎兒產(chǎn)生的可能危害時(shí)，才應(yīng)用于妊娠婦女。 基于已知的索拉非尼多激酶抑制機(jī)理和動(dòng)物研究結(jié)果：當(dāng)在動(dòng)物中的暴露量顯著低于臨床劑量時(shí)發(fā)生多種不良反應(yīng)，從而推測(cè)孕婦服用索拉非尼會(huì)危害胎兒。 育齡婦女 動(dòng)物試驗(yàn)表明索拉非尼具有致畸性和胚胎毒性。治療期間和治療結(jié)束至少2周內(nèi)應(yīng)采用足夠的避孕措施。 哺乳 目前尚未知索拉非尼是否可進(jìn)入人類乳汁。動(dòng)物試驗(yàn)表明索拉非尼和/或其代謝產(chǎn)物可進(jìn)入到乳汁中。由于很多藥物從乳汁中分泌，并且索拉非尼對(duì)嬰兒的作用尚未研究，因此婦女在該藥治療期間應(yīng)停止哺乳。 生殖能力 動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果表明索拉非尼可損害男性和女性的生殖能力。

兒童用藥

尚無(wú)兒童患者應(yīng)用索拉非尼的安全性有效性資料。

老年用藥

不需根據(jù)患者的年齡（65歲以上）調(diào)整劑量。

藥物相互作用

CYP3A4誘導(dǎo)劑：尚無(wú)CYP3A4誘導(dǎo)劑影響索拉非尼藥物代謝的臨床資料。CYP3A4誘導(dǎo)劑（如利福平、貫葉連翹（或貫葉金絲桃，俗稱圣約翰草）、苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥和地塞米松）可能加快索拉非尼的代謝，因此降低索拉非尼的藥物濃度。 CYP3A4抑制劑：酮康唑是CYP3A4的強(qiáng)抑制劑，健康男性志愿者使用酮康唑每日一次連續(xù)7天，并合用索拉非尼單劑量50mg，索拉非尼的平均血藥濃度并未改變。所以索拉非尼和CYP3A4抑制劑之間不太可能存在藥物代謝的相互作用。 CYP2C9底物：華法林是CYP2C9的底物，通過(guò)比較服用索拉非尼和安慰劑的患者來(lái)評(píng)估索拉非尼對(duì)華法林代謝的影響。與安慰劑組相比索拉非尼合用華法林的患者的平均PT-INR值并未改變。但患者合用華法林時(shí)應(yīng)定期監(jiān)測(cè)INR值。 CYP異構(gòu)體選擇性底物：對(duì)于浙西哦細(xì)胞色素P450同工酶，索拉非尼既不是抑制劑也不是誘導(dǎo)物。 和其他抗腫瘤藥物的相互作用：臨床試驗(yàn)中，索拉非尼和其他常規(guī)劑量的抗腫瘤藥物進(jìn)行了聯(lián)用，包括吉西他濱，奧沙利鉑，阿霉素和伊立替康。索拉非尼不影響吉西他濱和奧沙利鉑的藥物代謝。紫杉醇（225mg/m2）及卡鉑（AUC=6）伴隨本品（每日兩次，每次0.1g，0.2g或0.4g）使用時(shí)，在使用紫杉醇/卡鉑前后，停用3天本品，對(duì)紫杉醇或卡鉑的藥代動(dòng)力學(xué)不會(huì)造成顯著影響。 索拉非尼和阿霉素聯(lián)用時(shí)可引起肝癌患者體內(nèi)阿霉素的平均AUC值增加21％。索拉非尼和伊立替康合用時(shí)，伊立替康活性代謝產(chǎn)物SN-38（通過(guò)UGTIAI酶代謝）的AUC升高67％-120％，伊立替康的AUC值升高26％-42％。與此相關(guān)的臨床意義尚未知（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。 多烯紫杉醇（75mg/m2或100mg/m2，每21天的治療周期中，從第2天到第19天，0.2g或0.4g每日兩次給藥），本品和多烯紫杉醇之間有三天的用藥間隔，多烯紫杉醇的AUC增加36-80％，Cmax提高16-32％。本品與多烯紫杉醇聯(lián)用時(shí)，建議保持謹(jǐn)慎（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。

