在售 希愛力 5mg*28片

藥品名稱

通用名稱：他達(dá)拉非片 商品名稱：希愛力
英文名稱：TadalafilTablets
漢語拼音：TadalafeiPian

成份

本品主要成份為他達(dá)拉非。 化學(xué)名稱： 6-（1,3-苯并間二氧戊環(huán)-5-基）-2,3,6,7,12,12a-六氫化-2-甲基,（6R,12aR）-吡嗪并[1‘2‘:1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮 分子式：C22H19N3O4 分子量：389.41

性狀

2.5mg片為淡橙黃色，杏仁狀，一面標(biāo)有“C21/2”字樣。 5mg片為黃色，杏仁狀，一面標(biāo)有“C5”字樣。 10mg片為淡黃色，杏仁狀，一面標(biāo)有“C10”字樣。 20mg片為黃色，杏仁狀，一面標(biāo)有“C20”字樣。

適應(yīng)癥

治療勃起功能障礙（ED，ErectileDysfunction）。治療勃起功能障礙（ED）合并良性前列腺增生（BPH，BenignProststicHyperplasia）的癥狀和體征。

規(guī)格

（1）2.5mg（2）5mg（3）10mg（4）20mg

用法用量

服用他達(dá)拉非片不受進(jìn)食影響，需要性刺激以使他達(dá)拉非片生效。 勃起功能障礙 按需服用他達(dá)拉非片 *對于大多數(shù)患者，按需服用他達(dá)拉非片的推薦起始劑量為10mg，在進(jìn)行性生活之前服用。 *依據(jù)個體的療效和耐受性不同，可將劑量增加到20mg或降低至5mg。對大多數(shù)患者推薦的最大服藥頻率為每日一次。 *與安慰劑相比，按需服用他達(dá)拉非片能在長達(dá)36小時內(nèi)改善勃起功能。因此，在推薦患者以最佳方式服用他達(dá)拉非片時，應(yīng)考慮此因素。 每日一次服用他達(dá)拉非片 *每日一次服用他達(dá)拉非片的推薦起始劑量為2.5mg，每天在大約相同時間服用，無需考慮何時進(jìn)行性生活。 *依據(jù)個體的療效和耐受性不同，可將每日一次服用他達(dá)拉非片的劑量增加至5mg。應(yīng)根據(jù)患者具體情況權(quán)衡風(fēng)險獲益，選擇適宜的治療方案 特殊人群用藥 腎功能不全 按需服用他達(dá)拉非片 *輕度（肌酐清除率51~80mL/min）：無需調(diào)整劑量。 *中度（肌酐清除率31~50mL/min）：建議起始劑量為5mg，每日不超過一次，最大劑量限制為每48小時不超過10mg。 *重度（肌酐清除率<30mL/min和血液透析）：最大推薦劑量為5mg，每72小時不超過1次（見“注意事項”））。 每日一次服用他達(dá)拉非片 *輕度（肌酐清除率51~80mL/min）：無需調(diào)整劑量。 *中度（肌酐清除率31~50mL/min）：無需調(diào)整劑量。 *重度（肌酐清除率<30mL/min和血液透析）：不建議每日一次服用他達(dá)拉非片（見“注意事項”）。 肝損傷 按需服用他達(dá)拉非片 *輕度或中度（ChildPugh分級A或B）：他達(dá)拉非片劑量不應(yīng)超過10mg，每日一次。尚未在肝功能不全患者中對每日一次服用他達(dá)拉非片進(jìn)行廣泛的評估，因此，應(yīng)慎用。 *重度（ChildPugh分級C）：不建議使用他達(dá)拉非片（見“注意事項”）。 每日一次服用他達(dá)拉非片 *輕度或中度（ChildPugh分級A或B）：尚未在肝功能不全患者中對每日一次服用他達(dá)拉非片進(jìn)行廣泛的評估。因此，如需對這些患者處方每日一次服用他達(dá)拉非片，建議謹(jǐn)慎。 *重度（ChildPugh分級C）：不建議使用他達(dá)拉非片（見“注意事項”）。 老年人 對于年齡>65歲的患者，無需調(diào)整劑量。 合并用藥 硝酸鹽類藥物 嚴(yán)禁與任何形式的硝酸鹽類藥物進(jìn)行合并用藥（見“禁忌”）。 α-受體阻滯劑 當(dāng)他達(dá)拉非片與α-受體阻滯劑合并用藥時，接受α-阻滯劑治療的患者應(yīng)達(dá)穩(wěn)定后，再開始他達(dá)拉非片治療，并從推薦的最低劑量開始（見“注意事項”）。 CYP3A4抑制劑 按需服用他達(dá)拉非片 對于正在合并使用CYP3A4強抑制劑，如酮康唑或里托那韋的患者，他達(dá)拉非片的最大推薦劑量為10mg，不超過每72小時1次（見“注意事項”及“藥物相互作用”）。 每日一次服用他達(dá)拉非片 對于正在合并使用CYP3A4強抑制劑，如酮康唑或利托那韋的患者，推薦劑量為不超過2.5mg（見“注意事項”及“藥物相互作用”）。

