缺貨 弗隆 2.5mg*30片

藥品名稱

通用名稱：來曲唑片 商品名稱：弗隆/Femara
英文名稱：LetrozoleTablets
漢語拼音：LaiquzuoPian

成份

本品活性成份為來曲唑。 化學(xué)名稱：4，4‘[（1H-1，2，4-三唑-1-基）-亞甲基]-雙-芐腈 化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C17H11N5 分子量：285.3

性狀

本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色。

適應(yīng)癥

對絕經(jīng)后早期乳腺癌患者的輔助治療，此類患者雌激素或孕激素受體陽性。 對已經(jīng)接受他莫昔芬輔助治療5年的、絕經(jīng)后早期乳腺癌患者的輔助治療，此類患者雌激素或孕激素受體陽性。 治療絕經(jīng)后、雌激素受體陽性、孕激素受體陽性或受體狀況不明的晚期乳腺癌患者，這些患者應(yīng)為自然絕經(jīng)或人工誘導(dǎo)絕經(jīng)。

規(guī)格

2.5mg

用法用量

本品的推薦劑量為2.5mg，每日一次。 以本品作為輔助治療時(shí)，應(yīng)服用5年或直到病情復(fù)發(fā)（以先發(fā)生為準(zhǔn)）。在來曲唑?qū)Ρ人舴易鳛檩o助治療的大型關(guān)鍵研究中發(fā)現(xiàn)，這兩種藥物序貫給藥與來曲唑持續(xù)用藥5年相比，療效或安全性方面并無優(yōu)勢。 對于已經(jīng)接受他莫昔芬輔助治療5年的患者，應(yīng)連續(xù)服用本品直到病情復(fù)發(fā)。對于轉(zhuǎn)移性疾病患者，本品的治療應(yīng)持續(xù)到證實(shí)腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展時(shí)為止。 本品應(yīng)口服，飯前飯后皆可，因?yàn)槭澄飳ζ湮粘潭葲]有影響。 如果漏服，患者記起時(shí)應(yīng)立即補(bǔ)服。但是如果已經(jīng)幾乎到了下一次服藥時(shí)間，則應(yīng)跳過這次漏服的劑量，按規(guī)則的服藥時(shí)間表服藥。劑量不得加倍，因?yàn)樵谌談┝砍^2.5mg推薦劑量時(shí)，觀察到全身暴露超過劑量比例（參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。 特殊人群 肝功能受損 對于輕到中度肝功能受損（Child-Pugh評分A或B）的患者，無需調(diào)整劑量。重度肝功能受損（Child-Pugh評分C）患者的數(shù)據(jù)不充分，但這些患者如需使用，應(yīng)在密切監(jiān)測下用藥（參見[注意事項(xiàng)]及[藥代動(dòng)力學(xué)]）。 腎功能受損 對于腎功能受損但肌酐清除率CLcr≥10ml/min的患者，無需調(diào)整劑量。腎功能受損且CLcr<10ml/min的患者的數(shù)據(jù)不充分（參見[注意事項(xiàng)]及[藥代動(dòng)力學(xué)]）。

不良反應(yīng)

