在售 樂孚亭 75mg*7片*2板

藥品名稱

商品名稱：樂孚亭
通用名稱：鹽酸安非他酮片

成份

本品主要成份為鹽酸安非他酮。

性狀

本品為黃色薄膜衣片，除去包衣后顯類白色。

適應(yīng)癥

用于治療抑郁癥。

用法用量

口服，用藥時從小劑量開始，起始劑量為一次75mg（1片），一日2次（早、晚各一次）；服用至少3天后，根據(jù)臨床療效和耐受情況，可逐漸增大劑量到一次75mg（1片），一日3次（早、中、晚各一次）；以后可酌情繼續(xù)逐漸增加至每日300mg的常用劑量，每日3次（早2片，中、晚各1片）。在加量過程中，3日內(nèi)增加劑量不得超過一日100mg。作為抗抑郁藥，本品通常需要服用4周后才能出現(xiàn)明顯的療效，如已連續(xù)使用幾周后仍沒有明顯療效，可以考慮逐漸增加至每日最大劑量450mg，但每次最大劑量不應(yīng)超過150mg（2片），兩次用藥間隔不得少于6小時。

不良反應(yīng)

據(jù)國外文獻報道，服用安非他酮，臨床常見的不良事件有激越、口干、失眠、頭痛/偏頭痛、惡心/嘔吐、便秘和震顫。2400例的受試人群（包括病人和健康志愿者）中約10％因不良事件的發(fā)生而終止用藥。最常見的原因是神經(jīng)精神系統(tǒng)紊亂（3.0％），主要是激越和精神失常；胃腸道功能紊亂（2.1％），主要是惡心、嘔吐；神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂（1.7％），主要是癲癇、頭痛和睡眠失調(diào)；皮膚不適（1.4％）。值得注意的是部分不良事件的發(fā)生是推薦日劑量之上的用藥量引起的。 在另一些開放性、無對照的臨床研究中，還觀察到以下不良事件，其中常見不良事件指發(fā)生率至少1％，偶見不良事件指發(fā)生率在0.1％～1％之間，罕見不良事件指發(fā)生率在0.1％以下的。 1、心血管系統(tǒng)：常見：水腫；偶見：胸痛、心電圖異常（早搏、非特異性ST段T波改變），呼吸短促、呼吸困難；罕見：面色潮紅、蒼白、靜脈炎、心肌損傷。

