在售 安律凡 5mg*10片

警示語(yǔ)

老年癡呆相關(guān)精神病患者死亡增加。 與安慰劑比較，非典型抗精神病藥用于老年癡呆相關(guān)精神病可增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。同類(lèi)藥物的17個(gè)安慰劑對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，藥物治療組死亡率是安慰劑組的1.6～1.7倍。與安慰劑組約2.6％的死亡率相比，藥物治療組在典型的10周安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中的死亡率約為4.5％。盡管死因不盡相同，但多數(shù)似與心血管疾?。ㄈ缧乃セ蜮溃┗蚋腥荆ㄈ绶窝祝┯嘘P(guān)。阿立哌唑不能用于癡呆相關(guān)精神病的治療。

藥品名稱(chēng)

通用名稱(chēng)：阿立哌唑片 商品名稱(chēng)：安律凡
英文名稱(chēng)：AripiprazoleTablets
漢語(yǔ)拼音：ALiPaiZuoPian

成份

成份： 本品主要成份是阿立哌唑。 化學(xué)名稱(chēng)為：7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮 化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C23H27N3O2Cl2 分子量：448.38

性狀

5mg片為藍(lán)色片； 10mg片為粉紅色片； 15mg片為黃色片。

適應(yīng)癥

用于治療精神分裂癥。 在精神分裂癥患者的短期（4周和6周）對(duì)照試驗(yàn)中確立了阿立哌唑治療精神分裂癥的療效。選擇阿立哌唑用于長(zhǎng)期治療的醫(yī)生應(yīng)定期重新評(píng)估該藥對(duì)個(gè)別患者的長(zhǎng)期療效。

規(guī)格

5mg、10mg、15mg

用法用量

每天1次，每次10mg

不良反應(yīng)