安全性特征總結(jié) 本品在所有接受一線治療和二線治療的晚期乳腺癌患者中，以及接受輔助治療和接受他莫昔芬標(biāo)準(zhǔn)輔助治療后接受后續(xù)強(qiáng)化輔助治療的早期乳腺癌患者中均顯示良好的安全性。約81％接受輔助治療的患者（本品和他莫昔芬對照組），87-88％序貫治療組患者，中位治療持續(xù)時(shí)間60個(gè)月；80％接受后續(xù)強(qiáng)化輔助治療的患者（本品和安慰劑對照組，中位治療持續(xù)時(shí)間60個(gè)月）和三分之一接受本品治療的晚期轉(zhuǎn)移以及新輔助治療患者均發(fā)生不良反應(yīng)。臨床研究中觀察到的不良反應(yīng)為輕度到中度，并且許多不良反應(yīng)與雌激素剝奪相關(guān)。 臨床試驗(yàn)中最常見的不良反應(yīng)為潮熱，關(guān)節(jié)痛、惡心和疲勞。很多不良反應(yīng)是因?yàn)榇萍に貏儕Z所致的正常藥理作用（如，潮熱、脫發(fā)和陰道出血）。表1列出的不良反應(yīng)來源于臨床研究和上市后報(bào)告。 表1列表總結(jié)了臨床試驗(yàn)中和上市后報(bào)告中使用本品的不良反應(yīng) 不良反應(yīng)按照發(fā)生的頻率分類，首先是最常發(fā)生的，使用以下習(xí)慣表達(dá)：很常見：≥10％；常見：≥1％，<10％；不常見：≥0.1％，<1％；少見：≥0.01％，<0.1％；罕見：<0.01％；未知（根據(jù)已獲得的數(shù)據(jù)無法估計(jì)）。 選擇的藥物不良反應(yīng)的描述 心臟不良反應(yīng) 在作為輔助治療時(shí)，除了表6所列的數(shù)據(jù)之外，本品和他莫昔芬（中位治療持續(xù)時(shí)間5年）還分別報(bào)告了以下不良事件：需要手術(shù)治療的心絞痛（1.0％對比1.0％）；心衰（1.1％對比0.6％）；高血壓（5.6％對比5.7％）；腦血管意外/短暫性腦缺血發(fā)作（2.1％對比1.9％）。 在作為后續(xù)強(qiáng)化輔助治療時(shí)，本品（中位治療持續(xù)時(shí)間5年）和安慰劑（中位治療持續(xù)時(shí)間3年）分別報(bào)告：需要手術(shù)治療的心絞痛（0.8％對比0.6％）；新發(fā)或惡化的心絞痛（1.4％對比1.0％）；心肌梗塞（1.0％對比0.7％）；血栓栓塞事件*（0.9％對比0.3％）；卒中/短暫性腦缺血發(fā)作*（1.5％對比0.8％）。 標(biāo)有星號（*）的事件在兩組之間的對比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。 骨骼不良反應(yīng) 作為輔助治療時(shí)在骨骼方面的安全性數(shù)據(jù)見表6。 在作為后續(xù)強(qiáng)化輔助治療時(shí)，本品治療患者中出現(xiàn)骨折或骨質(zhì)疏松癥的患者比例（骨折10.4％，骨質(zhì)疏松癥12.2％）顯著高于安慰劑組（分別為5.8％和6.4％）。來曲唑的中位治療持續(xù)時(shí)間為5年，而安慰劑為3年。

禁忌

對活性物質(zhì)和/或任意輔料過敏的患者。絕經(jīng)前、妊娠期、哺乳期婦女。

注意事項(xiàng)

運(yùn)動(dòng)員慎用。 月經(jīng)狀態(tài) 對于絕經(jīng)狀態(tài)不明的患者，在本品治療前應(yīng)檢測促黃體激素（LH）、促卵泡激素（FSH）和/或雌激素水平。只有絕經(jīng)后女性才能接受本品治療。 生育力 來曲唑通過抑制芳香酶來降低雌激素的產(chǎn)生。在絕經(jīng)前的女性中，抑制雌激素合成會(huì)導(dǎo)致促性腺激素（LH、FSH）水平升高。FSH升高會(huì)刺激卵泡生長，從而導(dǎo)致排卵。 藥物相互作用 應(yīng)避免本品與他莫昔芬、其它抗雌激素藥物或含雌激素的藥物同時(shí)使用，因?yàn)檫@些藥物會(huì)抵消本品的藥理作用。這一相互作用的機(jī)制尚不清楚（參見[藥物相互作用]）。 骨骼影響 使用本品時(shí)，有骨質(zhì)疏松癥和/或骨折的報(bào)告。因此，建議在治療期間監(jiān)測全身骨骼健康（參見[不良反應(yīng)]和[藥理毒理]）。 腎功能受損 沒有在肌酐清除率<10mL/分的女性中使用過來曲唑，在這些患者中應(yīng)謹(jǐn)慎權(quán)衡本品治療可能的益處及潛在的危險(xiǎn)性。 肝功能受損 重度肝功能受損（Child-Pugh評分C）的患者中，其全身藥物濃度和藥物的終末半衰期接近健康志愿者的2倍，因此應(yīng)對這些患者嚴(yán)密觀察（參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。 對駕駛和操作機(jī)器能力的影響 在應(yīng)用本品過程中可觀察到用藥相關(guān)的疲乏和頭暈，偶見觀察到嗜睡，因此應(yīng)提醒患者當(dāng)駕駛車輛或操作機(jī)器時(shí)應(yīng)注意。

