天丁0.5mg*7片*1板

藥品名稱

商品名稱：天丁
通用名稱：馬來(lái)酸恩替卡韋片
英文名稱：EntecavirMaleateTablets

成份

主要活性成分為：恩替卡韋，其化學(xué)名稱為2-氨基-9-[(1S,3R,4S)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲基環(huán)戊基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮-水合物

性狀

本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色

規(guī)格

0.5mg*7片

適應(yīng)癥

適用于病毒復(fù)制活躍，血清轉(zhuǎn)氨酶ALT持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動(dòng)性病變的慢性成人乙肝的治療。

用法與用量

患者應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下服用本品。 推薦劑量： 成人和16歲以上青年口服本品，每天一次，每次0.5mg（一片）。拉米夫定治療時(shí)病毒血癥或出現(xiàn)拉米夫定耐藥突變的患者為每天一次，每次1.0mg(兩片)。 本品應(yīng)空腹服用（餐前或餐后至少2小時(shí)）。 腎功能不全： 在腎功能不全的患者中，恩替卡韋的表現(xiàn)口服清除率隨肌酐清除率的降低而降低。肌酐清除率<50ml/分鐘的患者（包括接受血液透析或CAPD治療的患者）應(yīng)調(diào)整用藥劑量。 1）肌酐清除率大于等于50ml/min，通常劑量為每日一次，每次0.5mg，拉米夫定治療失效（1.0mg）者，每日一次，每次1.0mg。 2）肌酐清除率30至50ml/min，每48小時(shí)一次，每次0.5mg，拉米夫定治療失效（1.0mg）者，每48小時(shí)一次，每次1.0mg。 3）肌酐清除率10至30ml/min，每72小時(shí)一次，每次0.5mg，拉米夫定治療失效（1.0mg）者，每72小時(shí)一次，每次1.0mg。 4）肌酐清除率小于10血液透析后或CAPD，每5-7日一次每次0.5mg，拉米夫定治療失效（1.0mg）者，每5-7日一次，每次1.0mg。 接受血液透析的患者，請(qǐng)?jiān)谘和肝龊笥盟帯? 肝功能不全： 肝功能不全患者無(wú)需調(diào)整用藥劑量。

不良反應(yīng)

1.馬來(lái)酸恩替卡韋片 在本品的國(guó)內(nèi)臨床試中觀察到的不良反應(yīng)有:腹瀉、,惡心、大便稀,月經(jīng)延期、皮疹、血肌酐升高,均為輕中度;觀察到實(shí)驗(yàn)室檢查異常的項(xiàng)目有;白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、血尿素氫、血清肌酐 2恩替卡韋片 因馬來(lái)酸恩替卡韋吸收入血后仍為恩替卡韋,因此口服恩替卡韋制劑產(chǎn)生的以下不應(yīng)反事件及實(shí)室檢重異常部狀況在服用本品馬來(lái)酸恩替卡韋后也可能發(fā)生。 在恩替卡韋片國(guó)內(nèi)的臨床試驗(yàn)中,最常見(jiàn)的不良事件有:ALT升高、疲勞、眩暈、惡心、腹痛、腹部不適、上腹痛、肝區(qū)不適、肌痛、失眠和風(fēng)疹,這些不良事件多為輕到中度。在與拉米夫定對(duì)照的試驗(yàn)中,本品不良事件的發(fā)生率與拉米夫定相當(dāng)。

禁忌

對(duì)馬來(lái)酸恩替卡韋或制劑中任何成分過(guò)敏者禁用

藥學(xué)動(dòng)力學(xué)