不良反應(yīng)

臨床研究經(jīng)驗 因為開展臨床試驗的條件差異較大，因此在一種藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)率不能直接與另一種藥物的臨床試驗的發(fā)生率相比，也可能無法反映實踐中觀察到的發(fā)生率。 在全球的臨床試驗中，共有超過6550名男性服用了他達(dá)拉非。在每日一次服用他達(dá)拉非片的試驗中，分別有716，389和115名患者接受了為期至少6個月、1年和2年的治療。對于按需服用他達(dá)拉非片，分別有超過1300和1000名受試者，接受了至少6個月和1年的治療。 按需服用他達(dá)拉非片 在持續(xù)12周的8項主要的安慰劑對照3期研究中，平均年齡為59歲（范圍為22~88），接受他達(dá)拉非10mg或20mg治療的患者因不良事件而退出的百分率為3.1％，與之相比，接受安慰劑治療的患者為1.4％。 按照安慰劑對照臨床試驗中的建議給藥，按需服用他達(dá)拉非片發(fā)生如下不良事件（見表1）。 每日一次服用他達(dá)拉非片 在持續(xù)12或24周的3項安慰劑對照3期研究中，平均年齡為58歲（范圍為21~82），接受他達(dá)拉非治療的患者因為不良事件而退出的百分率為4.1％，與之相比，安慰劑治療的患者為2.8％。 在持續(xù)12周的臨床試驗中報告了以下不良事件（見表2）： 一項24周安慰劑對照的3期臨床研究報告了以下不良事件（見表3）： 表1和表2中描述了背痛和肌痛的發(fā)生率。在他達(dá)拉非的臨床藥理學(xué)試驗中，背痛和肌痛一般發(fā)生在給藥后12~24小時，通常在48小時內(nèi)得以緩解。他達(dá)拉非治療引起的背痛/肌痛的特點是，彌散性的雙下肢、臀部、大腿或胸腰部肌肉不適，采取臥姿會使之加劇。一般而言，發(fā)生的疼痛嚴(yán)重程度為輕度或中度，無需治療即可緩解，但是也有較低發(fā)生率的嚴(yán)重背痛報告（所有報告<5％）。如果需要進(jìn)行治療，對乙酰氨基酚或非甾體抗炎藥一般是有效的；然而，少數(shù)需要治療的受試者，采用了弱麻醉劑（如可待因）?？傮w而言，按需服用他達(dá)拉非片的所有受試者中，約有0.5％因為背痛/肌痛而終止治療。在為期1年的開放擴展研究中，分別有5.5％和1.3％的患者報告了背痛和肌痛。診斷檢驗，包括炎癥、肌肉損傷和腎損傷的測定表明，沒有具有醫(yī)學(xué)意義的病理基礎(chǔ)。在表2中描述了每日一次服用他達(dá)拉非片的發(fā)生率。在每日一次服用他達(dá)拉非片的研究中，背痛和肌痛事件一般為輕度或中度，退出率為0.3％。 在所有他達(dá)拉非片的研究中，色覺變化的報告是罕見的（<0.1％的患者）。 以下小節(jié)中指出了在每日一次或按需服用他達(dá)拉非片的對照臨床試驗中，報告的其他較為少見 （<2％）的不良事件。這些事件與他達(dá)拉非片的因果關(guān)系并不明確。這份列表中未包括極輕微的事件，與藥物無明確關(guān)系的事件，以及不準(zhǔn)確無意義的報告。 