韋瑞德300mg*30片

藥品名稱

通用名稱：富馬酸替諾福韋二吡呋酯 商品名稱：韋瑞德
英文名稱：TenofovirDisoproxilFumarateTablets
漢語(yǔ)拼音：FuMaSuanTiNuoFuWeiErBiFuZhiPian

成份

本品主要成份為富馬酸替諾福韋二吡呋酯，其化學(xué)名稱為：9-((R)-2-((雙(((異丙氧基羰基)氧基(甲氧基)氧膦基)-丙基)腺嘌呤富馬酸鹽（1:1）。 化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C19H30N5O10.C4H4O4 分子量：635.52

性狀

本品為白色杏仁狀薄膜衣片，一面上刻有GILEAD，下面刻有4331，除去包衣后顯白色。

適應(yīng)癥

HIV-1感染：富馬酸替諾福韋二吡呋酯適用于與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)用，治療成人HIV-1感染。 使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯開始治療HIV-1感染時(shí)，應(yīng)考慮以下幾點(diǎn)： 富馬酸替諾福韋二吡呋酯不應(yīng)與含有替諾福韋的固定劑量復(fù)方制劑聯(lián)用，包括：依非韋倫/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯、利匹韋林/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯、艾維雷韋/克比司特/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯、恩曲他濱替諾福韋。 慢性乙型肝炎：富馬酸替諾福韋二吡呋酯適用于治療慢性乙肝成人和≥12歲的兒童患者。 在開始使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療HBV感染時(shí)，應(yīng)考慮到以下要點(diǎn)： -成人患者中該適應(yīng)癥的確立基于從初次接受核苷治療的受試者和既往接受過(guò)治療且證實(shí)拉米夫定耐藥的受試者中獲得的安全性和療效數(shù)據(jù)。受試者為肝功能代償?shù)腍BeAg陽(yáng)性和HBeAg陰性慢性乙肝成人受試者。 -富馬酸替諾福韋二吡呋酯在數(shù)量有限的患有失代償期肝病的慢性乙肝受試者中進(jìn)行過(guò)評(píng)價(jià)。 富馬酸替諾福韋二吡呋酯不應(yīng)與TRUVADA或ATRIPLA合用。

規(guī)格

富馬酸替諾福韋二吡呋酯為片劑。富馬酸替諾福韋二吡呋酯每片含300mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯（相當(dāng)于245mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯）。在本說(shuō)明書中，所有劑量都是以富馬酸替諾福韋二吡呋酯標(biāo)示，除非另有說(shuō)明。

用法用量

成人和12歲及12歲以上兒童患者（35kg或以上）推薦劑量 對(duì)HIV-1或慢性乙肝的治療：劑量為每次300mg（1片），每日1次，口服，空腹或與食物同時(shí)服用。 對(duì)于慢性乙肝的治療，最佳療程尚未明確。體重小于35kg的慢性乙肝兒童患者中的安全性和療效尚未研究。 成人腎功能損害者使用劑量的調(diào)整：在中至重度腎功能損害的受試者中給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯時(shí)，藥物暴露顯著增加（參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。對(duì)基線肌酐清除率<50mL/min的患者，應(yīng)按照下文調(diào)整富馬酸替諾福韋二吡呋酯的給藥間期。 在此推薦的給藥間期是根據(jù)在不同腎功能損害級(jí)別的非HIV和非HBV感染受試者，包括需要血液透析的晚期腎病的患者中單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)模型得出。 在中度到重度腎功能損害的患者中，尚未對(duì)這些給藥間期調(diào)整建議的安全性和療效進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，因此在這些患者中應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測(cè)對(duì)治療的臨床反應(yīng)和腎功能（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。 對(duì)輕度腎功能損害（肌酐清除率50-80mL/min）的患者，無(wú)需調(diào)整劑量。在這些患者中應(yīng)定期監(jiān)測(cè)計(jì)算出來(lái)的肌酐清除率和血清磷（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。 對(duì)肌酐清除率發(fā)生改變患者的劑量調(diào)整（推薦300mg給藥間隔時(shí)間） 肌酐清除率使用理想（偏瘦）體重計(jì)算。 肌酐清除率50mL/min：每24小時(shí)1次； 肌酐清除率30-49mL/min：每48小時(shí)1次； 肌酐清除率10-29mL/min：每72-96小時(shí)1次； 血液透析患者：每7天1次或共透析約12小時(shí)后[一般每周1次（假定每周3次血液透析，每次大約持續(xù)4小時(shí)）。富馬酸替諾福韋二吡呋酯應(yīng)當(dāng)在完成透析后給藥] 在肌酐清除率<10mL/min的非血液透析患者中，尚未對(duì)替諾福韋的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行評(píng)價(jià)，所以對(duì)這些患者沒(méi)有給藥建議。 尚無(wú)腎功能損害兒童患者給藥建議數(shù)據(jù)。