吸收健康受試者口服用藥后，本品被迅速吸收，0.5到1.5小時(shí)達(dá)到峰濃度（Cmax）。每天給藥一次，6-10天后可達(dá)穩(wěn)態(tài)，累積量約為兩倍。 食物對(duì)口服吸收的影響進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)高脂餐或低脂餐的同時(shí)口服0.5mg本品會(huì)導(dǎo)致藥物吸收的輕微延遲（從原來(lái)的0.75小時(shí)變?yōu)?.0-1.5小時(shí)），Cmax降低44-46％，藥時(shí)曲線下面積（AUC）降低18-20％。因此，本品應(yīng)空腹服用（餐前或餐后至少2小時(shí)）。 分布：藥代動(dòng)力學(xué)資料表明，其表觀分布容積超過(guò)全身液體量，這說(shuō)明本品廣泛分布于各組織。體外實(shí)驗(yàn)表明本品與人血漿蛋白結(jié)合率為13％。代謝和清除在給人和大鼠服用14C標(biāo)記的恩替卡韋后，未觀察到本品的氧化或乙?；x物，但觀察到少量II期代謝產(chǎn)物葡萄糖醛酸甙結(jié)合物和硫酸結(jié)合物。恩替卡韋不是細(xì)胞色素P450（CYP450）酶系統(tǒng)的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑。在達(dá)到血漿峰濃度后，血藥濃度以雙指數(shù)方式下降，達(dá)到終末清除半衰期約需128-149小時(shí)。藥物累積指數(shù)約為每天一次給藥劑量的2倍，這表明其有效累積半衰期約為24小時(shí)。本品主要以原形通過(guò)腎臟清除，清除率為給藥量的62-73％。腎清除率為360-471mL/min，且不依賴于給藥劑量，這表明恩替卡韋同時(shí)通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)和網(wǎng)狀小管分泌。 特殊人群性別：本品的藥代動(dòng)力學(xué)不因性別的不同面改變。 種族：本品的藥代動(dòng)力學(xué)不因種族的不同而改變。 老年人：一項(xiàng)評(píng)價(jià)年齡與本品藥代動(dòng)力學(xué)關(guān)系的研究（口服本品1.0mg）顯示老年人的AUC較健康年輕人升高29.3％，這很可能是由于個(gè)體腎功能的差異所造成的。老年人的用藥劑量參看腎功能不全者的劑量調(diào)節(jié)。 腎功能不全在不同程度腎功能不全患者（無(wú)慢性乙型肝炎病毒感染），包括使用血液透析或持續(xù)性便攜式腹膜透析（CAPD）治療的患者中，單次給藥1.0mg本品后的藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示清除率隨肌酐清除率的降低而下降。單次給藥1.0mg本品4小時(shí)后，血液透析能清除約給藥劑量的13％，給藥7天后，CAPD治療僅能清除約給藥劑量的0.3％。 肝功能不全：在中度和重度肝功能不全（Child-Pugh分級(jí)B或C）患者（不包括慢性乙肝病毒感染患者）中，研究了單次給藥1.0mg后恩替卡韋的藥代動(dòng)力學(xué)情況，肝功能不全患者與健康對(duì)照人群的恩替卡韋的藥代動(dòng)力學(xué)情況相似。因此，無(wú)需在肝功能不全患者中調(diào)節(jié)恩替卡韋的給藥劑量。 肝移植后：目前尚不清楚本品在肝移植患者中的安全性和有效性。在一個(gè)小型的研究中，在使用穩(wěn)定劑量的環(huán)孢酶素A（n=5）或他克莫司（n=4）治療HBV感染肝移植患者中，由于腎功能的改變，本品在體內(nèi)的總量約為腎功能正常的健康人的兩倍。腎功能的改變是導(dǎo)致本品在這些病人中濃度增加的原因。本品與環(huán)孢酶素A或他克莫司之間的藥物動(dòng)力學(xué)的相互作用尚未被正式評(píng)價(jià)。這些患者在肝移植前、移植中使用本品或在肝移植后使用免疫抑制如環(huán)孢酶素A或他克莫司的同時(shí)使用本品都有可能影響腎功能，故必須仔細(xì)評(píng)價(jià)患者的腎功能。 兒童用藥：尚無(wú)兒童使用該藥的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。

警告

1.停止治療后的肝炎加劇 當(dāng)慢性乙肝患者停止抗乙肝治療后,包括恩替卡韋在內(nèi),有報(bào)道出現(xiàn)乙肝嚴(yán)重急性加劇。對(duì)那些停止抗乙肝治療患者的肝功能情況,應(yīng)從臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查等方面嚴(yán)密監(jiān)測(cè)并且至少隨訪數(shù)月。如必要，可重新恢復(fù)抗乙肝病毒的治療。 2.核苷類藥物在單獨(dú)或與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用時(shí)，已經(jīng)有乳酸性酸中毒和中毒的脂肪性肝腫大,包括死亡病例的報(bào)道。 3.合并感染HIV 尚未在HBV合并HIV感染并且未接受有效的HIV治療的患者中評(píng)價(jià)恩替卡韋。有限的臨床經(jīng)驗(yàn)提示,如果恩智卡韋用于慢性乙肝合井HIV感染且未經(jīng)抗HIV治療的者,有可能出現(xiàn)對(duì)HIV核苷逆轉(zhuǎn)錄抑制劑的耐藥。(見(jiàn)[藥理毒理]微生物抗病毒活性,抗HIV病毒活性)。因此,不建議HBV合并感染HIV并未接受高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART）的患者使用恩替卡韋。開(kāi)始恩替卡韋治療前,應(yīng)該檢測(cè)所有照者的HIV抗體。尚未進(jìn)行恩替卡韋治療HIV感染的研究,因此不推薦該用途。