孕婦及哺乳期婦女用藥

可能妊娠的女性（以及避孕措施，如果適用） 服用來曲唑的母親中有自然流產(chǎn)和嬰兒先天畸形的上市報(bào)告（參見[注意事項(xiàng)]）。對有妊娠可能的婦女，包括絕經(jīng)前期或絕經(jīng)不久的婦女，醫(yī)生應(yīng)告知這些患者充分避孕的必要性，直到患者完全達(dá)到絕經(jīng)后狀態(tài)（參見[藥理毒理]）。 妊娠 本品禁用于妊娠期女性（參見[禁忌]）。 已有個(gè)案報(bào)道，妊娠期婦女應(yīng)用來曲唑以后導(dǎo)致出生缺陷（陰唇融合、性器官不明）（參見[藥理毒理]）。 哺乳 本品禁用于哺乳期女性（參見[禁忌]）。

兒童用藥

來曲唑不能應(yīng)用于兒童或青少年。

老年用藥

老年患者無須調(diào)整劑量。

藥物相互作用

來曲唑主要通過肝臟代謝，由細(xì)胞色素P450酶CYP3A4和CYP2A6介導(dǎo)曲唑的代謝清除。因此，影響CYP3A4和CYP2A6的藥物會(huì)影響來曲唑的全身消除。來曲唑與其代謝酶CYP3A4的親和力較低，因?yàn)樵撁冈谝话闩R床情況下來曲唑穩(wěn)態(tài)血漿濃度的150倍以上時(shí)尚無法達(dá)到飽和。 可能會(huì)提高來曲唑血清濃度的藥物 CYP3A4和CYP2A6抑制劑的作用會(huì)減少來曲唑的代謝，從而增加來曲唑的血漿濃度，合并給藥這些酶的強(qiáng)抑制劑(CYP3A4強(qiáng)抑制劑:包括但不限于酮康唑，伊曲康唑，伏立康唑，利托那韋，克拉霉素和泰利霉素；CYP2A6(例如甲氧沙林))可能增加來曲唑的暴露。因此，對服用CYP3A4和CYP2A6強(qiáng)抑制劑的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎。 可能會(huì)降低來曲唑血清濃度的藥物 CYP3A4和CYP2A6誘導(dǎo)劑的作用會(huì)增加來曲唑的代謝，從而降低來曲唑的血漿濃度，合并給藥CYP3A4誘導(dǎo)劑(例如:苯妥英，利福平，卡馬西平，苯巴比妥和圣約翰草)可能減少來曲唑的暴露。因此，對服用CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎。沒有已知的CYP2A6的藥物誘導(dǎo)劑。 本品(25mg)與他莫昔芬20mg每天一次同時(shí)給藥導(dǎo)致來曲唑血漿濃度平均下降38％。本品作為乳腺癌二線治療的臨床試驗(yàn)表明，如果在他莫昔芬給藥之后立即服用本品，即不會(huì)提高本品的治療作用，也不會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)增多。這一相互作用的機(jī)制尚不清楚。 可能會(huì)被來曲唑改變?nèi)硌鍧舛鹊乃幬?在體外試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，來曲唑會(huì)抑制細(xì)胞色素P450同工酶CYP2A6，并且中度抑制CYP2C19，但其臨床意義尚不清楚。因此，當(dāng)來曲唑與主要依靠CYP2C19消除并且治療窗較窄的藥物(如苯妥英、氯吡格雷)同時(shí)使用時(shí)應(yīng)該謹(jǐn)慎。尚不知治療窗狹窄的CYP2A6底物。 本品與西咪替丁(CYP2C19和CYP3A4的己知非特定性抑制劑)和華法林(CYP2C19的敏感底物并且治療窗狹窄，在來曲唑的目標(biāo)人群中通常聯(lián)合使用)的相互作用臨床研究表明，本品與這些藥物同時(shí)使用不會(huì)引起臨床顯著的藥物相互作用。 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫的審查結(jié)果表明，沒有與其他常用處方藥物發(fā)生其他臨床相關(guān)的相互作用的證據(jù)。