藥物過(guò)量

在高于富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg治療劑量時(shí)的臨床經(jīng)驗(yàn)很有限。研究901中，有8名受試者接受了持續(xù)28天的口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯600mg治療。沒(méi)有發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)告。更高劑量可能產(chǎn)生的影響尚不清楚。 如果發(fā)生服用過(guò)量，必須監(jiān)測(cè)患者是否有中毒的證據(jù)，如有必要，應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)的支持性治療方案。 替諾福韋能夠被血液透析有效清除，萃取系數(shù)大約為54％。富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg單次給藥后，1次4小時(shí)的血液透析大約能清除替諾福韋給藥劑量的10％。

禁忌

富馬酸替諾福韋二吡呋酯禁用于先前對(duì)本藥物中任何一種成份過(guò)敏的患者。

注意事項(xiàng)

乳酸性酸中毒/嚴(yán)重肝腫大伴脂肪變性：?jiǎn)为?dú)使用核苷類似物治療或聯(lián)用其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療時(shí)，曾有發(fā)生乳酸性酸中毒和嚴(yán)重肝腫大伴脂肪變性的報(bào)告，包括出現(xiàn)致死病例。這些病例大多數(shù)發(fā)生在女性中。肥胖及對(duì)核苷的長(zhǎng)期暴露可能是危險(xiǎn)因素。在有已知肝病危險(xiǎn)因素的患者中給予核苷類似物時(shí)要特別注意；然而，在沒(méi)有已知危險(xiǎn)因素的患者中也曾經(jīng)有病例報(bào)告。任何患者的臨床或?qū)嶒?yàn)室結(jié)果如果提示有乳酸性酸中毒或顯著的肝毒性（可能包括肝腫大和脂肪變性，即便轉(zhuǎn)氨酶沒(méi)有顯著升高），應(yīng)當(dāng)暫停富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療。 中斷治療后乙肝惡化：對(duì)感染HBV但中斷富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的患者必須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，包括臨床及實(shí)驗(yàn)室隨訪在停止治療后還要持續(xù)至少幾個(gè)月的時(shí)間。如果條件適當(dāng)，可以準(zhǔn)許患者重新開始抗乙肝病毒治療。 新出現(xiàn)的或更嚴(yán)重的腎功能損害：替諾福韋主要通過(guò)腎臟清除。使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯時(shí)，曾有其引起腎功能損害的報(bào)告，包括出現(xiàn)急性腎衰和Fanconi綜合征（腎小管損傷伴嚴(yán)重低磷酸血癥）的病例（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]上市后經(jīng)驗(yàn)）。 建議在開始治療前以及使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療期間臨床上適當(dāng)時(shí)對(duì)所有患者進(jìn)行肌酐清除率計(jì)算。對(duì)有腎功能損害風(fēng)險(xiǎn)的患者，包括先前在接受阿德福韋酯治療時(shí)經(jīng)歷過(guò)腎臟不良事件的患者，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)計(jì)算出的肌酐清除率和血清磷。 建議對(duì)所有肌酐清除率低于50mL/min的患者調(diào)整富馬酸替諾福韋二吡呋酯的給藥間期，并密切監(jiān)測(cè)其腎功能（參見(jiàn)[用法用量]）。 在按照劑量調(diào)整指導(dǎo)接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的腎功能損害患者中，目前還沒(méi)有可用的安全性或療效數(shù)據(jù)，所以應(yīng)當(dāng)對(duì)接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的潛在受益和腎毒性的潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。 如果目前或近期曾使用過(guò)有腎毒性的制劑，應(yīng)當(dāng)避免使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療。 與其他藥物聯(lián)用：富馬酸替諾福韋二吡呋酯不應(yīng)與含有替諾福韋的固定劑量復(fù)方制劑聯(lián)用，包括：依非韋倫/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯，利匹韋林/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯，艾維雷韋/克比司特/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯，或恩曲他濱替諾福韋。 富馬酸替諾福韋二吡呋酯不應(yīng)與阿德福韋酯聯(lián)合給藥（參見(jiàn)[藥物相互作用]）。 HIV-1和HBV合并感染的患者：因存在HIV-1耐藥風(fēng)險(xiǎn)，富馬酸替諾福韋二吡呋酯僅可作為抗逆轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合治療方案的一部分用于HBV和HIV-1合并感染患者。 所有HBV感染患者開始富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療前應(yīng)進(jìn)行HIV-1抗體檢查。也建議所有HIV-1感染患者開始富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療前進(jìn)行慢性乙肝的檢查。 骨礦物質(zhì)密度下降：在有病理性骨折或有骨硬化癥或有骨流失風(fēng)險(xiǎn)的成人及12或12歲以上兒童患者中，應(yīng)當(dāng)考慮骨監(jiān)測(cè)。