在7,951例精神分裂癥、雙相障礙躁狂發(fā)作和阿爾茨海默性癡呆患者參加的多劑量、上市前臨床試驗(yàn)中評(píng)價(jià)了阿立哌唑的安全性；其中暴露量約為5,235個(gè)病例年。總計(jì)2,280例阿立哌唑服用者至少治療了180天，1,558例阿立哌唑治療者至少治療了1年。 阿立哌唑治療的條件和療程包括（類(lèi)別有重疊）雙盲、對(duì)照和非對(duì)照開(kāi)放試驗(yàn)、住院和門(mén)診患者的試驗(yàn)、固定劑量和可變劑量的試驗(yàn)，以及短期和長(zhǎng)期藥物試驗(yàn)。 在服藥期間的不良事件通過(guò)自發(fā)性報(bào)告，以及體格檢查、生命體征、體重、實(shí)驗(yàn)室分析和心電圖（ECG）的結(jié)果獲得。 不良事件發(fā)生率是指治療中至少經(jīng)歷過(guò)一次所屬類(lèi)別不良事件病例的比例。某一事件如為首次出現(xiàn)，或在接受治療時(shí)比基線評(píng)價(jià)惡化，即認(rèn)為該事件是由治療引起的。沒(méi)有考慮通過(guò)研究者評(píng)估因果關(guān)系來(lái)選擇不良事件，即全部報(bào)告的不良事件都被納入統(tǒng)計(jì)。 1.在精神分裂癥患者短期、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中觀察到的不良結(jié)果 5個(gè)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)（4～6周）中，阿立哌唑的日劑量為2～30mg/kg。 總體上，因不良事件而終止治療的發(fā)生率在阿立哌唑治療患者（7％）和安慰劑治療患者（9％）之間沒(méi)有差異。導(dǎo)致終止治療的不良事件的類(lèi)型在阿立哌唑治療患者和安慰劑治療患者間相似。 2.在雙相障礙躁狂發(fā)作患者短期安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中觀察到的不良結(jié)果 為期3周的安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，阿立哌唑的日劑量為15或30mg/kg。 總體上，在雙相障礙躁狂發(fā)作的患者中，因不良事件而終止治療的發(fā)生率在阿立哌唑治療患者（11％）和安慰劑治療患者（9％）之間沒(méi)有差異。導(dǎo)致停藥的不良事件類(lèi)型在阿立哌唑治療患者和安慰劑治療患者間相似。 3.在短期安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中雙相障礙躁狂發(fā)作患者常見(jiàn)的不良事件 與阿立哌唑用于雙相障礙躁狂發(fā)作患者相關(guān)的、常見(jiàn)的不良事件（發(fā)生率≥5％，阿立哌唑組的發(fā)生率至少是安慰劑組的2倍）見(jiàn)表1。在精神分裂癥短期臨床試驗(yàn)中，沒(méi)有符合這些標(biāo)準(zhǔn)的不良事件。 4.在短期安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，阿立哌唑治療患者發(fā)生率≥2％和高于安慰劑的不良事件 表2列出急性治療期間（精神分裂癥最長(zhǎng)6周，雙相障礙躁狂發(fā)作最長(zhǎng)3周）出現(xiàn)的不良事件的合并發(fā)生率，修約為百分整數(shù)值，僅包括在阿立哌唑（日劑量≥2mg/日）治療患者中發(fā)生率≥2％或高于安慰劑的不良事件。 亞人群研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何明確的因年齡、性別或種族不同而不良事件發(fā)生率有差異的證據(jù)。 與劑量相關(guān)的不良事件 精神分裂癥 在4個(gè)以精神分裂癥患者為對(duì)象，不同固定劑量（2、10、15、20和30mg/天）的安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，評(píng)價(jià)了治療時(shí)出現(xiàn)的不良事件發(fā)生率的劑量－效應(yīng)關(guān)系。分層分析表明，唯一可能具有劑量－效應(yīng)關(guān)系并且只有在30mg時(shí)最明顯的不良事件是嗜睡（安慰劑：7.7％；15mg：8.7％；20mg：7.5％；30mg：15.3％）。 錐體外系綜合征 在精神分裂癥的短期安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，阿立哌唑組、安慰劑組患者報(bào)告錐體外系綜合征（EPS）的發(fā)生率均為6％。在雙相障礙躁狂發(fā)作的短期安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，阿立哌唑治療患者EPS相關(guān)事件（與靜坐不能有關(guān)的事件除外）的發(fā)生率為17％，而安慰劑的為12％。在雙相障礙躁狂發(fā)作的短期安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，阿立哌唑治療患者靜坐不能相關(guān)事件的發(fā)生率為15％，而安慰劑的為4％。試驗(yàn)依據(jù)辛普森-安格斯（SimpsonAngus）評(píng)價(jià)定量表（評(píng)價(jià)EPS）、巴恩斯（Barnes）靜坐不能量表（評(píng)價(jià)靜坐不能）和不隨意運(yùn)動(dòng)評(píng)價(jià)量表（評(píng)價(jià)運(yùn)動(dòng)障礙）客觀采集數(shù)據(jù)。在精神分裂癥試驗(yàn)中，除巴恩斯靜坐不能評(píng)分（阿立哌唑：0.08，安慰劑：-0.05）外，其它評(píng)分沒(méi)有顯示阿立哌唑和安慰劑之間存在差異。在雙相障礙躁狂發(fā)作試驗(yàn)中，辛普森-安格斯評(píng)分和巴恩斯靜坐不能評(píng)分顯示阿立哌唑和安慰劑之間存在顯著差異（阿立哌唑：0.61，安慰劑：0.03；阿立哌唑：0.25，安慰劑：-0.06）。阿立哌唑和安慰劑不隨意運(yùn)動(dòng)評(píng)分變化相似。 同樣，在精神分裂癥的長(zhǎng)期（26周）安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，辛普森-安格斯評(píng)分（評(píng)價(jià)EPS）、巴恩斯靜坐不能評(píng)分（評(píng)價(jià)靜坐不能）和不隨意運(yùn)動(dòng)評(píng)分（評(píng)價(jià)運(yùn)動(dòng)障礙）沒(méi)有顯示阿立哌唑和安慰劑之間存在差異。 實(shí)驗(yàn)室檢查異常 3～6周安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的組間比較顯示，在血液生化學(xué)、血液學(xué)和尿檢查參數(shù)發(fā)生具有潛在臨床意義改變的受試者比例方面，阿立哌唑組和安慰劑組之間不存在顯著差異。同樣，因血生化學(xué)、血液學(xué)和尿檢查參數(shù)改變而導(dǎo)致的停藥率方面，阿立哌唑與安慰劑之間也沒(méi)有差異。 在長(zhǎng)期（26周）安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，與基線比較，阿立哌唑治療患者和安慰劑治療患者在催乳素、空腹血糖、甘油三酯、HDL、LDL和總膽固醇的平均變化均無(wú)臨床意義。 體重增加 在對(duì)精神分裂癥患者進(jìn)行的4周至6周的試驗(yàn)中，阿立哌唑治療患者和安慰劑治療患者之間平均體重增加略有差異（分別為+0.7kg和-0.05kg），符合體重增加≥7％標(biāo)準(zhǔn)的患者比例也有差異（阿立哌唑組8％，安慰劑組3％）。在對(duì)雙相障礙躁狂發(fā)作患者進(jìn)行的3周試驗(yàn)中，阿立哌唑治療患者和安慰劑治療患者的平均體重增加分別是0.0kg和-0.2kg。阿立哌唑組和安慰劑組體重增加≥7％的患者比例分別是3％和2％。 表3顯示阿立哌唑長(zhǎng)期（26周）安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中按基線體重指數(shù)（BMI）分類(lèi)的體重變化結(jié)果，包括體重基于基線的平均變化和體重增加≥7％基線體重的患者比例。 表4顯示阿立哌唑長(zhǎng)期（52周）服用臨床研究中按基線BMI分類(lèi)的體重變化結(jié)果，包括體重基于基線的平均變化和體重增加≥7％基線體重的患者比例。 心電圖改變 精神分裂癥患者或雙相障礙躁狂發(fā)作患者安慰劑對(duì)照試驗(yàn)混合組間比較顯示，出現(xiàn)心電圖（ECG）參數(shù)潛在重要改變的患者比例，阿立哌唑組和安慰劑組之間沒(méi)有顯著差異。