藥物過量

曾有來曲唑過量的個(gè)案報(bào)道。目前尚不知道有特殊治療，治療應(yīng)為全身性和支持性的。

臨床試驗(yàn)

以下臨床試驗(yàn)資料主要來自國外進(jìn)行的臨床研究。 輔助治療 研究BIG1-98(CFEM3450019) 研究BIG1-98是一項(xiàng)在超過8000例絕經(jīng)后受體陽性的早期乳腺癌患者中進(jìn)行的多中心、隨機(jī)、雙盲研究，患者隨機(jī)分組接受下列某一種治療：A.他莫昔芬5年；B.來曲唑5年；C.他莫昔芬2年，隨后接受來曲唑3年；D.來曲唑2年，隨后接受他莫昔芬3年。 主要研究終點(diǎn)是無病生存期（DFS），次要研究終點(diǎn)是至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時(shí)間（TDM），無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期（DDFS），總生存期（OS），無全身疾病生存期（SDFS），侵襲性對側(cè)乳腺癌和乳腺癌復(fù)發(fā)的時(shí)間。 中位隨訪期26和60個(gè)月時(shí)的有效性結(jié)果 表2中的數(shù)據(jù)反映了主要核心分析結(jié)果，包括來單藥治療組（A組和B組）及兩個(gè)換藥組（C組和D組）在中位治療持續(xù)時(shí)間24個(gè)月和中位隨訪期26個(gè)月，以及中位治療持續(xù)時(shí)間32個(gè)月和中位隨訪期60個(gè)月的數(shù)據(jù)。 來曲唑組和他莫昔芬組的5年DFS率分別為84％和81.4％。 表2主要核心分析：中位隨訪期26和60個(gè)月的無病生存和總生存期（ITT人群） 中位隨訪期96個(gè)月時(shí)單藥治療組分析的有效性結(jié)果 來曲唑?qū)Ρ人舴遥ㄝo助治療的中位持續(xù)時(shí)間為5年）的單藥治療組療效分析（MAA）的長期更新見表3。 表3單藥治療組分析：中位隨訪期96個(gè)月時(shí)的無病生存期和總生存期（ITT人群） 序貫治療分析（STA） 序貫治療分析(STA)闡明了研究BIG1-98的第二個(gè)主要問題,即他莫昔芬和來曲唑的序貫治療是否優(yōu)于單藥治療。分析發(fā)現(xiàn)換藥組的無病生存期、總生存期、無全身疾病生存期或無遠(yuǎn)端疾病生存期與單藥治療組的相比并無顯著差異(表4)。 隨機(jī)成對比較的任何序貫治療分析發(fā)現(xiàn)，無病生存期、總生存期、全無身體疾病生存期或無遠(yuǎn)端疾病生存期均無顯著差異（表5）。 研究D2407（CFEM345D2407） 研究D2407是一項(xiàng)開放、隨機(jī)、多中心、上市批準(zhǔn)后進(jìn)行的安全性研究，目的是比較來曲唑與他莫昔芬輔助治療對骨密度（BMD）和血清脂質(zhì)指標(biāo)的影響。共有263例患者隨機(jī)接受來曲唑治療5年，或在他莫昔芬治療2年后接受來曲唑治療3年。 在24個(gè)月時(shí)，主要終點(diǎn)方面觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異；腰椎（L2-L4）BMD顯示，來曲唑組中位降低4.1％，他莫昔芬組中位增加0.3％。在5年的治療中，基線BMD正常患者沒有一例出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，一例基線骨質(zhì)減少的患者（T評分-1.9）在治療期間出現(xiàn)了骨質(zhì)疏松（中心審查評估結(jié)果）。 全髖BMD結(jié)果與腰椎BMD結(jié)果類似，但差異無顯著性。 