注意事項(xiàng)

患者應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下服用恩替卡韋，并告知醫(yī)生任何新出現(xiàn)的癥狀及合并用藥情況。應(yīng)告知患者如果停藥有時(shí)會(huì)出現(xiàn)肝臟病情加重，所以應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下改變治療方法。使用恩替卡韋治療并不能降低經(jīng)性接觸或污染血源傳播HBV的危險(xiǎn)性。因此，需要采取適當(dāng)?shù)姆雷o(hù)措施。

孕婦及哺乳期婦女用藥

恩替卡韋對(duì)妊娠婦女影響的研究尚不充分。只有當(dāng)對(duì)胎兒潛在的風(fēng)險(xiǎn)-利益作出充分的權(quán)衡后，方可使用本品。目前尚無(wú)資料提示本品能影響HBV的母嬰傳播，因此，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施以防止新生兒感染HBV。恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推薦服用本品的母親哺乳。

兒童用藥

16歲以下兒童患者使用本品的安全性和有效性數(shù)據(jù)尚未建立。

老年用藥

由于沒(méi)有足夠的65歲及以上的老年患者參加本品的臨床研究，尚不清楚老年患者與年輕患者對(duì)本品的反應(yīng)有何不同。其他的臨床試驗(yàn)報(bào)告也未發(fā)現(xiàn)老年患者與年輕患者之間的不同。恩替卡韋主要由腎臟排泄，在腎功能損傷的患者中，可能發(fā)生毒性反應(yīng)的危險(xiǎn)性更高。因?yàn)槔夏昊颊叨鄶?shù)腎功能有所下降，因此應(yīng)注意藥物劑量的選擇，并且監(jiān)測(cè)腎功能。

藥物相互作用

體內(nèi)和體外試驗(yàn)評(píng)價(jià)了恩替卡韋的代謝情況。恩替卡韋不是細(xì)胞色素P450(CYP450)酶系統(tǒng)的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑。在濃度達(dá)到人體內(nèi)濃度約10000倍時(shí)，恩替卡韋不抑制任何主要的人CYP450酶:1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、286和2E1。在濃度達(dá)到人體內(nèi)濃度約340倍時(shí)，恩替卡韋不誘導(dǎo)人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、3A4、3A5和286。同時(shí)服用通過(guò)抑制或誘導(dǎo)CYP450系統(tǒng)而代謝的藥物對(duì)恩替卡韋的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響。而且，同時(shí)服用恩替卡韋對(duì)已知的CYP底物的藥代動(dòng)力學(xué)也沒(méi)有影響。 研究恩替卡韋與拉米夫定、阿德福韋和替諾福韋的相互作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋和與其相互作用藥物的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)均沒(méi)有改變。 由于恩替卡韋主要通過(guò)腎臟清除，服用降低腎功能或競(jìng)爭(zhēng)性通過(guò)主動(dòng)腎小球分泌的藥物的同時(shí)，服用恩替卡韋可能增加這兩個(gè)藥物的血藥濃度。同時(shí)服用恩替卡韋與拉米夫定、阿德福韋、替諾福韋不會(huì)引起明顯的藥物相互作用，同時(shí)服用恩替卡韋與其他通過(guò)腎臟清除或已知影響腎功能的藥物的相互作用尚未研究。患者在同時(shí)服用恩替卡韋與此類藥物時(shí)要密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)的發(fā)生。

藥物過(guò)量

目前尚無(wú)使用本品過(guò)量的相關(guān)報(bào)道。在健康人群中單次給藥達(dá)40毫克或連續(xù)14天多次給藥20mg/天后，未觀察到不良事件發(fā)生的增多。如果發(fā)生藥物過(guò)量，須監(jiān)測(cè)患者的毒性指標(biāo)，必要時(shí)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)支持療法。單次給藥1mg恩替卡韋后,4個(gè)小時(shí)的血液透析可清除約13％的恩替卡韋。

藥理毒理

本品為鳥(niǎo)嘌呤核苷類似物，對(duì)乙肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。它能夠通過(guò)磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細(xì)胞內(nèi)的半衰期為15小時(shí)。通過(guò)與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥(niǎo)嘌呤核苷競(jìng)爭(zhēng)，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶(逆轉(zhuǎn)錄酶)的所有三種活性：(1)HBV多聚酶的啟動(dòng);(2)前基因組mRNA逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成;(3)HBVDNA正鏈的合成。恩替卡韋三磷酸鹽對(duì)細(xì)胞的α、β、δDNA多聚酶和線粒體γDNA多聚酶抑制作用較弱，Ki值為18至大于160μM。