盡管沒(méi)有對(duì)補(bǔ)充鈣和維生素D的作用進(jìn)行研究，但這樣的補(bǔ)充可能對(duì)所有患者都有益。如果懷疑有骨異常，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)臅?huì)診。 成人患者：在研究903的144周期間，試驗(yàn)的兩個(gè)治療組中都發(fā)現(xiàn)接受過(guò)富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的HIV感染的成人受試者中，腰椎和髖部的骨密度（BMD）相對(duì)于基線下降。在第144周，與接受司他夫定+拉米夫定XxX依非韋倫的受試者相比（-1.0％±4.6），接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯XxX拉米夫定XxX依非韋倫治療的受試者腰椎骨密度相對(duì)于基線值的下降平均百分比明顯較高（-2.2％±3.9）。這兩個(gè)治療組中髖部骨密度的變化相似（富馬酸替諾福韋二吡呋酯組為-2.8％±3.5，司他夫定組為-2.4％±4.5）。2個(gè)治療組中，骨密度的下降大部分發(fā)生在試驗(yàn)的前24-48周，直至第144周，下降保持穩(wěn)定。接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的受試者中有28％，接受司他夫定治療的受試者中有21％的受試者腰椎的骨密度丟失至少5％或髖部的骨密度丟失最少7％。富馬酸替諾福韋二吡呋酯組中有4名受試者、司他夫定組中有6名受試者報(bào)告了臨床上相關(guān)的骨折（手指和腳趾除外）。此外，相對(duì)于司他夫定組，富馬酸替諾福韋二吡呋酯組中骨代謝的生化標(biāo)記物（血清骨特異性堿性磷酸酶、血清降鈣素、血清羧基端肽、尿氨基端肽）顯著升高，提示骨轉(zhuǎn)化增加。富馬酸替諾福韋二吡呋酯組中血清甲狀旁腺激素水平和1,25維生素D水平也較高。除了骨特異性堿性磷酸酶以外，這些變化結(jié)果都保持在正常范圍內(nèi)。 12或12歲以上兒童患者：12歲至18歲以下慢性乙肝兒童受試者中實(shí)施的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)（研究115）顯示，富馬酸替諾福韋二吡呋酯和安慰劑治療組在72周內(nèi)平均腰椎BMD均整體出現(xiàn)升高，與青少年人群預(yù)期結(jié)果一樣。富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療組受試者基線至第72周的腰椎BMD和全身BMD（分別為XxX5％和XxX3％）低于安慰劑組受試者的BMD（分別為XxX8％和XxX5％）。富馬酸替諾福韋二吡呋酯組三名受試者和安慰劑組兩名受試者在第72周時(shí)出現(xiàn)顯著（大于4％）腰椎BMD丟失。基線時(shí)，富馬酸替諾福韋二吡呋酯隨機(jī)入組受試者的平均BMDZ評(píng)分顯示，腰椎為-0.43，全身為-0.20，隨機(jī)入組安慰劑組的平均BMDZ評(píng)分顯示，腰椎為-0.28，全身為-0.26。富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療72周的受試者中，BMDZ評(píng)分平均變化顯示，腰椎-0.05，全身-0.15，安慰劑組受試者分別為XxX0.07和XxX0.06。與HIV感染的兒童患者研究結(jié)果一樣，骨骼生長(zhǎng)（身高）未受影響。 富馬酸替諾福韋二吡呋酯相關(guān)的骨密度和生化標(biāo)記物變化對(duì)長(zhǎng)期骨健康和未來(lái)骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響仍然未知。 曾經(jīng)報(bào)道過(guò)與使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯有關(guān)的骨軟化癥（與近端腎小管病變有關(guān)并可能造成骨折）病例。（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]上市后經(jīng)驗(yàn)） 脂肪重新分布：接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合治療的HIV感染患者中，曾經(jīng)觀察到體脂重新分布/堆積包括向心性肥胖、項(xiàng)背脂肪增加（水牛背）、周圍消瘦、面部消瘦、胸部增大和柯興氏樣面容。這些現(xiàn)象發(fā)生的機(jī)制和長(zhǎng)期后果目前未明確。因果關(guān)系尚未確立。 免疫重建綜合征：接受包括富馬酸替諾福韋二吡呋酯在內(nèi)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合治療的HIV感染患者中，曾經(jīng)報(bào)告過(guò)免疫重建綜合征。在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合治療的初期，免疫系統(tǒng)應(yīng)答的患者有可能對(duì)頑固性或殘余的機(jī)會(huì)性感染（例如鳥結(jié)核分枝桿菌感染、巨細(xì)胞病毒、肺孢子菌肺炎（PCP），或結(jié)核）產(chǎn)生炎癥性應(yīng)答，對(duì)此有必要更進(jìn)一步評(píng)價(jià)和治療。 此外，曾有在免疫重建時(shí)發(fā)生自身免疫失調(diào)（例如格雷夫斯病、多肌炎和格林-巴利綜合征）的報(bào)告，然而，發(fā)病的時(shí)間更多樣化，也可能在開始治療后數(shù)個(gè)月內(nèi)發(fā)生。 早期病毒學(xué)失?。篐IV感染受試者中的臨床試驗(yàn)證明，與包含兩種核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和一種非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑或一種HIV蛋白酶抑制劑的三聯(lián)藥物治療方案相比，某些只包含三種核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTI）的藥物治療方案總體上效用性較弱。尤其應(yīng)考慮到已有早期病毒學(xué)失敗和高耐藥性的報(bào)告。因而應(yīng)謹(jǐn)慎使用三聯(lián)核苷治療方案。對(duì)使用三聯(lián)核苷類方案治療的患者，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)并考慮改進(jìn)療法。