阿立哌唑組患者心率增加的中位值為5次/分鐘，安慰劑組為1次/分鐘。 5.在臨床試驗(yàn)中觀察到的其它結(jié)果 一項(xiàng)以精神分裂癥患者為對(duì)象、比較阿立哌唑和安慰劑的為期26周雙盲臨床試驗(yàn)中報(bào)告的不良事件與短期安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中報(bào)告的不良事件基本一致，除了震顫的發(fā)生率更高一些之外[阿立哌唑9％（13/153）]，安慰劑1％（2/153）]。在該研究中，大部分震顫病例的嚴(yán)重程度為輕度（9/13輕度，4/13中度），發(fā)生在治療早期（9/13≤49天），并且持續(xù)時(shí)間有限（9/13≤10天）。震顫很少導(dǎo)致阿立哌唑停藥（<1％）。另外，在長(zhǎng)期（52周）活性藥物對(duì)照研究中，阿立哌唑組震顫的發(fā)生率為4％（34/859）。在長(zhǎng)期雙相精神障礙研究中，可以觀察到相似的情況。 6.在阿立哌唑上市前評(píng)價(jià)期間觀察到的其它不良事件 下面采用修訂的COSTART術(shù)語(yǔ)列出了治療中出現(xiàn)的不良事件。這些不良事件，前面已經(jīng)提到，來(lái)自7,951例患者數(shù)據(jù)庫(kù)，是由患者在參加阿立哌唑≥2mg/天多劑量各期臨床試驗(yàn)期間報(bào)告的。包括所有報(bào)告的不良事件（排除以下情況：在表2或其它段落中已經(jīng)列出的、在[注意事項(xiàng)]中已予考慮過(guò)的、事件術(shù)語(yǔ)過(guò)于普通提供不了什么信息的、發(fā)生率≤0.05％并且根本沒(méi)有緊急危及生命可能的、其它像背景事件一樣普通的以及認(rèn)為不可能與藥物相關(guān)的不良事件）。需要強(qiáng)調(diào)指出的是，盡管報(bào)告的事件發(fā)生在用阿立哌唑治療期間，但這些事件并不一定是由阿立哌唑引起的。 不良事件按機(jī)體系統(tǒng)分類(lèi)并按下述定義的發(fā)生頻率的遞降順序列出：常見(jiàn)不良事件是指至少1/100患者出現(xiàn)的不良事件（本處所列的僅為安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中未列入結(jié)果表中的事件）；少見(jiàn)不良事件是指在1/100～1/1,000患者出現(xiàn)的不良事件；罕見(jiàn)不良事件是指在少于1/1,000患者出現(xiàn)的不良事件。 全身：常見(jiàn)—流感綜合征、發(fā)熱、胸痛、強(qiáng)直（包括頸部和四肢）、頸痛、骨盆痛；少見(jiàn)—面部水腫、自殺傾向、不適、偏頭痛、寒戰(zhàn)、光過(guò)敏、緊縮感（包括腹部、背部、四肢、頭部、下顎、頸和舌）、頜痛、胃氣脹、腹脹、胸部緊迫感、咽喉痛；罕見(jiàn)—念珠菌病、頭重感、咽喉發(fā)緊、門(mén)德?tīng)査删C合征、中暑。 心血管系統(tǒng)：常見(jiàn)—心動(dòng)過(guò)速（包括室性和室上性）、低血壓、心動(dòng)過(guò)緩；少見(jiàn)—心悸、出血、心力衰竭、心肌梗死、心臟停搏、心房顫動(dòng)、房室傳導(dǎo)阻滯、QT間期延長(zhǎng)、期外收縮、心肌缺血、深部靜脈血栓、心絞痛、蒼白、心肺功能障礙、靜脈炎；罕見(jiàn)—束支傳導(dǎo)阻滯、心房撲動(dòng)、血管迷走反應(yīng)、心肥大、血栓性靜脈炎、心肺衰竭。 消化系統(tǒng)：常見(jiàn)—惡心和嘔吐；少見(jiàn)—食欲增加、吞咽困難、胃腸炎、腸胃氣脹、齲齒、胃炎、牙齦炎、胃腸出血、痔、胃食管反流、牙周膿腫、大便失禁、直腸出血、胃炎、結(jié)腸炎、舌水腫、膽囊炎、口腔潰瘍、口腔白色念珠菌病、噯氣、糞便嵌塞、膽石癥；罕見(jiàn)—食管炎、嘔血、腸梗阻、牙齦出血、肝炎、消化性潰瘍、舌炎、黑糞癥、十二指腸潰瘍、唇炎、肝腫大、胰腺炎。 內(nèi)分泌系統(tǒng)：少見(jiàn)—甲狀腺功能減退；罕見(jiàn)—甲狀腺腫、甲狀腺功能亢進(jìn)。 血液/淋巴系統(tǒng)：常見(jiàn)—淤斑、貧血；少見(jiàn)—低色素性貧血、白細(xì)胞增多、白細(xì)胞減少（包括中性粒細(xì)胞減少癥）、淋巴結(jié)病、嗜酸性粒細(xì)胞增多、巨紅細(xì)胞性貧血；罕見(jiàn)—血小板增多癥、血小板減少癥、瘀點(diǎn)。 代謝和營(yíng)養(yǎng)性障礙：常見(jiàn)—體重減輕、肌酸磷酸激酶升高、脫水；少見(jiàn)—水腫、高血糖、高膽固醇血癥、低血鉀、糖尿病、低血糖、高脂血癥、血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、口渴、血尿素氮增加、低鈉血癥、血清谷草轉(zhuǎn)氨酶升高、肌酐增加、發(fā)紺、堿性磷酸酶增加、膽紅素血癥、缺鐵性貧血、高鉀血癥、高尿酸血癥、肥胖；罕見(jiàn)—乳酸脫氫酶增加、高鈉血癥、痛風(fēng)、低血糖反應(yīng)。 肌肉骨骼系統(tǒng)：常見(jiàn)—肌肉痛性痙攣；少見(jiàn)—關(guān)節(jié)痛、肌衰弱、關(guān)節(jié)病、骨痛、關(guān)節(jié)炎、肌無(wú)力、痙攣、滑囊炎、肌??；罕見(jiàn)—風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、橫紋肌溶解、肌腱炎、腱鞘炎。 神經(jīng)系統(tǒng)：常見(jiàn)—抑郁、神經(jīng)過(guò)敏、精神分裂癥反應(yīng)、幻覺(jué)、敵意、意識(shí)錯(cuò)亂、偏執(zhí)狂反應(yīng)、自殺念頭、異常步態(tài)、躁狂反應(yīng)、錯(cuò)覺(jué)、怪夢(mèng)；少見(jiàn)—情緒不穩(wěn)、顫搐、齒輪樣強(qiáng)直、集中力缺損、張力障礙、血管舒張、感覺(jué)異常、陽(yáng)痿、四肢震顫、感覺(jué)遲鈍、眩暈、木僵、運(yùn)動(dòng)徐緩、情感淡漠、驚恐發(fā)作、性欲低下、睡眠過(guò)度、運(yùn)動(dòng)障礙、躁狂抑郁反應(yīng)、共濟(jì)失調(diào)、幻視、腦血管意外、運(yùn)動(dòng)功能減退、人格解體、記憶力缺損、譫妄、構(gòu)音困難、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、健忘、活動(dòng)過(guò)強(qiáng)、性欲增加、肌陣攣、多動(dòng)腿、神經(jīng)病、煩躁不安、運(yùn)動(dòng)過(guò)度、腦缺血、反射增強(qiáng)、運(yùn)動(dòng)不能、意識(shí)降低、感覺(jué)過(guò)敏、思維緩慢；罕見(jiàn)—感情遲鈍、欣快、動(dòng)作失調(diào)、動(dòng)眼神經(jīng)危象、強(qiáng)迫性思維、肌張力減退、頰舌綜合征、反射減弱、現(xiàn)實(shí)解體、顱內(nèi)出血。 呼吸系統(tǒng)：常見(jiàn)—鼻竇炎、呼吸困難、肺炎、哮喘；少見(jiàn)—鼻出血、呃逆、喉炎、吸入性肺炎；罕見(jiàn)—肺水腫、痰多、肺栓塞、缺氧、呼吸衰竭、呼吸暫停、鼻腔干燥、咯血。 皮膚及附件：常見(jiàn)—皮膚潰瘍、發(fā)汗、皮膚干燥；少見(jiàn)—瘙癢、水泡大皰疹、痤瘡、濕疹、皮膚變色、脫發(fā)、溢脂性皮炎、牛皮癬；罕見(jiàn)——斑丘疹、剝脫性皮炎、風(fēng)疹。 特殊感覺(jué)系統(tǒng)：常見(jiàn)—結(jié)膜炎；少見(jiàn)——耳痛、眼干、眼痛、耳鳴、白內(nèi)障、中耳炎、味覺(jué)改變、瞼炎、眼出血、耳聾；罕見(jiàn)——復(fù)視、頻繁眨眼、上瞼下垂、外耳炎、弱視、畏光。 泌尿生殖系統(tǒng)：常見(jiàn)—尿流中斷；少見(jiàn)—尿頻、白帶、尿潴留、膀胱炎、血尿、排尿困難、閉經(jīng)、陰道出血、異常射精、腎臟衰竭、陰道念珠菌病、尿急、男子乳房發(fā)育、腎結(jié)石、蛋白尿、乳房痛、尿道灼熱；罕見(jiàn)—夜尿癥、多尿、月經(jīng)過(guò)多、性快感缺失、糖尿、宮頸炎、子宮出血、女性泌乳、尿石病、陰莖異常勃起。 7.在阿立哌唑上市后評(píng)價(jià)期間觀察到的其它不良事件 自阿立哌唑上市以來(lái)服用阿立哌唑的患者自發(fā)性報(bào)告的、上文中沒(méi)有列出的不良事件，包括罕見(jiàn)的變態(tài)反應(yīng)（例如過(guò)敏反應(yīng)、血管性水腫、喉痙攣、瘙癢或蕁麻疹）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高、體溫調(diào)節(jié)異常（如發(fā)熱、低溫）可能與藥物沒(méi)有因果關(guān)系。