盡管在5年治療結(jié)束時(shí)，治療差異的幅度下降，因此兩個(gè)治療組在方案定義的有臨床意義的BMD相關(guān)總改變方面并無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異，但在BMD和和骨骼事件方面仍存在明顯差異。在基線T評分正常的患者中，來曲唑組患者一年內(nèi)腰椎BMD下降至少6％或在整個(gè)治療期內(nèi)累計(jì)下降至少8％的患者比例顯著高于序貫治療組。盡管在骨折方面，總體上兩個(gè)治療組之間并無顯著差異，但序貫治療組有3/4的骨折發(fā)生于改用來曲唑之后。臨床骨折和即將發(fā)生的骨折更易發(fā)生于骨骼受損的患者，即基線BMD的T評分更低的患者以及有骨折病史的患者。在輔助治療中，曾報(bào)告一些不良反應(yīng)的發(fā)生頻率明顯不同。下表提供了來曲唑?qū)Ρ人舴覇嗡幹委熍c來曲唑-他莫昔芬序貫治療之間的顯著差異的信息。 表6來曲唑?qū)Ρ人舴覇嗡幹委煛嬖陲@著差異的不良事件 表7序貫治療對比來曲唑單藥治療——存在顯著差異的不良事件 后續(xù)強(qiáng)化輔助治療（MA-17） 在一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照研究（MA-17）中，5100多名完成他莫昔芬輔助治療（4.5至6年）后受體陽性或受體狀態(tài)不詳?shù)脑l(fā)性乳腺癌絕經(jīng)后患者隨機(jī)接受來曲唑或安慰劑治療為期5年。 主要終點(diǎn)是無病生存期，定義是從隨機(jī)直至最早發(fā)生區(qū)域局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、或?qū)?cè)乳腺癌之間的時(shí)間。 中位隨訪28個(gè)月時(shí)進(jìn)行主要分析（25％的患者隨訪至38個(gè)月）顯示，與安慰劑比較來曲唑使復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低42％（風(fēng)險(xiǎn)比0.58；95％CI：0.45-0.76；P=0.00003）。且無論淋巴結(jié)狀態(tài)，來曲唑較安慰劑均明顯獲益。在總生存期方面未見顯著差異（來曲唑組51例死亡；安慰劑組62例死亡；HR0.82；95％CI：0.56-1.19）。 因此，該研究在首次期中分析之后進(jìn)行揭盲，繼續(xù)以開放的形式進(jìn)行研究，允許安慰劑組患者改用來曲唑治療，最多為期5年。未選擇換藥的患者后續(xù)僅進(jìn)行觀察。60％以上的符合標(biāo)準(zhǔn)患者（即在揭盲時(shí)無疾?。┻x擇改用來曲唑。最終分析包括在完成他莫昔芬輔助治療后在中位時(shí)間31個(gè)月（范圍12-106個(gè)月）時(shí)從安慰劑改為來曲唑的1551名女性患者。換藥后來曲唑的中位治療持續(xù)時(shí)間為40個(gè)月。 中位隨訪62個(gè)月的更新最終分析證實(shí)，與安慰劑組相比，來曲唑組乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。 表8無生病生存期和總生存期（經(jīng)修改的ITT人群數(shù)據(jù)） 在MA-17骨骼分項(xiàng)研究中，患者同時(shí)接受鈣和維生素D，發(fā)現(xiàn)來曲唑治療患者自基線的BMD下降幅度大于安慰劑治療患者。唯一具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異的結(jié)果出現(xiàn)在第2年，為全髖BMD的對比（來曲唑組中位降幅3.8％對比安慰劑組中位降幅2.0％）。 在MA-17血脂分項(xiàng)研究中，總膽固醇或任何血脂指標(biāo)在來曲唑和安慰劑之間均無顯著差異。 