兒童用藥

研究115中，106名HBeAg陰性（9％）和陽(yáng)性（91％）12至18歲以下慢性HBV感染受試者隨機(jī)接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg（N=52）或安慰劑（N=54）雙盲治療72周。研究入選時(shí)，平均HBVDNA值為8.1log10拷貝/mL，平均ALT值為101U/L。富馬酸替諾福韋二吡呋酯組52名受試者中，20名核苷/核苷酸初治受試者，32名核苷/核苷酸經(jīng)治受試者。32名核苷/核苷酸經(jīng)治受試者中31人接受過(guò)拉米夫定治療。72周時(shí)，富馬酸替諾福韋二吡呋酯組88％（46/52）受試者和安慰劑組0％（0/54）受試者達(dá)HBVDNA<400拷貝/mL。基線時(shí)ALT異常的受試者中，富馬酸替諾福韋二吡呋酯組74％（26/35）受試者在第72周時(shí)ALT復(fù)常，而安慰劑組為31％（13/42）受試者。富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療組1名受試者在研究前72周期間出現(xiàn)持續(xù)HBsAg轉(zhuǎn)陰和抗HBs血清轉(zhuǎn)換。 富馬酸替諾福韋二吡呋酯在12歲以下或體重低于35kg的慢性乙肝兒童患者中的安全性和有效性尚未確定。