禁忌

已知對(duì)本品過(guò)敏的患者禁用。

注意事項(xiàng)

一般注意事項(xiàng) 1.體位性低血壓 阿立哌唑具有a1-腎上腺素能受體的拮抗作用，可能引起體位性低血壓。在阿立哌唑治療精神分裂癥（n=926）的5項(xiàng)短期安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，與體位性低血壓相關(guān)事件的發(fā)生率包括：體位性低血壓（安慰劑1％，阿立哌唑1.9％）、體位性頭暈（安慰劑1％，阿立哌唑0.9％）和暈厥（安慰劑1％，阿立哌唑0.6％）。在阿立哌唑治療雙相障礙躁狂發(fā)作（n=597）的短期安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，與體位性低血壓相關(guān)事件的發(fā)生率包括：體位性低血壓（安慰劑0％，阿立哌唑0.7％）、體位性頭暈（安慰劑0.5％，阿立哌唑0.5％）和暈厥（安慰劑0.9％，阿立哌唑0.5％）。 體位性血壓變化明顯（定義是從仰臥到直立時(shí)收縮壓至少降低30mmHg）的發(fā)生率，阿立哌唑與安慰劑之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（精神分裂癥：阿立哌唑治療患者為14％，安慰劑治療患者為12％；雙相障礙躁狂發(fā)作：阿立哌唑治療患者為3％，安慰劑治療患者為2％）。 阿立哌唑應(yīng)慎用于已知心血管?。ㄐ募」Ｋ阑蛉毖孕呐K病、心力衰竭或傳導(dǎo)異常病史）患者、腦血管病患者或誘發(fā)低血壓的情況（脫水、血容量降低和降壓藥治療）。 2.癲癇發(fā)作 在短期安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，有0.1％（1/926）的阿立哌唑治療患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作。在治療雙相障礙躁狂發(fā)作患者的短期安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，0.3％（2/597）的阿立哌唑治療患者和0.2％安慰劑治療患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作。與其它抗精神病藥一樣，阿立哌唑應(yīng)慎用于有癲癇病史的患者或癲癇閾值較低的情況（如：阿爾茨海默氏病性癡呆）的患者。癲癇閾值較低的情況在65歲以上人群較常見(jiàn)。 3.潛在的認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)損害 在精神分裂癥的短期安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，11％的阿立哌唑治療患者報(bào)告有嗜睡，而安慰劑治療患者為8％；在短期安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，0.1％（1/926）的阿立哌唑治療的精神分裂癥患者因嗜睡導(dǎo)致停藥。在雙相障礙躁狂發(fā)作的短期安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，14％的阿立哌唑治療患者有嗜睡，而安慰劑治療患者為7％；但嗜睡沒(méi)有導(dǎo)致雙相障礙躁狂發(fā)作的患者停藥。與安慰劑比較，盡管阿立哌唑治療患者嗜睡的發(fā)生率相對(duì)升高，但與其它抗精神病藥一樣，阿立哌唑也可能會(huì)影響判斷、思考或運(yùn)動(dòng)技能。應(yīng)警告患者小心操作具有一定危險(xiǎn)性的機(jī)器，包括汽車(chē)，直到確信阿立哌唑治療不會(huì)給他們帶來(lái)負(fù)面影響。 4.體溫調(diào)節(jié) 干擾機(jī)體體溫降低機(jī)制是抗精神病藥的特征。當(dāng)阿立哌唑處方給處于體溫可能升高的患者（如劇烈運(yùn)動(dòng)、過(guò)熱、同時(shí)服用抗膽堿能活性藥物或脫水）時(shí)，建議進(jìn)行適當(dāng)護(hù)理。 5.吞咽障礙 食道運(yùn)動(dòng)功能障礙和誤吸與抗精神病藥的使用有關(guān)。吸入性肺炎是老年患者，尤其是老年進(jìn)行性阿爾茨海默性癡呆患者發(fā)病和死亡的常見(jiàn)原因。對(duì)于有吸入性肺炎危險(xiǎn)的患者，應(yīng)慎用阿立哌唑和其它抗精神病藥。 6.自殺 自殺傾向是精神病和雙相性精神障礙所固有的，藥物治療時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)高?；颊?。為了減少藥物過(guò)量的風(fēng)險(xiǎn)，阿立哌唑的劑量應(yīng)控制在最低水平，并且對(duì)患者進(jìn)行良好管理。 7.合并其它疾病患者用藥 對(duì)合并某些全身性疾病的患者，尚缺乏使用阿立哌唑的臨床經(jīng)驗(yàn)。 在有近期心肌梗死或不穩(wěn)定型心臟病病史的患者中，沒(méi)有評(píng)估或使用阿立哌唑。在上市前臨床研究中，排除了有這些診斷的患者。 針對(duì)伴有阿爾茨海默病的老年精神病患者的安全性經(jīng)驗(yàn)：在3個(gè)為期10周的阿立哌唑治療伴有阿爾茨海默病的老年精神病患者（n=938，平均年齡：82.4歲；年齡范圍：56～99歲）的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，治療中出現(xiàn)的發(fā)生率≥3％以及阿立哌唑組發(fā)生率至少是安慰劑組發(fā)生率兩倍的不良事件包括衰弱（安慰劑3％，阿立哌唑8％）、嗜睡（安慰劑3％，阿立哌唑9％）和尿失禁（安慰劑1％，阿立哌唑5％）、多涎（安慰劑0％，阿立哌唑4％）、頭暈（安慰劑1％，阿立哌唑4％）。 沒(méi)有確立阿立哌唑在癡呆相關(guān)精神病患者治療中的安全性和有效性。如果醫(yī)師選擇用阿立哌唑治療這些患者，應(yīng)特別慎重，尤其是那些患者出現(xiàn)吞咽困難或過(guò)度嗜睡的患者，可能會(huì)誘發(fā)意外損傷或誤吸。 8.抗精神病藥惡性綜合征（NMS） 據(jù)報(bào)道一種潛在致命性的綜合征，與服用抗精神病藥（包括阿立哌唑）有關(guān)，被稱(chēng)為抗精神病藥惡性綜合征（NMS）。在阿立哌唑上市前全球臨床數(shù)據(jù)庫(kù)中，有2例出現(xiàn)疑似NMS。NMS臨床表現(xiàn)為高熱、肌強(qiáng)直、精神狀態(tài)改變和自主神經(jīng)不穩(wěn)定跡象（不規(guī)律的脈搏或血壓波動(dòng)、心動(dòng)過(guò)速、發(fā)汗和心律失常）。其它征兆可能包括肌酸磷酸激酶升高、肌紅蛋白尿（橫紋肌溶解癥）和急性腎衰竭。 診斷性評(píng)估這一綜合征的患者十分復(fù)雜。為了取得這一診斷，重要的是排除以下臨床表現(xiàn)，即同時(shí)伴有嚴(yán)重的內(nèi)科疾?。ㄈ绶窝?、全身感染等）和未治療或治療不恰當(dāng)?shù)腻F體外系體征和癥狀（EPS）。鑒別診斷時(shí)另一個(gè)重要考慮因素包括中樞抗膽堿能毒性、中暑、藥源性發(fā)熱和原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。 NMS的處理應(yīng)包括：1）立即停止抗精神病藥和其它當(dāng)前非必須的治療藥物；2）加強(qiáng)對(duì)癥治療和醫(yī)學(xué)監(jiān)測(cè)；3）治療伴隨的有特定治療方法的嚴(yán)重內(nèi)科問(wèn)題。對(duì)于無(wú)并發(fā)癥的NMS，目前沒(méi)有普遍認(rèn)同的特定藥物治療方案。 如果患者從NMS中恢復(fù)后仍需要抗精神病藥治療，應(yīng)慎重考慮藥物療法再次引發(fā)NMS的可能性。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者，因?yàn)橛蠳MS復(fù)發(fā)的報(bào)道。 9.遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙 在抗精神病藥治療的患者中，可能會(huì)發(fā)生不可逆的無(wú)意識(shí)性運(yùn)動(dòng)障礙綜合征。盡管該綜合征在老年人（尤其是老年女性）中的發(fā)生率最高，但不可能在抗精神病治療初期僅依據(jù)流行病學(xué)估計(jì)來(lái)預(yù)測(cè)哪些患者可能會(huì)發(fā)生該綜合征。不清楚抗精神病藥在引起遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙作用方面是否存在差異。 已經(jīng)確定，隨著治療療程的延長(zhǎng)，以及患者服用抗精神病藥的總累計(jì)劑量的增加，發(fā)生遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的風(fēng)險(xiǎn)及其變成不可逆的可能性也增大。然而，在低劑量抗精神病藥短暫治療之后也可能會(huì)發(fā)生該綜合征，但一般很少見(jiàn)。 盡管該綜合征在停止抗精神病治療后會(huì)部分或完全緩解，但目前對(duì)確診為遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的病例沒(méi)有已知的治療方案。然而，抗精神病治療本身可能抑制（或部分抑制）這一綜合征的體征和癥狀，從而可能掩蓋病程的發(fā)展。還不清楚癥狀抑制對(duì)綜合征的長(zhǎng)期病程是否有影響。 基于上述考慮，應(yīng)用阿立哌唑時(shí)應(yīng)采用一種使遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生降低到最小的方式。對(duì)于罹患慢性疾病的患者，進(jìn)行長(zhǎng)期抗精神病治療應(yīng)有所保留，這些患者包括：（1）已知用抗精神病藥治療有效，（2）可供選擇的等效、但潛在傷害性更小的治療不能獲得或不適合。在需要長(zhǎng)期治療的患者中，應(yīng)尋求能達(dá)到滿(mǎn)意療效的最低治療劑量和最短治療時(shí)間。應(yīng)定期重新評(píng)估連續(xù)治療的必要性。 如果阿立哌唑治療患者出現(xiàn)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的體征和癥狀，應(yīng)考慮停藥。然而，某些患者盡管存在這一綜合征，可能還是需要用阿立哌唑治療。 10.癡呆相關(guān)老年癡呆精神病患者的腦血管不良事件，包括腦卒中 在癡呆相關(guān)精神病的安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，阿立哌唑治療老年患者（平均年齡：84歲；年齡范圍：78～88歲）的腦血管不良事件（如腦卒中、短暫性缺血發(fā)作），包括死亡的發(fā)生率升高。固定劑量的試驗(yàn)結(jié)果顯示，阿立哌唑治療患者中，腦血管不良事件與藥物之間存在具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的劑量—反應(yīng)關(guān)系。阿立哌唑不能用于癡呆相關(guān)精神病患者的治療。 11.高血糖和糖尿病 有報(bào)道顯示，在非典型抗精神病藥治療的患者中，一些病例高血糖十分嚴(yán)重并伴隨酮酸中毒或高滲性昏迷或死亡。阿立哌唑治療患者幾乎沒(méi)有高血糖的報(bào)道，盡管很少患者曾用阿立哌唑治療，但不清楚這些十分有限的經(jīng)驗(yàn)是否是這種報(bào)道很少的唯一原因。評(píng)估非典型抗精神病藥的使用和血糖異常之間的關(guān)系十分復(fù)雜，原因在于精神分裂癥患者中糖尿病背景的風(fēng)險(xiǎn)可能增加以及普通人群中糖尿病的發(fā)生率升高。在這些混淆因素的干擾下，非典型抗精神病藥的使用和高血糖相關(guān)不良事件之間的關(guān)系更是完全無(wú)法弄清。然而，不包括阿立哌唑的流行病學(xué)研究提示，在這些研究中用非典型抗精神病藥治療的患者，治療中出現(xiàn)高血糖相關(guān)不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加。因?yàn)樵谶M(jìn)行這些研究時(shí)阿立哌唑還未上市，所以不清楚阿立哌唑是否與這種風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。在非典型抗精神病藥治療的患者中，沒(méi)有明確的高血糖相關(guān)不良事件風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估值可以利用。 對(duì)于開(kāi)始非典型抗精神病藥治療時(shí)有糖尿病明確診斷的患者，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)其血糖控制惡化情況。有糖尿病危險(xiǎn)因素（如肥胖、糖尿病家族史）的患者應(yīng)在開(kāi)始非典型抗精神病藥治療前和治療期間定期接受空腹血糖測(cè)試。應(yīng)監(jiān)測(cè)非典型抗精神病藥治療的任何患者的高血糖癥狀，包括口渴、多尿、多食和乏力。在非典型抗精神病藥治療期間出現(xiàn)高血糖癥狀的患者應(yīng)接受空腹血糖測(cè)試。在某些病例中，當(dāng)停止非典型抗精神病藥治療時(shí)，高血糖就會(huì)自行消失；然而，某些患者盡管停用了可疑藥物仍需繼續(xù)降糖治療。