全身——無力，面部水腫，疲勞，疼痛 心血管——心絞痛，胸痛，低血壓，心肌梗死，直立性低血壓，心悸，昏厥，心動過速 消化——肝功能檢查異常，口干，吞咽困難，食管炎，胃炎，r-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGTP）升高，稀便，惡心，上腹痛，嘔吐 肌肉骨骼——關(guān)節(jié)痛，頸痛 神經(jīng)——頭暈，感覺減退，失眠，感覺異常，嗜睡，眩暈 呼吸——呼吸困難，鼻出血，咽炎 皮膚和附件——瘙癢，皮疹，出汗 眼部——視覺模糊，色覺改變，結(jié)膜炎（包括結(jié)膜充血），眼痛，流淚增加，眼瞼腫脹 耳部——聽力突然降低或喪失，耳鳴 泌尿生殖——勃起增加，自發(fā)性陰莖勃起 上市后經(jīng)驗 他達(dá)拉非片的批準(zhǔn)上市之后發(fā)現(xiàn)了以下的不良反應(yīng)。根據(jù)其嚴(yán)重性、報告頻率、缺乏明確的其它原因或上述所有因素之和入選。由于這些不良反應(yīng)是在不確定規(guī)模的人群中自發(fā)報告的，因此并不能可靠的估算其發(fā)生率或建立與藥物暴露水平的因果關(guān)系。列表中并未包括臨床試驗中報告的不良事件，那些不良事件已列于本項臨床研究經(jīng)驗部分。 心血管和腦血管——嚴(yán)重的心血管事件，包括心肌梗死，突發(fā)性心源性死亡，卒中，胸痛，心悸，以及心動過速，在上市后有報道與服用他達(dá)拉非有時間關(guān)系。其中大多數(shù)患者（并非所有患者）原本就有心血管風(fēng)險因素。很多事件發(fā)生于性生活過程中或之后不久，很少發(fā)生在服藥后但未進(jìn)行性生活。其他則是在服用他達(dá)拉非片進(jìn)行性生活后數(shù)小時到數(shù)天后報告的。不能確定這些事件是否與他達(dá)拉非片、性生活、患者原有的心血管疾病這些因素的共同作用或其他因素有直接關(guān)系（見“注意事項”）。 全身——超敏反應(yīng)，包括蕁麻疹，斯約二氏綜合征，以及剝脫性皮炎。 神經(jīng)——偏頭痛，癲癇，以及癲癇發(fā)作，短暫性遺忘癥 眼部——視野缺失，視網(wǎng)膜靜脈閉塞，視網(wǎng)膜動脈閉塞 非動脈性前部缺血視神經(jīng)病變（NAION），是視力減退包括永久性失明的一項原因，在上市后罕見與磷酸二酯酶5（PDE5）抑制劑，包括與他達(dá)拉非片有時間關(guān)系的報告。這些患者大多數(shù)（但并非全部）原來就有發(fā)生NAION的解剖學(xué)或血管風(fēng)險因素，包括但不限于：杯盤較?。ā耙暽窠?jīng)盤擁擠”），年齡超過50歲，糖尿病，高血壓，冠心病，高脂血癥以及吸煙。不能確定這些事件是否與使用PDE5抑制劑，患者原有的血管風(fēng)險因素或解剖學(xué)缺陷，與這些因素的共同作用或其他因素有直接關(guān)系（見“注意事項”）。 耳部——在上市后報告了突發(fā)性聽力減低或喪失的病例，與使用PDE5抑制劑，包括他達(dá)拉非片有時間關(guān)系。在某些病例中報告了醫(yī)學(xué)條件或其他因素可能引起耳部的不良事件。在多數(shù)病例中，醫(yī)療隨訪信息有限。不能確定這些事件是否與使用他達(dá)拉非片，患者原有的喪失聽力的風(fēng)險因素，與這些因素的共同作用或其他因素有直接關(guān)系（見“注意事項”）。 泌尿生殖——持續(xù)勃起（見“注意事項”）。