在更新的生活質(zhì)量分項(xiàng)研究中，身體方面的總分或精神方面的總分，或SF-36分析中任何模塊的評分，在兩種治療之間均無顯著差異。在圍絕經(jīng)期生活質(zhì)量分析（MENQOL）中，來曲唑組中受雌激素剝奪產(chǎn)生的癥狀（通常發(fā)生于治療的第一年）-面色潮紅和陰道出血影響最大的患者比例顯著高于安慰劑組。在兩個(gè)治療組中均有大部分患者出現(xiàn)的癥狀為肌肉疼痛，兩組間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，對比結(jié)果對安慰劑組更有利。 一線治療 進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲、對照研究，對比來曲唑2.5mg與他莫昔芬20mg作為晚期乳腺癌絕經(jīng)后女性患者的一線治療的情況。在907名女性患者中發(fā)現(xiàn)，在疾病進(jìn)展的時(shí)間（主要終點(diǎn)）和總客觀緩解率，治療失敗的時(shí)間和臨床獲益方面，來曲唑都優(yōu)于他莫昔芬。結(jié)果的總結(jié)見表9。 表9在中位隨訪32個(gè)月時(shí)的結(jié)果 不考慮是否給予了輔助抗雌激素治療的統(tǒng)計(jì)結(jié)果得出，來曲唑組疾病進(jìn)展的時(shí)間顯著更晚，緩解率顯著更高。不考慮乳腺癌的主要位置的統(tǒng)計(jì)結(jié)果也得出，來曲唑組疾病進(jìn)展的時(shí)間顯著更晚。在僅存在軟組織疾病的患者中，來曲唑治療患者的疾病進(jìn)展的中位時(shí)間為12.1個(gè)月，他莫昔芬治療患者為6.4個(gè)月；在存在臟器轉(zhuǎn)移的患者中，來曲唑治療患者的疾病進(jìn)展的中位時(shí)間為8.3個(gè)月，他莫昔芬治療患者為4.6個(gè)月。 根據(jù)研究設(shè)計(jì)，患者在疾病進(jìn)展后可以改用另一種治療或退出研究。大約50％的患者交叉到另一治療組，交叉實(shí)際上在36個(gè)月內(nèi)完成。至發(fā)生交叉的中位時(shí)間為17個(gè)月（來曲唑→他莫昔芬）和13個(gè)月（他莫昔芬→來曲唑）。 來曲唑作為晚期乳腺癌的一線治療時(shí)，患者的中位總生存期為34個(gè)月，而他莫昔芬治療患者為30個(gè)月（Logrank檢驗(yàn)p=0.53，差異無顯著性）。來曲唑治療在總生存期方面不具優(yōu)勢的原因可能是研究采用了交叉設(shè)計(jì)。 二線治療 兩項(xiàng)在絕經(jīng)后、既往接受過抗雌激素治療的晚期乳腺癌患者中進(jìn)行的對照研究，分別對比了兩種劑量的來曲唑（0.5mg和2.5mg）與醋酸甲地孕酮和安魯米特的療效。 2.5mg的來曲唑與醋酸甲地孕酮相比，在總客觀緩解率（24％對16％，p=0.04）和治療失敗時(shí)間（p=0.04）方面均顯示了統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性差異，對比結(jié)果有利于來曲唑。疾病進(jìn)展時(shí)間在2.5mg來曲唑治療組和甲地孕酮組無顯著性差異（p=0.07），總生存率在兩治療組無顯著性差異（p=0.2)。 在第二項(xiàng)研究中，2.5mg來曲唑與安魯米特相比在緩解率方面無顯著性差異（p=0.06）。 總生存率及疾病進(jìn)展時(shí)間在兩治療組無顯著性差異（分別為p=0.2和p=0.07）。2.5mg來曲唑治療組在疾病進(jìn)展時(shí)間（p=0.008）、治療失敗時(shí)間（p=0.003）和總生存期（P=0.002）等方面均顯著優(yōu)于安魯米特治療組。 男性乳腺癌 尚未研究過來曲唑用于治療男性乳腺癌的情況。