孕婦及哺乳期婦女用藥

尚未在懷孕婦女中進(jìn)行適當(dāng)?shù)牟⑶铱刂屏己玫难芯俊言袐D女服用阿立哌唑是否會(huì)引起胎兒損害或影響生殖能力，尚不清楚。對(duì)于孕婦，只有當(dāng)對(duì)胎兒的潛在利益高于潛在危險(xiǎn)時(shí)，才可以使用。 阿立哌唑?qū)θ祟?lèi)陣痛和分娩的影響尚不清楚。 阿立哌唑可分泌到哺乳期大鼠的乳汁中。阿立哌唑及其代謝物是否分泌到人乳汁中，尚不清楚。建議服用阿立哌唑的婦女停止哺乳。

兒童用藥

兒童和青少年患者用藥的安全性和有效性尚未確立。

老年用藥

在上市前臨床試驗(yàn)中接受阿立哌唑治療的7,951例患者中，991例（12％）年齡≥65歲，789例（10％）年齡≥75歲。991例患者中的大多數(shù)（88％）被診斷為阿爾茨海默性癡呆。 阿立哌唑治療精神分裂癥和雙相障礙躁狂發(fā)作的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中未錄入足夠的年齡在65歲或65歲以上的病例，以至不能確定老年患者對(duì)治療的反應(yīng)是否不同于年輕受試者。年齡對(duì)單劑量15mg阿立哌唑的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響。與年輕成人（18～64歲）受試者比較，老年受試者（≥65歲）的阿立哌唑清除率降低20％，但在精神分裂癥患者的人口藥代動(dòng)力學(xué)分析中沒(méi)有顯示年齡的影響。 對(duì)老年阿爾茨海默病相關(guān)精神病患者的研究提示，與年輕精神分裂癥患者比較，這類(lèi)人群也許具有不同的耐受性。阿立哌唑在阿爾茨海默病相關(guān)精神病患者中的安全性和有效性尚未確立。如果醫(yī)生選擇使用阿立哌唑治療這類(lèi)患者，應(yīng)慎重。

藥物相互作用

鑒于本品主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在與其它作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物和乙醇合用時(shí)應(yīng)慎重。因其拮抗a1-腎上腺素能受體，故阿立哌唑有可能增強(qiáng)某些抗高血壓藥的作用。 其它藥物影響阿立哌唑的可能性 阿立哌唑不是CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP2E1酶的底物。也不進(jìn)行直接的葡萄糖醛酸化。這說(shuō)明阿立哌唑與這些酶的抑制劑或誘導(dǎo)劑、或其它因素（如吸煙）之間不可能發(fā)生相互作用。 CYP3A4和CYP2D6參與阿立哌唑的代謝。CYP3A4誘導(dǎo)劑（如卡馬西平）可以引起阿立哌唑的清除率升高和血藥濃度降低。CYP3A4抑制劑（如酮康唑）或CYP2D6抑制劑（如奎尼丁、氟西汀、帕羅西?。┛梢砸种瓢⒘⑦哌蛳?，使血藥濃度升高。 酮康唑：同時(shí)服用酮康唑（200mg/天，連續(xù)14天）和15mg單劑量阿立哌唑，阿立哌唑及其活性代謝物的AUC分別增加63％和77％。沒(méi)有對(duì)更高劑量（400mg/天）的酮康唑進(jìn)行研究。當(dāng)同時(shí)服用酮康唑和阿立哌唑時(shí)，應(yīng)將阿立哌唑的劑量降至常用劑量的一半。預(yù)期其它CYP3A4強(qiáng)抑制劑（伊曲康唑等）有相似的作用，也需相應(yīng)降低劑量；沒(méi)有對(duì)CYP3A4的弱抑制劑（紅霉素、柚子汁等）進(jìn)行研究。當(dāng)停用聯(lián)合治療中的CYP3A4抑制劑時(shí)，應(yīng)增加阿立哌唑的劑量。 奎尼?。和瑫r(shí)服用10mg單劑量阿立哌唑和強(qiáng)力CYP2D6抑制劑—奎尼?。?66mg/天，連續(xù)13天），阿立哌唑的AUC增加112％，而其活性代謝物—脫氫阿立哌唑的AUC降低35％。當(dāng)同時(shí)服用奎尼丁和阿立哌唑時(shí)，應(yīng)將阿立哌唑的劑量降至常用劑量的一半。預(yù)期其它CYP2D6強(qiáng)抑制劑（如弗西汀或帕羅西?。┯邢嗨频淖饔茫虼?，也需相應(yīng)降低劑量。當(dāng)停用聯(lián)合治療中的CYP2D6抑制劑時(shí)，應(yīng)增加阿立哌唑的劑量。 卡馬西平：同時(shí)服用卡馬西平（200mg，每日2次，一種CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑）和阿立哌唑（30mg，每日1次），導(dǎo)致阿立哌唑及其活性代謝物—脫氫阿立哌唑的Cmax和AUC都分別降低約70％。當(dāng)卡馬西平與阿立哌唑同時(shí)使用時(shí)，阿立哌唑的劑量應(yīng)加倍。追加劑量應(yīng)建立在臨床評(píng)估基礎(chǔ)之上。當(dāng)停用聯(lián)合治療中的卡馬西平時(shí)，阿立哌唑的劑量應(yīng)降低。 阿立哌唑影響其它藥物的可能性 阿立哌唑與由細(xì)胞色素P450酶代謝的藥物之間不可能發(fā)生重要的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。在體內(nèi)研究中，每日10～30mg劑量的阿立哌唑?qū)YP2D6底物（右美沙芬）、CYP2C9底物（華法林）、CYP2C19底物（奧美拉唑、華法林）和CYP3A4底物（右美沙芬）的代謝沒(méi)有顯著影響。另外，體外研究顯示，阿立哌唑和脫氫阿立哌唑不影響CYP1A2參與的代謝。 乙醇：在健康志愿者中將阿立哌唑與乙醇合并服用，對(duì)照組將安慰劑與乙醇合并服用，兩組受試者在大體運(yùn)動(dòng)技能或刺激反應(yīng)方面沒(méi)有顯著差異。與大多數(shù)精神興奮藥物一樣，應(yīng)建議患者在服用阿立哌唑時(shí)避免飲酒。 阿立哌唑與下列藥物之間沒(méi)有臨床上重要的相互作用 法莫替丁：同時(shí)服用阿立哌唑（單劑量15mg）和單劑量H2受體拮抗劑法莫替丁40mg（強(qiáng)抑酸制劑）可降低阿立哌唑的溶解性，并因此減少阿立哌唑的吸收，阿立哌唑和脫氫阿立哌唑的Cmax分別降低37％和21％，吸收（AUC）分別減少13％和15％。當(dāng)與法莫替丁聯(lián)合用藥時(shí)，不需要調(diào)整阿立哌唑的劑量。 丙戊酸鹽：當(dāng)同時(shí)服用丙戊酸鹽（500～1500mg/天）和阿立哌唑（30mg/天）時(shí)，穩(wěn)態(tài)下阿立哌唑的Cmax和AUC降低25％。當(dāng)與丙戊酸鹽聯(lián)合用藥時(shí)，不需要調(diào)整阿立哌唑的劑量。 鋰鹽：因?yàn)殇嚥慌c血漿蛋白結(jié)合，不被代謝，幾乎完全以原藥形式排泄到尿液中，所以阿立哌唑與鋰鹽之間不太可能發(fā)生藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。連續(xù)21天同時(shí)服用治療量的鋰鹽（1200～1800mg/天）和阿立哌唑（30mg/天），未導(dǎo)致阿立哌唑或它的活性代謝物—脫氫阿立哌唑的藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生具有臨床意義的改變（Cmax和AUC的增加小于20％）。當(dāng)與鋰鹽聯(lián)合用藥時(shí)，不需要調(diào)整阿立哌唑的劑量。 右美沙芬：連續(xù)14天服用阿立哌唑，10～30mg/天，不影響右美沙芬O-脫烷基生成其主要代謝物右啡烷，已知此代謝途徑依賴(lài)于CYP2D6活性。阿立哌唑?qū)τ颐郎撤医?jīng)N-脫甲基生成代謝物3-甲氧基嗎啡烷也沒(méi)有影響，已知此代謝途徑依賴(lài)于CYP3A4活性。當(dāng)與阿立哌唑聯(lián)合用藥時(shí)，不需要調(diào)整右美沙芬的劑量。 華法林：連續(xù)14天服用阿立哌唑，10mg/天，對(duì)R和S型華法林的藥代動(dòng)力學(xué)或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率的藥效學(xué)終點(diǎn)沒(méi)有影響，表明阿立哌唑?qū)YP2C9和CYP2C19代謝以及高蛋白結(jié)合力的華法林的結(jié)合少有影響。當(dāng)與阿立哌唑聯(lián)合用藥時(shí)，不需要調(diào)整華法林的劑量。 奧美拉唑：連續(xù)14天服用阿立哌唑，15mg/天，對(duì)健康志愿者服用單劑量20mg奧美拉唑（CYP2C19底物）的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響。當(dāng)與阿立哌唑聯(lián)合用藥時(shí)，不需要調(diào)整奧美拉唑的劑量。