禁忌

1、有癲癇病史者禁用本品。 2、正在使用其他含有安非他酮成份藥物的患者禁用本品。 3、貪食癥或厭食癥的患者禁用本品。

注意事項

1、本品不可與其它含有鹽酸安非他酮的藥物聯(lián)合使用。 2、癲癇。安非他酮的推薦劑量為不超過300mg/d，450～600mg/d的癲癇發(fā)生率會增長近十倍?？梢姲d癇的發(fā)生與劑量有明顯的相關(guān)性。突然給藥或增大劑量均會增加癲癇的發(fā)生，可在治療過程中發(fā)生，也可在獲得穩(wěn)定劑量后的幾周后出現(xiàn)。此外，許多因素均可導(dǎo)致癲癇發(fā)作的可能性增加，因此應(yīng)用安非他酮時還應(yīng)考慮到個體因素、臨床情況以及協(xié)同用藥等情況。 個體因素：由于個體差異，對安非他酮代謝和消除的能力也不同，這些都會增加癲癇的發(fā)生率。腦外傷、間歇性癲癇、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、重度肝硬化等可降低癲癇閾值而誘發(fā)癲癇。 3.易怒和失眠。服用安非他酮的部分患者會出現(xiàn)躁動不安、易怒、焦慮和失眠，特別是開始治療后不久。臨床研究中，這些癥狀有時需要鎮(zhèn)定藥/催眠藥治療。2％的患者癥狀嚴重到需要停用安非他酮。 4.目前沒有安非他酮對心肌損傷或心臟疾病的患者安全用量的臨床經(jīng)驗，因此，這群患者應(yīng)慎用。有體位性低血壓病史，正在接受三環(huán)類抗抑郁藥治療的抑郁癥患者能很好的耐受安非他酮。36例充血性心衰的住院病人也是如此。但是，安非他酮會導(dǎo)致充血性心衰患者仰臥位血壓升高，2例患者因遠高于基線血壓而出組。 5.肝損壞的患者慎用。重度肝硬化的患者應(yīng)用安非他酮時應(yīng)極其謹慎，要減少藥量和用藥次數(shù)，這部分患者服用本品時，最大劑量不超過75mg，每日服用一次，輕中度肝硬化的患者也需減少用藥次數(shù)和/或藥量。 6.腎功能障礙患者慎用。目前尚無腎損傷的報道。安非他酮代謝廣泛，在肝臟轉(zhuǎn)換成其活性代謝產(chǎn)物，再在腎臟進一步代謝并排出體外。腎損傷的患者應(yīng)慎用安非他酮，要減少用藥次數(shù)和/或藥量，因此這群患者的安非他酮及其代謝物較健康者更易蓄積。應(yīng)密切監(jiān)測反映安非他酮及其代謝物水平的不良反應(yīng)。7.本品有導(dǎo)致過敏反應(yīng)的可能性。安非他酮臨床試驗過程中有報道出現(xiàn)需要治療的類過敏/過敏反應(yīng)，如皮膚瘙癢、蕁麻疹、血管性水腫、呼吸困難。另外，在售后監(jiān)測期有安非他酮致的紅斑狼瘡、Stevens-Johnson綜合癥和過敏性休克發(fā)生的報道。有過敏史，或者出現(xiàn)類過敏/過敏反應(yīng)癥狀（如皮疹、瘙癢、蕁麻疹、胸痛、水腫、呼吸短促）的患者應(yīng)停用安非他酮，并咨詢醫(yī)生。有報道安非他酮致的遲發(fā)性過敏反應(yīng)（關(guān)節(jié)痛、肌痛、發(fā)熱伴皮疹和其他癥狀）。這些癥狀與血清病極為相似。8.精神病、精神錯亂和其他神經(jīng)精神癥狀：服用安非他酮的患者據(jù)報道引發(fā)的精神現(xiàn)象比較普遍，如幻覺、錯覺、精神注意力難以集中、偏執(zhí)和精神混亂等。減少藥量或停藥，以上現(xiàn)象會減輕，甚至消失。9.自殺。抑郁癥患者本身就會出現(xiàn)自殺企圖，并可能持續(xù)到明顯緩解為止。安非他酮應(yīng)從最小劑量開始服用。

孕婦及哺乳期婦女用藥

目前尚無妊娠婦女應(yīng)用的充分的對照研究資料來證明本品的安全性，因此孕婦不宜使用，如必須使用時，應(yīng)充分權(quán)衡利弊。安非他酮及其代謝物可以通過乳汁分泌，考慮到本品對嬰兒的潛在影響，在哺乳期婦女不宜使用，如必須使用時，應(yīng)充分評估本品對母親的必要性，以確定是否停止哺乳使用該藥物。

兒童用藥

本品的臨床研究不包括18歲以下的人群。因此，該藥對兒童的有效性安全性尚未明確。

老年用藥

老年患者和年輕患者應(yīng)用本品的安全性和有效性沒有顯著差異，但某些老年患者可能對本品的敏感性較強，且藥物在體內(nèi)蓄積的風(fēng)險增加。由于本品及其代謝物主要經(jīng)腎臟代謝，因此，老年患者應(yīng)慎重選用合適劑量，并同時檢測腎功能。