老年用藥

富馬酸替諾福韋二吡呋酯的臨床試驗(yàn)沒(méi)有入選足夠數(shù)量的年滿65歲或以上的受試者，無(wú)法判定他們的應(yīng)答是否與較年輕的受試者的應(yīng)答不同。一般而言，老年患者選擇劑量應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎，切記他們肝、腎、心功能下降，并發(fā)疾病或正在使用其他藥物治療的幾率增加。

孕婦及哺乳期婦女用藥

美國(guó)妊娠分級(jí)B類：在大鼠和家兔中進(jìn)行了生殖研究，根據(jù)體表面積比較的劑量最高分別為人的14和19倍，結(jié)果顯示沒(méi)有證據(jù)表明因?yàn)樘嬷Z福韋造成生育力受損害或?qū)ε咛ビ袀ΑＨ欢?，沒(méi)有在妊娠婦女中進(jìn)行過(guò)充分及有良好對(duì)照的研究。由于動(dòng)物生殖研究并不是總能預(yù)測(cè)人的反應(yīng)，因此在妊娠期內(nèi)不應(yīng)使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯，除非十分需要。 哺乳婦女：美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心建議，HIV-1感染的婦女不應(yīng)以母乳喂養(yǎng)她們的嬰兒，以避免出生后HIV-1傳播的風(fēng)險(xiǎn)。在人類中，取自產(chǎn)后一周內(nèi)的五名HIV-1感染婦女的乳液樣本顯示，替諾福韋被分泌到人乳中。這種暴露對(duì)哺乳期嬰兒的影響尚未明確。因?yàn)镠IV-1傳播和嚴(yán)重的不良反應(yīng)都有可能在哺乳嬰兒中發(fā)生，所以母親如果正在接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療，應(yīng)當(dāng)要求她們不要以母乳喂養(yǎng)。

不良反應(yīng)

說(shuō)明書中的其它小節(jié)中，也對(duì)以下不良反應(yīng)進(jìn)行了討論（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）：乳酸酸中毒/伴有脂肪變性的重度肝腫大；中斷治療后乙肝惡化；新發(fā)作或惡化的腎損害；骨礦物質(zhì)密度下降；免疫重建綜合征。

藥代動(dòng)力學(xué)

在健康志愿者盒HIV-1感染者中評(píng)論了富馬酸替諾福韋二吡呋酯的藥代動(dòng)力學(xué)。這些人群中替諾福韋的藥代動(dòng)力學(xué)相似。 吸收：富馬酸替諾福韋二吡呋酯是活性成分替諾福韋的水溶性雙酯前體藥物。在空腹服用富馬酸替諾福韋二吡呋酯的患者中，替諾福韋的口服生物利用度大約為25％。在空腹?fàn)顟B(tài)下，HIV-1感染患者單次口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg，在1.0±0.4小時(shí)內(nèi)達(dá)到Cmax。Cmax和AUC分別是296±90ng/mL和2287±685ng·hr/mL。 在富馬酸替諾福韋二吡呋酯劑量為75-600mg之間時(shí)，替諾福韋的藥代動(dòng)力學(xué)和劑量呈比例關(guān)系，不受重復(fù)給藥的影響。 食物對(duì)口服吸收的影響：在進(jìn)食高脂肪餐（~700-1000kcal，含40％-50％的脂肪）后，口服給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯，口服生物利用度增加，AUC0-∞約增加40％，Cmax約增加14％。然而當(dāng)富馬酸替諾福韋二吡呋酯和清淡食物一起給藥時(shí)，與空腹給藥相比，對(duì)替諾福韋的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有顯著影響。食物使替諾福韋達(dá)到Cmax的時(shí)間延遲了大約1小時(shí)。不控制食物的成分，在進(jìn)食狀態(tài)下，富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg每天一次，多次給藥后替諾福韋的Cmax和AUC分別是326±119ng/mL和3324±1370ng·hr/mL。 分布：在替諾福韋濃度范圍0.01-25μg/m之間，其在體外與人血漿或血清蛋白的體內(nèi)結(jié)合率分別小于0.7％和7.2％。替諾福韋以1.0mg/kg和3.0mg/kg的劑量靜脈注射給藥后，穩(wěn)態(tài)分布容積分別是1.3±0.6L/kg和1.2±0.4L/kg。 代謝和清除：體外研究表明，富馬酸替諾福韋二吡呋酯和替諾福韋都不是CYP450酶的底物。 替諾福韋靜脈注射給藥后72小時(shí)內(nèi)，在尿液中以替諾福韋藥物原型的形式大約回收了給藥劑量的70％-80％。富馬酸替諾福韋二吡呋酯單次口服給藥后，替諾福韋的終末半衰期大約為17小時(shí)。富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg每天一次多次給藥后（進(jìn)食狀態(tài)下），24小時(shí)內(nèi)在尿液中可回收給藥劑量的30％±10％。 替諾福韋通過(guò)腎小球過(guò)濾和腎小管主動(dòng)清除結(jié)合的方式被清除。與其他通過(guò)腎臟被清除的藥物可能產(chǎn)生清除方面的競(jìng)爭(zhēng)。