禁忌

硝酸鹽類藥物 正在服用任何形式的硝酸鹽類藥物，無論是定期和/或間歇性給藥的患者，嚴(yán)禁服用他達(dá)拉非片。臨床藥理學(xué)研究表明，他達(dá)拉非片可增強硝酸鹽類藥物的降壓作用。這被認(rèn)為是硝酸鹽類藥物和他達(dá)拉非片共同作用于一氧化氮/cGMP通路的結(jié)果（見“藥理毒理”）。 超敏反應(yīng) 已知對他達(dá)拉非過敏的患者不得服用他達(dá)拉非片。有超敏反應(yīng)的報告，包括斯約二氏綜合征和剝脫性皮炎（見“不良反應(yīng)”）。

注意事項

勃起功能障礙的評價應(yīng)當(dāng)包括適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)評估確定可能的未知病因，以及治療選擇。 在處方他達(dá)拉非片之前，需要注意： 心血管 因為心臟風(fēng)險與性行為有一定程度的相關(guān)，所以醫(yī)生應(yīng)當(dāng)考慮患者的心血管健康狀況。因此，勃起功能障礙的治療，包括他達(dá)拉非片，不得用于因原有的心血管狀況不建議進(jìn)行性行為的男性。在性行為開始時出現(xiàn)癥狀的患者，應(yīng)當(dāng)建議其避免進(jìn)行性行為，并立即求治。 醫(yī)生應(yīng)與患者討論，如果他們在服用他達(dá)拉非片后，出現(xiàn)了需要硝化甘油治療的心絞痛時，應(yīng)當(dāng)采取的措施。服用他達(dá)拉非片的患者，僅在治療危及生命的情況時考慮給予硝酸鹽類藥物，否則應(yīng)至少在使用他達(dá)拉非片最后一個劑量之后的48小時再考慮給予硝酸鹽類藥物。即使在這種情況下，只有在有嚴(yán)密的醫(yī)療監(jiān)控和適當(dāng)?shù)难簞恿W(xué)檢測下才可以給予硝酸鹽類藥物。因此，在服用他達(dá)拉非片后發(fā)生心絞痛的患者，應(yīng)立即求治（見“禁忌”）。 左心室流出道梗阻的患者（例如，主動脈瓣狹窄和先天性肥厚性主動脈瓣下狹窄），可能對血管擴張劑，包括PDE5抑制劑的作用特別敏感。 在他達(dá)拉非片的臨床安全性和有效性試驗中，未包括以下心血管疾病患者人群，因此在獲得進(jìn)一步信息之前，他達(dá)拉非片不建議用于以下患者： *至少90天內(nèi)曾發(fā)生心肌梗死 *不穩(wěn)定心絞痛或曾在性交過程中發(fā)生心絞痛 *過去6個月內(nèi)曾發(fā)生紐約心臟學(xué)會制定的2級或更高級別的心力衰竭 *未控制的心律失常，低血壓（<90/50mmHg）或未控制的高血壓（>170/100mmHg） *過去6個月內(nèi)曾發(fā)生卒中 與其他PDE5抑制劑相同，他達(dá)拉非具有輕微的全身血管擴張作用，可能會導(dǎo)致一過性的血壓降低。在一項臨床藥理學(xué)研究中，相對于安慰劑，健康受試者服用他達(dá)拉非20mg引起仰臥位血壓降低的平均最大值為1.6/0.8mmHg（見“藥理毒理”）。