藥物相互作用

細胞色素P450IIB6代謝的藥物：體外試驗表明安非他酮主要是由P450IIB6同工酶所代謝，因此與其他影響P450IIB6同工酶藥物存在潛在的交互作用。安非他酮可以被廣泛代謝，因此合用其他藥物將影響其臨床療效。如有些藥物可以誘導(dǎo)安非他酮的代謝（卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英），有些藥物可以抑制安非他酮的代謝（如西米替?。?。24位健康志愿者參與的臨床試驗證明伴用西米替丁可以影響安非他酮及其活性代謝物的藥代動力學(xué)?？诜?00mg本品后，是否合用800mg的西米替丁對原形和氫化代謝產(chǎn)物的藥代動力學(xué)沒有影響，然而蘇氨酸氫化安非他酮和赤蘚糖氫化安非他酮的AUC和Cmax分別增長了16％和32％。細胞色素P450IID6代謝的藥物：許多藥物（包括抗抑郁藥物、β-阻斷劑、抗心律失常藥和抗精神失常藥物）可被CYPIID6所代謝。體外試驗表明安非他酮和羥安非他酮是此酶的抑制劑。一項研究有15位男性受試者參與，這些受試者均為CYPIID6酶的廣泛代謝者，結(jié)果顯示，每天服用安非他酮150mg，共兩次后，再服用地昔帕明50mg一次，會使地昔帕明的Cmax、AUC、半衰期分別增加大約2、5、2.5倍。因此安非他酮與其他由CYPIID6酶代謝的藥物合用時應(yīng)當(dāng)慎重。這些藥物包括某些抗抑郁藥物（如：去甲替林，米帕明，地昔帕明，帕羅西汀，氟西汀，舍曲林），抗精神病藥（如：氟哌啶醇，利培酮，甲硫達嗪），β-阻斷劑（如：美托洛爾），IC類抗心律失常藥物（如：普羅帕酮，哌氟酰胺），同時在合并治療開始時應(yīng)當(dāng)使用最小劑量。正在使用CYPIID6酶代謝藥物治療的患者服用安非他酮時，應(yīng)當(dāng)考慮減少原來藥物的劑量，特別是那些治療指數(shù)窄的藥物。MAO抑制劑：動物研究顯單胺氧化酶抑制劑（MAOI）苯乙胼可以增加安非他酮的急性毒性。左旋多巴：臨床資料表明同時使用安非他酮和左旋多巴后，副作用發(fā)生率可能升高。服用左旋多巴的患者同時服用本品時應(yīng)謹慎，從最小劑量開始使用，然后逐漸加量。降低癲癇發(fā)作閾值的藥物：本品與降低癲癇發(fā)作閾值的藥物（如：抗精神病藥物，抗抑郁藥物，茶堿，全身應(yīng)用類固醇等）或者療法（比如突然中斷苯二氮卓類藥物）合用時應(yīng)極其小心。

藥物過量

服用本品過量引起死亡的報道極少。藥物過量可能會誘發(fā)癲癇發(fā)作，其它嚴重反應(yīng)包括幻覺、意識喪失以及竇性心率過速等。建議在過量服藥后頭48小時內(nèi)進行密切心電監(jiān)護，保持氣道通暢、給氧和通氣功能，同時提供一般支持療法和癥狀監(jiān)測，不推薦誘導(dǎo)嘔吐。必要時可在服藥后或出現(xiàn)某些癥狀時在保持氣道通暢的前提下給予洗胃。另外還應(yīng)該準備活性炭。目前沒有在過量使用過程中進行強迫性利尿、透析、輸血的報道。目前尚無特異性解毒劑。在治療過程中還應(yīng)采取各種對癥處理，如癲癇發(fā)作時給予苯二氮卓類治療。