藥物相互作用

富馬酸替諾福韋二吡呋酯與去羥肌酐聯(lián)合給藥時(shí)應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎，接受聯(lián)合用藥的患者應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測(cè)與去羥肌酐有關(guān)的不良事件。在出現(xiàn)與去羥肌酐相關(guān)的不良反應(yīng)的患者中，應(yīng)當(dāng)停用去羥肌酐。 與富馬酸替諾福韋二吡呋酯聯(lián)合給藥時(shí)，去羥肌酐的最大血清濃度（Cmax）和血漿濃度時(shí)間曲線下面積（AUC）顯著升高（參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。這種相互作用的機(jī)制尚未明確。較高的去羥肌酐濃度有可能導(dǎo)致與去羥肌酐有關(guān)的不良反應(yīng)，包括胰腺炎和神經(jīng)病變。在接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯和去羥肌酐每天400mg的患者中，觀察到CD4XxX細(xì)胞計(jì)數(shù)下降。 在體重>60kg的患者中，與富馬酸替諾福韋二吡呋酯聯(lián)用時(shí)，去羥肌酐腸溶劑的劑量應(yīng)當(dāng)減至每天250mg。在體重<60kg的患者中，與富馬酸替諾福韋二吡呋酯聯(lián)用時(shí)，去羥肌酐腸溶劑的劑量應(yīng)當(dāng)減至每天200mg。聯(lián)合給藥時(shí)，富馬酸替諾福韋二吡呋酯和去羥肌酐腸溶劑可以在空腹?fàn)顟B(tài)下或與清淡食物（<400kcal，20％脂肪）同時(shí)給藥。如需查閱富馬酸替諾福韋二吡呋酯和去羥肌酐聯(lián)合用藥的更多信息，請(qǐng)參考去羥肌酐的完整說(shuō)明書。 阿扎那韋和洛匹那韋/利托那韋可使替諾福韋濃度增加。這種相互作用的機(jī)制尚未明確。在接受阿扎那韋和洛匹那韋/利托那韋和富馬酸替諾福韋二吡呋酯的患者中，應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)其與富馬酸替諾福韋二吡呋酯相關(guān)的不良反應(yīng)。在出現(xiàn)與富馬酸替諾福韋二吡呋酯相關(guān)的不良事件的患者中，應(yīng)當(dāng)停用富馬酸替諾福韋二吡呋酯。 富馬酸替諾福韋二吡呋酯能夠降低阿扎那韋的AUC和Cmin。與富馬酸替諾福韋二吡呋酯合用時(shí)，建議阿扎那韋300mg與利托那韋100mg同時(shí)給藥。如果沒(méi)有利托那韋，阿扎那韋不應(yīng)與富馬酸替諾福韋二吡呋酯聯(lián)合給藥。 因?yàn)樘嬷Z福韋主要通過(guò)腎臟清除，所以富馬酸替諾福韋二吡呋酯與能夠?qū)е履I功能減低或與腎小管主動(dòng)清除競(jìng)爭(zhēng)的藥物合用，能夠使替諾福韋的血清濃度升高和/或使其他經(jīng)腎臟清除的藥物濃度增高。此類藥物包括但不限于阿德福韋酯、西多福韋、阿昔洛韋、萬(wàn)乃洛韋、更昔洛韋和纈更昔洛韋。降低腎功能的藥物可能會(huì)使替諾福韋血清濃度升高。 富馬酸替諾福韋二吡呋酯不應(yīng)與阿德福韋酯聯(lián)合給藥治療慢性乙肝。