藥理毒理

藥理作用 由于乳腺腫瘤組織的生長依賴于雌激素的存在，因此消除雌激介導(dǎo)的刺激作用是腫瘤獲得緩解的前提。在絕經(jīng)后女性中，雌激素主要是在芳香化酶的作用下產(chǎn)生的，它可將腎上腺產(chǎn)生的雄激素，主要是雄烯二酮和睪丸酮轉(zhuǎn)化為雌酮（E1）和雌二醇（E2）。因此可以通過特異性地抑制芳香化酶而抑制雌激素在周圍組織和腫瘤組織本身中的生物合成。 來曲唑是一種選擇性的、非甾體類的芳香化酶抑制劑，它可以競爭性地與細(xì)胞色素P450酶的亞單位的血紅素結(jié)合，從而抑制芳香化酶，導(dǎo)致雌激素在所有組織中的生物合成減少。 在健康絕經(jīng)后女性中，單次應(yīng)用0.1、0.5、2.5mg的來曲唑，可以分別從基線水平將雌酮和雌二醇的血清濃度降低75-78％和78％。在48-78小時(shí)可達(dá)到最強(qiáng)效果。 在絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者中，所有接受每日0.1-5mg劑量的患者，其血漿雌二醇、雌酮和硫酸雌酮的水平可以分別從基線水平下降75-95％。當(dāng)劑量達(dá)到0.5mg或更高時(shí)，很多雌酮和硫酸雌酮的值低于檢測限，表明在此劑量水平可能得到更高的抑制率。在所有接受治療的患者中，藥物在治療過程中對雌激素生物合成的抑制作用一直保持存在。 來曲唑?qū)Ψ枷慊富钚缘囊种凭哂懈叨忍禺愋浴Ｎ从^察到對腎上腺皮質(zhì)激素合成的抑制作用。絕經(jīng)后患者每日接受0.1-5mg來曲唑治療后，無論是可的松、醛固酮、11-脫氧可的松、17-羥孕酮和ACTH的血漿濃度，還是血漿腎素活性均無臨床上的相關(guān)改變。健康絕經(jīng)后女性接受每日0.1、0.25、0.5、1、2.5和5mg來曲唑治療6周和12周后，ACTH刺激實(shí)驗(yàn)顯示醛固酮或可的松的合成沒有減少。因此，不必補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素。 健康絕經(jīng)后女性接受單次0.1、0.5和2.5mg來曲唑后，血漿中雄激素濃度（雄烯二酮和睪丸酮）未發(fā)現(xiàn)變化；絕經(jīng)后患者接受每日0.1-5mg來曲唑治療后，血漿中雄烯二酮的濃度也未發(fā)現(xiàn)變化。這表明，抑制雌激素的生物合成并不會(huì)導(dǎo)致雄激素前體的聚集?；颊呓邮軄砬蛑委煂ρ獫{LH和FSH的水平并無負(fù)面影響，通過TSH、T4和T3的攝取實(shí)驗(yàn)證實(shí)，它同樣不會(huì)對甲狀腺功能產(chǎn)生影響。 毒理研究 對幼年大鼠進(jìn)行的研究中，來曲唑的藥理作用引起骨骼、神經(jīng)內(nèi)分泌和生殖系統(tǒng)改變。 雄性大鼠自最低劑量（0.003mf/Kg/日）骨骼生長和成熟降低，雌性大鼠自最低劑量（0.003mf/Kg/日）骨骼生長和成熟增加。在該劑量下雌性大鼠的骨礦密度（BMD）也降低。在同一項(xiàng)研究中，所有劑量的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生育力均下降，并伴有腦垂體肥大、睪丸改變，包括輸精管上皮退行性變和雌性大鼠生殖道萎縮。除了雌性大鼠骨骼大小及雄性大鼠睪丸的形態(tài)學(xué)改變，所有的影響均是（部分）可逆的。 來曲唑致突變作用的體外和體內(nèi)研究，未顯示其有任何遺傳毒性作用。 在為期104周的大鼠致癌性研究中，在雄性大鼠未觀察到治療相關(guān)的腫瘤。在雌性大鼠，所有劑量來曲唑試驗(yàn)動(dòng)物的良性和惡性乳腺腫瘤的發(fā)生率均下降。

藥代動(dòng)力學(xué)