藥物過(guò)量

尚無(wú)索拉非尼服用過(guò)量的特殊治療措施。 索拉非尼的最高劑量為0.8g每日兩次，在此劑量下所觀察到的主要不良反應(yīng)為腹瀉和皮膚毒副反應(yīng)。 如懷疑服用過(guò)量，則應(yīng)停藥并對(duì)患者進(jìn)行密切觀察和相應(yīng)的支持治療。

藥理毒理

藥理作用 索拉非尼是多種激酶抑制劑，在體外可以只腫瘤細(xì)胞增殖。 索拉非尼抑制腫瘤細(xì)胞增殖，包括小鼠腎細(xì)胞癌、RENCA模型和無(wú)胸腺小鼠移植多種人腫瘤模型，并抑制腫瘤血管生成。 毒理研究 致癌性、致突變性，生育力損害 通過(guò)小鼠、大鼠、犬和兔評(píng)價(jià)了索拉非尼的臨床前安全性。重復(fù)劑量毒性試驗(yàn)顯示不同器官輕度至中度的改變（退化和再生）。 幼年和發(fā)育期犬多次給藥后可觀察到對(duì)骨和牙齒的影響，包括索拉非尼劑量達(dá)600mg/m2體表面積時(shí)（相當(dāng)于臨床推薦劑量500mg/m2/體表面積時(shí)的1.2倍）股骨骺板不規(guī)則增厚，此生長(zhǎng)板附近骨髓細(xì)胞減少（200mg/m2/天）和牙質(zhì)成分的改變（600mg/m2/天）。在成年犬未發(fā)現(xiàn)類似情況。 以哺乳動(dòng)物細(xì)胞（中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢）進(jìn)行了體外染色體畸變?cè)囼?yàn)，索拉非尼在代謝激活時(shí)具遺傳毒性。生產(chǎn)過(guò)程中某一中間體的體外細(xì)胞遺傳學(xué)試驗(yàn)（Ames試驗(yàn)）結(jié)果為陽(yáng)性，藥品中其限度控制在0.15％以下。Ames試驗(yàn)和小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)表明索拉非尼不具有遺傳毒性（受試藥物中此中間體含量為0.34％）。 未進(jìn)行索拉非尼的致癌性試驗(yàn)。 未進(jìn)行特異性動(dòng)物生育力試驗(yàn)。重復(fù)用藥毒性試驗(yàn)觀察到動(dòng)物的生殖器官改變，因此可預(yù)見(jiàn)藥物對(duì)雄性和雌性生育力的損害。 大鼠、兔應(yīng)用索拉非尼出現(xiàn)胚胎毒性、致畸性，包括母體和胎兒的體重減輕，流產(chǎn)機(jī)率增加，外表和內(nèi)臟畸形增多。大鼠和兔口服劑量分別為6mg/m2/天、36mg/m2/天時(shí)觀察到對(duì)胎兒的不良后果。

藥代動(dòng)力學(xué)