藥理毒理

藥理作用安非他酮對去甲腎上腺素、5-HT、多巴胺再攝取有較弱的抑制作用，對單胺氧化酶無此作用。本品的抗抑郁作用機制尚不明確，可能與去甲腎上腺素和/或多巴胺能作用相關(guān)。毒理研究遺傳毒性：安非他酮Ames試驗中5個菌株中的2個出現(xiàn)陽性結(jié)果（突變率為對照組的2～3倍）。在3個體內(nèi)大鼠骨髓細胞遺傳學(xué)試驗中，有1個試驗出現(xiàn)染色體畸變率增加。生殖毒性：大鼠經(jīng)口給予安非他酮高達300mg/kg，未見對生育力的損傷。妊娠大鼠和家兔給予安非他酮劑量分別高達450mg/kg和150mg/kg（按體表面積計算，分別相當(dāng)于最大推薦人用劑量的7～11倍和7倍），未見與藥物相關(guān)的胎仔毒性。致癌作用：長期給藥研究中大鼠和小鼠灌胃給予安非他酮劑量分別高達300和150mg/kg（按體表面積計算，分別相當(dāng)于最大推薦人用劑量的7倍和2倍），連續(xù)104周和96周，其中劑量為100～300mg/kg時可引起大鼠肝臟結(jié)節(jié)性增生，該增生是否為腫瘤前病變（precursorsofneoplasm）尚不清楚。但在小鼠中未見相似的病變。兩試驗中均未見肝臟和其他器官惡性腫瘤發(fā)生率增加。

藥代動力學(xué)

安非他酮是一種消旋混合物。尚未研究單個對映體的藥理活性和藥代動力學(xué)。安非他酮的藥代動力學(xué)曲線呈二室模型。終末相平均半衰期為21小時（±20％），分布相平均半衰期為3～4小時。吸收：安非他酮口服用藥后僅小部分能夠被吸收，2小時內(nèi)達血藥峰濃度。分布：體外試驗表明，血藥濃度為200μg/mL時的血漿蛋白結(jié)合率為84％。代謝物羥安非他酮的蛋白結(jié)合率與安非他酮相似，而另一代謝物蘇氨酸氫化安非他酮的蛋白結(jié)合率只有安非他酮的一半。17名受試者單次服用150mg顯示安非他酮的分布容積為1950L（20％CV）。代謝：安非他酮在人體內(nèi)被廣泛代謝，通過叔丁基羥基化和/或羧基的還原反應(yīng)而產(chǎn)生三種有活性的代謝產(chǎn)物：羥安非他酮、蘇氨酸氫化安非他酮和赤蘚糖氫化安非他酮。安非他酮側(cè)鏈氧化形成甘氨酸-間氯過氧苯甲酸共聚物，后者為尿中最主要的代謝物。體外試驗顯示，細胞色素P450IIB6是參與羥安非他酮形成的主要同工酶，而細胞色素P450同工酶并不參與蘇氨酸氫化安非他酮的形成。由于安非他酮可以被廣泛代謝，所以可能存在潛在的藥物間相互作用，尤其是和同樣需要細胞色素P450IIB6同工酶代謝的藥物。雖然細胞色素P450IID6未參與安非他酮的代謝，但是當(dāng)同時服用安非他酮和通過細胞色素P450IID6代謝的藥物時存在潛在的相互影響（詳見藥物的相互作用）。人單次口服安非他酮后6小時羥安非他酮達到血漿峰濃度，為穩(wěn)態(tài)時原形藥物血漿峰濃度的10倍，穩(wěn)態(tài)時的AUC約為原形藥物的17倍。其它代謝物蘇氨酸氫化安非他酮和赤蘚糖氫化安非他酮的達峰時間與羥安非他酮相似，穩(wěn)態(tài)AUC分別為安非他酮的1.5倍和7倍。排泄：口服200mg的14C-安非他酮后，尿液和糞便中分別可檢測到87％和10％的放射活性。以原形排出的藥物僅占0.5％。

貯藏

室溫、密封、干燥處保存。

包裝

鋁塑包裝，7片/板，2板/盒。

有效期

36個月

執(zhí)行標準

YBH02482004

批準文號

國藥準字H20055847

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：萬特制藥海南有限公司