藥物過(guò)量

使用MedDRA術(shù)語(yǔ)對(duì)不良事件分類(lèi)。 臨床經(jīng)驗(yàn) 目前，在全球范圍內(nèi)共報(bào)道了76例故意或意外阿立哌唑過(guò)量，包括單獨(dú)使用阿立哌唑過(guò)量和與其它藥物合并用藥時(shí)過(guò)量，沒(méi)有死亡病例。44例已知結(jié)果的病例中，33例恢復(fù)并且沒(méi)有后遺癥，1例恢復(fù)但有后遺癥（瞳孔散大和感覺(jué)異常）。已知阿立哌唑最大急性攝入量為1,080mg（每日推薦最大劑量的36倍），該患者完全恢復(fù)。76例中包括10例故意或意外阿立哌唑過(guò)量的兒童病例（年齡12歲或以下），阿立哌唑最大攝入量為195mg，沒(méi)有死亡病例。 關(guān)于阿立哌唑過(guò)量（單獨(dú)用藥或聯(lián)合用藥），報(bào)道的常見(jiàn)（至少全部過(guò)量病例的5％）不良事件包括嘔吐、嗜睡和震顫。在1名或多名阿立哌唑過(guò)量（單獨(dú)用藥或聯(lián)合用藥）患者中觀察到的其它臨床重要體征和癥狀包括酸中毒、攻擊行為、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、心房顫動(dòng)、心動(dòng)過(guò)緩、昏迷、意識(shí)模糊狀態(tài)、抽搐、血肌酸磷酸激酶升高、神志清醒程度低下、高血壓、低鉀血癥、低血壓、昏睡、意識(shí)喪失、QRS復(fù)合波群持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)、QT間期延長(zhǎng)、吸入性肺炎、癲癇持續(xù)狀態(tài)和心動(dòng)過(guò)速。 過(guò)量處理 目前沒(méi)有特異性辦法可以解救阿立哌唑過(guò)量。一旦發(fā)生過(guò)量，應(yīng)檢查心電圖；如果出現(xiàn)QTc間期延長(zhǎng)，應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密心臟監(jiān)測(cè)。同時(shí)，應(yīng)采用支持療法，保持呼吸道通暢、吸氧和通風(fēng)，對(duì)癥治療。應(yīng)持續(xù)密切監(jiān)測(cè)，直到患者康復(fù)。 活性炭：如果發(fā)生阿立哌唑過(guò)量，早期使用活性炭可能在某種程度上有助于防止阿立哌唑的吸收。單劑量口服15mg阿立哌唑后1小時(shí)，服用50g活性炭可使阿立哌唑的平均AUC和Cmax降低50％。 血液透析：盡管沒(méi)有關(guān)于血液透析處理阿立哌唑過(guò)量的任何信息，但因阿立哌唑的血漿蛋白結(jié)合率高，所以血液透析可能對(duì)過(guò)量處理沒(méi)有明顯效果。

臨床試驗(yàn)

一、據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道： 在4個(gè)短期（4～6周）安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，以主要符合DSM-III/IV標(biāo)準(zhǔn)的急性復(fù)發(fā)型精神分裂癥住院患者為治療對(duì)象，評(píng)價(jià)了阿立哌唑治療精神分裂癥的有效性。其中3個(gè)活性對(duì)照試驗(yàn)顯示阿立哌唑與安慰劑有顯著差異，活性對(duì)照藥物是利培酮和氟哌啶醇。但在研究設(shè)計(jì)中沒(méi)有考慮阿立哌唑和活性對(duì)照藥物的比較。 在3個(gè)阿立哌唑陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)中，采用四個(gè)主要測(cè)量方法評(píng)價(jià)精神病體征和癥狀。陽(yáng)性和陰性癥狀量表（PANSS）是普通精神病理學(xué)中用于評(píng)價(jià)藥物對(duì)精神分裂癥療效的一個(gè)多項(xiàng)目評(píng)價(jià)表。PANSS的陽(yáng)性癥狀量表是評(píng)估7個(gè)精神分裂癥陽(yáng)性癥狀（妄想、概念紊亂、幻覺(jué)行為、興奮、夸大、猜疑/被害和敵對(duì)性）的癥狀量表亞集，PANSS的陰性癥狀量表是評(píng)估7個(gè)精神分裂癥陰性癥狀（感情遲鈍、情緒退縮、情感交流障礙、被動(dòng)情感淡漠回避社交、抽象思維困難、交談缺乏自發(fā)性和流暢性、刻板思維）的癥狀量表亞集。臨床綜合印象（CGI）評(píng)估反映一個(gè)非常熟悉精神分裂癥表現(xiàn)的、熟練的觀察者對(duì)患者總體臨床狀態(tài)的印象。 在兩項(xiàng)研究中分別確立了阿立哌唑15mg、20mg和30mg日劑量的有效性，在一項(xiàng)研究中確立了阿立哌唑10mg劑量的有效性。在任何研究中都沒(méi)有證據(jù)表明高劑量組優(yōu)于最低劑量組。 人群亞組分析未顯示任何年齡、性別或種族因素差異。 在一項(xiàng)入組310例符合精神分裂癥DSM-IV標(biāo)準(zhǔn)的住院患者或門(mén)診患者的長(zhǎng)期試驗(yàn)中，患者使用其它抗精神病藥物治療癥狀穩(wěn)定3個(gè)月或以上，停止這些患者正在使用的抗精神病藥，將他們隨機(jī)分組接受阿立哌唑15mg或安慰劑，在長(zhǎng)達(dá)26周時(shí)間內(nèi)觀察復(fù)發(fā)情況。雙盲治療期間復(fù)發(fā)的定義是CGI改善評(píng)分≥5（最低程度加重），PANSS敵意或不合作評(píng)分≥5（中重度），或者PANSS總評(píng)分增加≥20％。與安慰劑比較，阿立哌唑15mg在26周內(nèi)使復(fù)發(fā)時(shí)間顯著延長(zhǎng)。 二、據(jù)國(guó)內(nèi)研究資料報(bào)道： 在為期6周、三個(gè)劑量的阿立哌唑（10mg、15mg或30mg/天）與利培酮（2～6mg/天）比較的雙盲、雙模擬、隨機(jī)、平行、多中心臨床試驗(yàn)中（n=120），阿立哌唑治療精神分裂癥和急性精神分裂樣障礙療效良好。在對(duì)ITT人群進(jìn)行療效分析時(shí)，治療6周后主要療效指標(biāo)PANSS總評(píng)分與基線比較，阿立哌唑組與利培酮組均有顯著改善（兩組均P<0.0001）。以PANSS減分率≥50％判斷的有效率在兩組間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.114)。