尚缺乏中國(guó)人群的藥代研究數(shù)據(jù)，以下均為來(lái)自外國(guó)人體藥代動(dòng)力學(xué)研究數(shù)據(jù)。 與口服溶液相比，服用索拉非尼片劑平均相對(duì)生物利用度為38-49％。 索拉非尼的清除半衰期約為25-48小時(shí)。與單劑量給藥相比，重復(fù)給藥7天可達(dá)到2.5-7倍的蓄積。 給藥7天后，索拉非尼血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)，平均給藥濃度峰谷比小于2。 吸收分布 索拉非尼口服后約3小時(shí)達(dá)到最高血藥濃度。中度脂肪飲食與禁食狀態(tài)下的生物利用度相似。高脂當(dāng)口服劑量超過(guò)0.4g每日二次時(shí)，平均Cmax和AUC的升高不成線性關(guān)系。 在體外，索拉非尼與人血漿蛋白結(jié)合率為99.5％。 代謝和清除 索拉非尼主要在肝臟內(nèi)通過(guò)CYP3A4介導(dǎo)的氧化作用代謝，除此以外，還有UGT1A9介導(dǎo)的糖苷酸代謝。 酶抑制性體外試驗(yàn) 人肝微粒體試驗(yàn)表明索拉非尼競(jìng)爭(zhēng)性地抑制CYP2C19，CYP2D6和CYP3A4。索拉非尼可升高某些藥物（這些酶的底物）的血藥濃度。 索拉非尼通過(guò)UGT1A1和UGT1A9通路抑制糖苷酸代謝。當(dāng)這些藥物和索拉非尼合用時(shí)，可能會(huì)增加UGT1A1和UGT1A9的代謝底物的暴露濃度。 體外試驗(yàn)顯示索拉非尼一直CYP2B6和CYP2C8，Ki值分別是6和1-2?M。當(dāng)和索拉非尼同時(shí)用藥時(shí)，CYP2B6和CYP2C8的全身暴露量升高。 CYP2C9底物 人肝微粒體試驗(yàn)表明索拉非尼競(jìng)爭(zhēng)性地抑制CYP2C9，其Ki值為7-8?M。通過(guò)患者（索拉非尼組和安慰劑組）合用華法林來(lái)評(píng)價(jià)索拉非尼對(duì)CYP2C9底物的潛在作用，索拉非尼組患者的PT-INR相對(duì)于基線的平均變化并不高于安慰劑組。該結(jié)果表明索拉非尼并非CYP2C9的體內(nèi)抑制劑。 特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué) 老年人（65歲以上）、性別 人口數(shù)據(jù)資料顯示不需根據(jù)患者的年齡或性別調(diào)整劑量。 兒童患者 尚無(wú)兒童患者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。 肝損害患者 索拉非尼主要由肝臟清除。 輕度（Child-PughA,N=14）到中度（Child-PughB,N=8）肝損害患者的藥物暴露與無(wú)肝功能損害患者的暴露范圍一致。暴露量位于無(wú)肝損害患者的變化范圍內(nèi)。重度肝損害患者（Child-PughC）應(yīng)用索拉非尼的藥代動(dòng)力學(xué)研究尚未進(jìn)行。 腎損害患者 對(duì)于正常腎功能（N=71）、輕度腎功能損害（CrCl＞50-80ml/min,N=24）或中度腎功能能損害（CrCl30-50ml/min,N=4），未觀察到索拉非尼（0.4g每日二次）穩(wěn)態(tài)AUC和腎功能之間的關(guān)系。重度腎功能損害（CrCl＜30ml/min）或進(jìn)行透析的患者應(yīng)用索拉非尼藥代動(dòng)力學(xué)研究尚未進(jìn)行。 人種 一個(gè)在日本人中進(jìn)行的小樣本的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)（N=6）中，受試者接受索拉非尼0.4g每日二次給藥，將該試驗(yàn)中有限的數(shù)據(jù)與高加索人Ⅰ期藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)綜合結(jié)果相比（N=25），索拉非尼在日本人中的系統(tǒng)暴露量較低。鑒于索拉非尼的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)在日本患者間存在中度至高度個(gè)體差異，該發(fā)現(xiàn)的臨床意義尚不明確。

貯藏

低于25℃密封保存。請(qǐng)將藥品放置在兒童觸及不到的地方。

包裝

60片/盒，鋁鋁包裝。

有效期

30個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20060053

批準(zhǔn)文號(hào)

注冊(cè)證號(hào)H20160201

生產(chǎn)企業(yè)

BayerPharmaAG