吸收 來曲唑在胃腸道吸收迅速、完全，平均絕對生物利用度為99.9％。同時(shí)進(jìn)食可輕度降低來曲唑的吸收率（中位tmax：1小時(shí)[空腹]對比2小時(shí)[進(jìn)食]；平均Cmax：129±20.3nmol/L[空腹]對比98.7±18.6nmol/L[進(jìn)食]），但對其吸收程度（AUC）無影響。對來曲唑吸收率的輕度影響被認(rèn)為沒有臨床意義，因此，來曲唑可在進(jìn)食前、后或同時(shí)服用。 分布 60％的來曲唑與血漿蛋白結(jié)合，主要是白蛋白（55％）。來曲唑在紅細(xì)胞中的濃度是其血漿濃度的80％。應(yīng)用14C標(biāo)記的來曲唑2.5mg后，血漿中82％的放射活性物質(zhì)為原形藥物，因此全身的代謝產(chǎn)物很少。來曲唑在組織中分布迅速、廣泛，穩(wěn)態(tài)時(shí)的表觀分布容積為1.87±0.47L/kg。 代謝與消除 來曲唑主要的消除途徑為轉(zhuǎn)變?yōu)闊o藥理活性的甲醇代謝物（清除率=2.1L/h），接近95％的總血漿清除率，但與肝臟血流（約為90L/h）相比這個(gè)速度相對較慢。細(xì)胞色素P450同功酶3A4和2A6可將來曲唑轉(zhuǎn)化為這種代謝產(chǎn)物。少量未檢測出的代謝物的生成，以及直接經(jīng)腎臟和糞便排出的藥物在來曲唑的總清除中只占很小的一部分。健康絕經(jīng)后志愿者接受2周14C標(biāo)記的來曲唑2.5mg后，從尿液中回收的放射活性物質(zhì)為應(yīng)用劑量的88.2±7.6％，而糞便中的為3.8±0.9％。直到用藥后216小時(shí)，從尿液中收集到的放射活性物質(zhì)至少有75％（84.7±7.8％）為葡萄糖醛酸化的甲醇代謝物，約9％為兩種未測定的代謝物，6％為原形的來曲唑。 血漿的終末半衰期為75-110小時(shí)。每日應(yīng)用來曲唑2.5mg，在2-6周內(nèi)可達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平。穩(wěn)態(tài)水平的血漿濃度比單次應(yīng)用來曲唑的血漿濃度高近7倍，比根據(jù)單次用藥推算出的穩(wěn)態(tài)濃度高1.5-2倍，表明每日應(yīng)用來曲唑2.5mg的藥代動(dòng)力學(xué)存在輕度的非線性關(guān)系。因?yàn)橹委熤心荛L期保持穩(wěn)態(tài)水平，因此推斷沒有來曲唑的持續(xù)蓄積作用。 特殊臨床情況的藥代動(dòng)力學(xué) 老年患者 年齡對來曲唑的藥代動(dòng)力學(xué)無影響。 腎功能不全 一項(xiàng)涉及不同腎功能水平（24小時(shí)肌酐清除率9-116mL/分）的志愿者的研究表明，單次應(yīng)用來曲唑2.5mg后，腎功能對其藥代動(dòng)力學(xué)沒有影響。另外，在晚期癌癥患者中，腎功能不良（計(jì)算的肌酐清除率為20-50mL/分）對來曲唑的濃度無影響。 肝功能不全 一項(xiàng)涉及不同肝功能水平的研究中，有中度肝功能損害的志愿者的平均AUC比肝功能正常者高出37％，但仍在肝功能正常志愿者的范圍值之內(nèi)。一項(xiàng)對比8例肝硬化、嚴(yán)重肝功能不全的患者和8例健康志愿者單次應(yīng)用來曲唑后的藥代動(dòng)力學(xué)的研究表明，前一組患者的AUC和T1/2分別升高95％和187％。因此，可以預(yù)期在有嚴(yán)重肝功能損害的乳腺癌患者中與沒有肝損害的患者相比，來曲唑的濃度將會(huì)升高。由于在每日接受5-10mg來曲唑的患者中沒有發(fā)現(xiàn)毒性增加，因此在有嚴(yán)重肝功能不良的患者中無須調(diào)整劑量。但是，應(yīng)對這些患者密切觀察。

貯藏

30℃以下貯藏，避免兒童誤取。

包裝

PVC/PE/PVDC鋁塑包裝。10片/盒或30片/盒。

有效期

60個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)JX20130078

進(jìn)口藥品注冊證號

H20140149

生產(chǎn)企業(yè)

公司名稱：NovartisPharmaSchweizAG 生產(chǎn)廠商：NovartisPharmaSteinAG 生產(chǎn)地址：Schaffhauserstrasse4332Stein