藥理毒理

藥理作用 阿立哌唑與D2、D3、5-HT1A、5-HT2A受體具有高親和力，與D4、5-HT2C、5-HT7、α1、H1受體以及5-HT重吸收位點(diǎn)具有中度親和力。阿立哌唑是D2受體和5-HT1A受體的部分激動(dòng)劑，也是5-HT2A受體的拮抗劑。 與其它具有抗精神分裂癥的藥物一樣，阿立哌唑的作用機(jī)制尚不清楚。但目前認(rèn)為是通過(guò)D2和5-HT1A受體的部分激動(dòng)作用及5-HT2A受體的拮抗作用的介導(dǎo)而產(chǎn)生。與其它受體的作用可能產(chǎn)生阿立哌唑臨床上某些其它的作用，如對(duì)α1受體的拮抗作用可闡釋其體位性低血壓現(xiàn)象。 毒理研究 重復(fù)給藥毒性 在白種大鼠為期26周劑量60mg/kg的長(zhǎng)期毒性研究和為期2年劑量為40和60mg/kg[以mg/m2計(jì)，分別相當(dāng)于人最大推薦劑量（MRHD）的13倍和19倍，以AUC計(jì)，相當(dāng)于人在MRHD時(shí)暴露量的7～14倍]的致癌性研究中，動(dòng)物出現(xiàn)視網(wǎng)膜變性。對(duì)白種小鼠和猴視網(wǎng)膜的評(píng)中未見(jiàn)視網(wǎng)膜變性。尚未進(jìn)行作用機(jī)制的進(jìn)一步研究。該結(jié)果與人體風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性尚不清楚。 遺傳毒性 在有或無(wú)代謝活化時(shí)，阿立哌唑及其代謝物（2,3-DCPP）在CHL細(xì)胞體外染色體畸變?cè)囼?yàn)中呈現(xiàn)基因裂變作用，2,3-DCPP在無(wú)代謝活化時(shí)使畸變數(shù)目增加。在體小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果為陽(yáng)性，但該結(jié)果被認(rèn)為是與人體無(wú)關(guān)的機(jī)制產(chǎn)生的。阿立哌唑在體外細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)、細(xì)菌DNA修復(fù)試驗(yàn)、小鼠淋巴細(xì)胞正向基因突變?cè)囼?yàn)、程序外DNA合成試驗(yàn)結(jié)果為陰性。 生殖毒性 雌性大鼠交配前2周到妊娠7天經(jīng)口給予阿立哌唑2、6、20mg/kg/天（以mg/m2計(jì)，分別相當(dāng)于人MRHD的0.6、2和6倍）。所有劑量組均觀察到動(dòng)情周期紊亂及黃體增加，但未見(jiàn)對(duì)生育力的損害。6、20mg/kg劑量組著床前丟失增加，20mg/kg組胎仔體重量降低。雄性大鼠交配前第9周至整個(gè)交配期經(jīng)口給予阿立哌唑20、40、60mg/kg/天（以mg/m2計(jì)，分別相當(dāng)于MRHD的6、13和19倍），60mg/kg組發(fā)現(xiàn)精子生成障礙；40和60mg/kg觀察到前列腺萎縮，但未見(jiàn)對(duì)生育力的影響。 動(dòng)物研究中，阿立哌唑顯示有發(fā)育毒性作用，包括在大鼠和家兔中可能具有致畸作用。妊娠大鼠在致畸敏感期經(jīng)口給予阿立哌唑3、10、30mg/kg/天[以mg/m2計(jì)，分別相當(dāng)于人最大推薦劑量（MRHD）的1、3和10倍]處理。30mg/kg劑量組妊娠期輕度延長(zhǎng)。胎兒發(fā)育輕微延遲，表現(xiàn)為胎仔體重降低（30mg/kg）、睪丸未降（30mg/kg）和骨骼骨化延遲（10和30mg/kg）。對(duì)胚胎-胎仔和幼仔存活未見(jiàn)影響。娩出的子代體重降低（10和30mg/kg），30mg/kg劑量組肝膈小結(jié)及膈疝發(fā)生率增加（其它劑量組未見(jiàn)該現(xiàn)象）。（在30mg/kg劑量組，胎仔出現(xiàn)低發(fā)生率的膈疝）。出生后，10和30mg/kg劑量組發(fā)現(xiàn)（子代）陰道開(kāi)口延遲，30mg/kg劑量組（子代）生殖能力受損（生育率、黃體、著床和活胎數(shù)降低，著床后丟失增加，可能是對(duì)雌性子代影響所致）。30mg/kg劑量組可見(jiàn)母體毒性，但沒(méi)有證據(jù)提示這些對(duì)發(fā)育的影響是母體毒性所繼發(fā)的。妊娠家兔在致畸敏感期經(jīng)口給予阿立哌唑10、30、100mg/kg/天（以AUC計(jì)，分別相當(dāng)于人MRHD的2、3和11倍；以mg/m2計(jì)，分別相當(dāng)于6、19和65倍）。100mg/kg劑量組母體攝食量降低，流產(chǎn)率增加，胎仔死亡率增加（100mg/kg）、胎仔體重降低（30和100mg/kg）、骨骼畸形發(fā)生率增加（30和100mg/kg劑量組胸骨節(jié)融合）及輕微骨骼異常（100mg/kg）。 大鼠于圍產(chǎn)期（從妊娠第17天到產(chǎn)后21天）經(jīng)口給予阿立哌唑3、10、30mg/kg/天（以mg/m2計(jì)，分別相當(dāng)于人MRHD的1、3和10倍），30mg/kg劑量組觀察到輕微的母體毒性和輕微的妊娠期延長(zhǎng)，死產(chǎn)增多，幼仔體重降低（持續(xù)到成年）以及存活率下降。 致癌性 在ICR小鼠、SD大鼠和F344大鼠上進(jìn)行了終生致癌性研究。摻食法分別給予ICR小鼠阿立哌唑1、3、10、30mg/kg/天，F(xiàn)344大鼠1、3、10mg/kg/天，SD大鼠10、20、40、60mg，連續(xù)給藥2年。在雄性小鼠和大鼠中，未見(jiàn)腫瘤生成。在3到30mg/kg組（以AUC計(jì)，為人MRHD暴露量的0.1～0.9倍；以mg/m2計(jì)，為人MRHD的0.5～5倍），雌性小鼠垂體腺瘤和乳腺癌、腺棘皮癌的發(fā)生率增加。雌性大鼠在劑量10mg/kg/天（以AUC，為人MRHD暴露量的0.1倍；以mg/m2計(jì)，為人MRHD的3倍）時(shí)，乳腺纖維腺瘤的發(fā)生率增加；在劑量為60mg/kg/天（以AUC，為人MRHD暴露量的14倍，以mg/m2計(jì)，為人MRHD的19倍）時(shí)，腎上腺皮質(zhì)癌及混合腎上腺皮質(zhì)腺瘤/癌的發(fā)生率增加。 長(zhǎng)期給予其它抗精神分裂癥藥物后，發(fā)現(xiàn)嚙齒類(lèi)動(dòng)物的垂體和乳腺的增生性改變，并認(rèn)為是催乳素介導(dǎo)的。在阿立哌唑的致癌性研究中，沒(méi)有測(cè)定血清催乳素水平。但是，在與乳腺和垂體腫瘤相關(guān)的給藥下，連續(xù)給藥13周的研究中，觀察到雌性小鼠血清催乳素水平升高。在與乳腺和垂體腫瘤相關(guān)的給藥下，連續(xù)給藥4周和13周的研究中，雌性大鼠血清催乳素水平未見(jiàn)升高。催乳素介導(dǎo)的嚙齒類(lèi)內(nèi)分泌腫瘤與人體風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性尚不清楚。 藥物濫用與依賴(lài)性 在人體上尚未進(jìn)行阿立哌唑?yàn)E用、耐受或軀體依賴(lài)的系統(tǒng)性研究。在猴軀體依賴(lài)研究中，突然停藥觀察到了戒斷癥狀。臨床試驗(yàn)中未見(jiàn)出現(xiàn)藥物渴求行為的傾向，但這些研究不系統(tǒng)，不可能在此有限經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上預(yù)測(cè)一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性藥物一旦上市將被誤用、轉(zhuǎn)用和/或?yàn)E用。因此，應(yīng)仔細(xì)評(píng)估病人的藥物濫用史，密切觀察這種病人有無(wú)濫用（如，產(chǎn)生耐藥性、用藥量增加、藥物渴求的行為）征兆。