藥代動(dòng)力學(xué)

1.馬來(lái)酸恩替卡韋片 12名健康受試者，連續(xù)多日每日晨一次口服馬來(lái)酸替卡事片0.5mg達(dá)到穩(wěn)態(tài)后,測(cè)得血中恩替卡韋的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)：AUC0-24為26.08±4.14h.ng/ml；AUC030.90±5.92h.ng/mL;AUC0-24=AUCss為18.19土3.21h.ng/ml;Cssmax為8.04±1.98ng/mL;cssmin為0.17生0.05ng/ml:Cssa為0.76±0.13ng/ML:DF為10.31±1.22；Tmax為0.55土0.19h；t1/2(0-24)為9.92土1.88h;t1/2(0-96)為44.18±10.26h；MRT為41.35土14.15h 2.恩替卡韋片 健康受試者口服用藥后,本品被迅速吸收,0.5到1.5小的達(dá)到峰濃度(Cmax)。每天給藥一次,6-10天后可達(dá)穩(wěn)態(tài),累積量約為兩倍 食物對(duì)口服吸收的的影響 進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)高脂餐或低脂餐并同時(shí)口0.5mg本品會(huì)導(dǎo)致藥物吸收的輕微延遲(從原來(lái)的0.75小時(shí)變?yōu)?.0-1.5小時(shí)），Cmax降低44-46％，藥時(shí)曲線下面積（AUC）降低18-20％,因此,本品應(yīng)空腹服用(餐前或餐后至少2小時(shí)） 分布 藥代動(dòng)力學(xué)資料表明,其表觀分布容積起過(guò)全身液體置,這識(shí)明本品廣泛分布于各組織。體外實(shí)驗(yàn)表明本品與人血漿蛋白結(jié)合率為13％ 代謝和消除 在給人和大鼠服用14C標(biāo)記的恩替卡韋后,未觀察到本品的氧化或乙酰化代謝物,但觀察到少量II代謝產(chǎn)物葡萄糖醛酸甙結(jié)合物和硫酸結(jié)合物。恩替卡韋不是細(xì)胞色素P450(CYP450)酶系統(tǒng)的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑。

貯藏

密封，不超過(guò)25℃保存。

包裝

鋁箔包裝，7片/板

有效期

24個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)，YBH01492012

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字H20120039

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司 生產(chǎn)地址：連云港市海州經(jīng)濟(jì)開(kāi)發(fā)區(qū)禹州南路88號(hào)

功能主治

適用于病毒復(fù)制活躍，血清轉(zhuǎn)氨酶ALT持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動(dòng)性病變的慢性成人乙肝的治療。

用法用量

患者應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下服用本品。推薦劑量：成人和16歲以上青年口服本品，每天一次，每次0.5mg（一片）。拉米夫定治療時(shí)病毒血癥或出現(xiàn)拉米夫定耐藥突變的患者為每天一次，每次1.0mg(兩片)。本品應(yīng)空腹服用（餐前或餐后至少2小時(shí)）。腎功能不全：在腎功能不全的患者中，恩替卡韋的表現(xiàn)口服清除率隨肌酐清除率的降低而降低。肌酐清除率<50ml/分鐘的患者（包括接受血液透析或CAPD治療的患者）應(yīng)調(diào)整用藥劑量。1.肌酐清除率大于等于50ml/min，通常劑量為每日一次，每次0.5mg，拉米夫定治療失效（1.0mg）者，每日一次，每次1.0mg。2.肌酐清除率30至50ml/min，每48小時(shí)一次，每次0.5mg，拉米夫定治療失效（1.0mg）者，每48小時(shí)一次，每次1.0mg。3.肌酐清除率10至30ml/min，每72小時(shí)一次，每次0.5mg，拉米夫定治療失效（1.0mg）者，每72小時(shí)一次，每次1.0mg。4.肌酐清除率小于10血液透析后或CAPD，每5-7日一次每次0.5mg，拉米夫定治療失效（1.0mg）者，每5-7日一次，每次1.0mg。接受血液透析的患者，請(qǐng)?jiān)谘和肝龊笥盟帯８喂δ懿蝗焊喂δ懿蝗颊邿o(wú)需調(diào)整用藥劑量