藥理作用

作用機(jī)制：富馬酸替諾福韋酯是一種一磷酸腺苷的開環(huán)核苷膦化二酯結(jié)構(gòu)類似物。富馬酸替諾福韋二吡呋酯首先需要經(jīng)二酯的水解轉(zhuǎn)化為替諾福韋，然后通過(guò)細(xì)胞酶的磷酸化形成二磷酸替諾福韋，也叫鏈末端終止劑。二磷酸替諾福韋通過(guò)與天然底物5-三磷酸脫氧腺苷競(jìng)爭(zhēng)，并且在與DNA整合后終止DNA鏈，從而抑制HIV-1反轉(zhuǎn)錄酶和HBV反轉(zhuǎn)錄酶的活性。二磷酸替諾福韋對(duì)哺乳動(dòng)物DNA聚合酶α、β線粒體DNA聚合酶γ是弱抑制劑。

毒理研究

遺傳毒性：富馬酸替諾福韋二吡呋酯在體外小鼠淋巴試驗(yàn)中能導(dǎo)致基因突變，在Ames試驗(yàn)中結(jié)果為陰性。在一項(xiàng)體內(nèi)小鼠微核試驗(yàn)中，富馬酸替諾福韋二吡呋酯對(duì)雄性小鼠給藥結(jié)果為陰性。 生殖毒性：根據(jù)體表面積比較，在大鼠中以相當(dāng)于人10倍的劑量給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯，雄性大鼠在交配前連續(xù)28天給予藥物、雌性大鼠在交配前到妊娠第7天連續(xù)15天給予藥物，結(jié)果顯示富馬酸替諾福韋二吡呋酯對(duì)生育能力、交配行為和早期胚胎發(fā)育均未見(jiàn)影響。然而，在雌性大鼠中出現(xiàn)發(fā)情周期的改變。 致癌性：在小鼠和大鼠中進(jìn)行了富馬酸替諾福韋二吡呋酯的長(zhǎng)期經(jīng)口給藥致癌性研究，暴露水平最高大約分別為人體HIV-1感染治療劑量的16倍（小鼠）和5倍（大鼠）。雌性小鼠在高劑量下（暴露水平比人高16倍）肝臟腺瘤增加。大鼠最高暴露水平是人治療劑量5倍時(shí)，未見(jiàn)致癌性。 其它毒性：在毒理學(xué)研究中，以大于或等于6倍的人體暴露水平（以AUC計(jì)）對(duì)大鼠、犬、猴給予替諾福韋和富馬酸替諾福韋二吡呋酯，出現(xiàn)了骨毒性。在猴中，骨毒性被診斷為骨軟化癥。在猴中，替諾福韋減量或停用后，骨軟化癥呈現(xiàn)出可逆性。在大鼠和犬中，骨毒性表現(xiàn)為骨礦物質(zhì)密度降低。骨毒性的潛在機(jī)制未知。 在4種動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)了腎毒性的證據(jù)。在這些動(dòng)物中，觀察到了不同程度的血清肌酐、尿酸氮、糖尿、蛋白尿、磷酸尿、和/或鈣尿增加以及血磷降低。這些毒性是在比人高2-20倍的暴露水平（以AUC計(jì)）下觀察到的。腎臟異常尤其是磷酸尿與骨毒性的關(guān)系未知。

貯藏

密封、30℃一下干燥保存

包裝

富馬酸替諾福韋二吡呋酯片劑的包裝包括一個(gè)高密度聚乙烯（HDPE）瓶，一個(gè)防兒童旋開的襯有感應(yīng)密封的鋁箔墊片聚丙烯線蓋，硅膠干燥劑以及聚酯纖維包裝材料。每個(gè)HDPE瓶?jī)?nèi)裝30粒藥片。 如果瓶蓋上的封條損壞或丟失，請(qǐng)不要服用。

有效期

36個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)：JX20080009

批準(zhǔn)文號(hào)

進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20130589

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：AspenPortElizabeth(Pty)Ltd