藥代動(dòng)力學(xué)

一、據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道： 根據(jù)推測(cè)，阿立哌唑的活性主要源于母體藥物—阿立哌唑，較小程度上是來(lái)自它的主要代謝物—脫氫阿立哌唑，后者顯示了與母體藥物相似的對(duì)D2受體的親和力，血漿含量是母體藥物暴露量的40％。阿立哌唑和脫氫阿立哌唑的平均消除半衰期分別約為75小時(shí)和94小時(shí)。給藥14天內(nèi)兩種活性成分達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。阿立哌唑的蓄積可以從其單劑量藥代動(dòng)力學(xué)得到預(yù)測(cè)。穩(wěn)態(tài)時(shí)，阿立哌唑的藥代動(dòng)力學(xué)與劑量成正比。阿立哌唑主要通過(guò)肝臟代謝消除，兩個(gè)參與代謝的P450酶是CYP2D6和CYP3A4。 吸收 阿立哌唑片口服后吸收良好，血漿濃度在3～5小時(shí)內(nèi)達(dá)到峰值，片劑的絕對(duì)口服生物利用度是87％。阿立哌唑可以單獨(dú)服用或與食物一起服用。與標(biāo)準(zhǔn)高脂肪膳食一起服用阿立哌唑15mg片，沒(méi)有顯著影響阿立哌唑及其活性代謝物—脫氫阿立哌唑的Cmax和AUC，但使阿立哌唑和脫氫阿立哌唑的Tmax分別推遲了3小時(shí)和12小時(shí)。 分布 靜脈給藥后，阿立哌唑的穩(wěn)態(tài)分布容積很高（404L或4.9L/kg），表明在體內(nèi)分布廣泛。在治療濃度時(shí)，99％以上的阿立哌唑及其主要代謝物與血清蛋白結(jié)合，主要是血清白蛋白。健康男性志愿者連續(xù)14天服用阿立哌唑0.5～30mg/天，劑量依賴(lài)性的D2受體結(jié)合說(shuō)明阿立哌唑可以通過(guò)血腦屏障。 代謝和消除 阿立哌唑主要通過(guò)三種生物轉(zhuǎn)化途徑代謝：脫氫化、羥基化和N-脫烷基化。根據(jù)體外試驗(yàn)的結(jié)果，CYP3A4和CYP2D6參與脫氫化和羥基化，CYP3A4參與N-脫烷基化。阿立哌唑在體循環(huán)中是主要的藥物成分。在穩(wěn)態(tài)時(shí)，其活性代謝物脫氫阿立哌唑占血漿中阿立哌唑AUC的40％左右。 約8％的白種人缺乏代謝CYP2D6底物的能力，被分類(lèi)為代謝低下者（PM），其它為代謝充分者（EM）。與EM比較，PM的阿立哌唑暴露量大約增加80％，活性代謝物暴露量大約減少30％。這導(dǎo)致PM的阿立哌唑總活性藥物成分暴露高出EM約60％。在EM中合并使用阿立哌唑和CYP2D6抑制劑，例如奎尼丁，可導(dǎo)致阿立哌唑血漿暴露量增加112％，因此需要進(jìn)行劑量調(diào)整。阿立哌唑在EM和PM中的平均消除半衰期分別約為75小時(shí)和146小時(shí)。阿立哌唑不抑制或誘導(dǎo)CYP2D6代謝途徑。 口服單劑量[14C]標(biāo)記的阿立哌唑后，在尿液和糞便中分別回收了大約25％和55％的放射活性。1％以原藥經(jīng)尿液排出，18％以原藥經(jīng)糞便排出。 特殊人群 通常不需要根據(jù)患者的年齡、性別、種族、吸煙狀況、肝功能或腎功能調(diào)整阿立哌唑的劑量。阿立哌唑在特殊人群中的藥代動(dòng)力學(xué)如下： 肝功能低下 在一個(gè)以不同程度肝硬化（Child-Pugh分類(lèi)A、B、C）的患者為對(duì)象的單劑量試驗(yàn)（阿立哌唑15mg）中，與健康受試者比較，輕度肝功能損害（HI）受試者阿立哌唑的AUC增加了31％，中度HI受試者增加了8％，重度HI受試者減少了20％。這些變化都不需要?jiǎng)┝空{(diào)整。 腎功能低下 在嚴(yán)重腎功能低下（肌酐清除率<30mL/min）患者中，阿立哌唑（單劑量15mg）和脫氫阿立哌唑的Cmax分別增加36％和53％，但阿立哌唑的AUC降低15％，脫氫阿立哌唑的AUC增加7％。阿立哌唑原藥和脫氫阿立哌唑的腎臟排泄量小于給藥量的1％。對(duì)于腎功能低下的受試者，不需要?jiǎng)┝空{(diào)整。 老年患者 在正式單劑量（阿立哌唑15mg）藥代動(dòng)力學(xué)研究中，老年（≥65歲）受試者比較低年齡受試者（18～64歲）的阿立哌唑清除率低20％。但在精神分裂癥患者的人口藥代動(dòng)力學(xué)分析中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)年齡差異。同樣，老年患者多劑量給藥后的藥代動(dòng)力學(xué)與青年健康受試者的相似。不建議對(duì)老年患者調(diào)整劑量。 性別 女性受試者的阿立哌唑及其活性代謝物—脫氫阿立哌唑的Cmax和AUC比男性受試者的高30％～40％，女性受試者的阿立哌唑表觀口服清除率相對(duì)降低。但這些差異在很大程度上可以解釋為男女體重差異（25％）。不推薦因性別差異調(diào)整劑量。 種族 雖然沒(méi)有對(duì)種族因素進(jìn)行專(zhuān)門(mén)的藥代動(dòng)力學(xué)研究，但阿立哌唑人口藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)并沒(méi)有顯示具有臨床意義的種族差異。不需要因種族差異調(diào)整劑量。 吸煙狀態(tài) 根據(jù)用人肝臟酶進(jìn)行的體外試驗(yàn)結(jié)果，阿立哌唑不是CYP1A2的底物，也不參與直接的葡萄糖醛酸化。因此，吸煙不會(huì)影響阿立哌唑的藥代動(dòng)力學(xué)。與這些體外試驗(yàn)結(jié)果一致，群體藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)未顯示吸煙者和非吸煙者之間存在顯著的藥代動(dòng)力學(xué)差異。不需要因吸煙狀況調(diào)整劑量。 二、據(jù)國(guó)內(nèi)研究資料報(bào)道： 在健康中國(guó)人體內(nèi)的單次及多次藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果顯示，阿立哌唑在10mg到30mg的劑量范圍內(nèi)，AUC0-t和Cmax與劑量呈線性比例關(guān)系。片劑口服后吸收迅速，血藥濃度在2～5小時(shí)內(nèi)達(dá)到峰值，消除半衰期為63~75小時(shí)。阿立哌唑及其代謝物在受試者體內(nèi)有蓄積，連續(xù)給藥的情況下約需14天左右達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，達(dá)穩(wěn)態(tài)后的血藥濃度約為單次給藥后血藥濃度峰值的5～6倍。

貯藏

遮光，密封保存。

包裝

雙鋁包裝。每板10片，每盒1板。每板14片，每盒1板。

有效期

36個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBH25342006

批準(zhǔn)文號(hào)

5mg片：國(guó)藥準(zhǔn)字H20061304 10mg片：國(guó)藥準(zhǔn)字H20061305 15mg片：國(guó)藥準(zhǔn)字H20061306

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱(chēng)：浙江大冢制藥有限公司 生產(chǎn)地址：浙江省臨安市錦南街道上卦畈1號(hào)

功能主治

本品用于治療精神分裂癥。在精神分裂癥患者的短期（4周和6周）對(duì)照試驗(yàn)中確立了阿立哌唑治療精神分裂癥的療效。選擇阿立哌唑用于長(zhǎng)期治療的醫(yī)生應(yīng)定期重新評(píng)估該藥對(duì)個(gè)別患者的長(zhǎng)期療效。