雖然這一作用對大多數(shù)患者不會造成影響，但在處方他達(dá)拉非片之前，醫(yī)生應(yīng)慎重考慮原本患有心血管疾病的患者，是否會受到他達(dá)拉非血管擴張作用的不良影響。血壓自主控制嚴(yán)重受損的患者，可能對血管擴張劑，包括PDE5抑制劑的作用特別 敏感。 每日一次服用他達(dá)拉非片可能發(fā)生的藥物相互作用 醫(yī)生應(yīng)當(dāng)注意，每日一次服用他達(dá)拉非片能夠產(chǎn)生持續(xù)的血漿他達(dá)拉非的濃度，在評價與藥物（如硝酸鹽類藥物，α-受體阻滯劑，抗高血壓藥物以及CYP3A4強抑制劑）或與大量飲酒可能發(fā)生的相互作用時，應(yīng)當(dāng)考慮到這一點。 長時間勃起 這類藥物，罕見超過4小時的長時間勃起以及持續(xù)勃起癥（痛性勃起超過6小時）。如果不及時治療持續(xù)勃起癥，可能會對勃起組織造成不可逆的傷害。勃起超過4小時的患者，無論是否有痛感，都應(yīng)當(dāng)赴急診就醫(yī)。 對具有易發(fā)生持續(xù)勃起癥的因素（如鐮狀細(xì)胞性貧血，多發(fā)性骨髓瘤或白血?。?，或陰莖存在解剖學(xué)缺陷（如異常彎曲，海綿體纖維化，或陰莖硬結(jié)癥）的患者，應(yīng)慎用他達(dá)拉非片。 眼部 醫(yī)生應(yīng)建議患者，如果突然發(fā)生了單眼或雙眼視力喪失，應(yīng)當(dāng)立即停用所有的PDE5抑制劑包括他達(dá)拉非片，并就醫(yī)。這樣的事件可能是非血管性前部缺血性視神經(jīng)病變（NAION）的癥狀，NAION是視力降低，包括永久性失明的原因之一，在所有PDE5抑制劑上市后均有罕見的報告。不能確定這些事件是否與使用PDE5抑制劑或其他因素有直接關(guān)系。對已有一只眼睛發(fā)生NAION的患者，醫(yī)生應(yīng)就NAION風(fēng)險的升高與患者進(jìn)行討論，包括使用血管擴張劑，如PDE5抑制劑是否會對這樣的患者造 成不良影響（見“不良反應(yīng)”）。 臨床試驗中未包括患有遺傳性視網(wǎng)膜退化癥，包括色素性視網(wǎng)膜炎的患者，不建議在這些患者中使用他達(dá)拉非片。 突發(fā)性聽力喪失 如果突然發(fā)生聽力減退或聽力喪失，醫(yī)生應(yīng)建議患者停止服用PDE5抑制劑，包括他達(dá)拉非片，并且立即就醫(yī)。這些事件可能會伴隨耳鳴和頭暈，與服用PDE5抑制劑，包括他達(dá)拉非片有時間關(guān)系。不能確定這些事件是否與使用PDE5抑制劑或其他因素有直接關(guān)系（見“不良事件”）。 α-受體阻滯劑和抗高血壓藥 醫(yī)生應(yīng)與患者討論他達(dá)拉非片會增強α-受體阻滯劑和抗高血壓藥物的降血壓作用的可能性（見“藥物相互作用”和“藥理毒理”）。 PDE5抑制劑與α-受體阻滯劑合并用藥時應(yīng)謹(jǐn)慎。PDE5抑制劑，包括他達(dá)拉非片，以及α-腎上腺素受體阻滯劑都是具有降血壓作用的血管舒張劑。當(dāng)血管舒張劑合用時，會對血壓產(chǎn)生疊加作用。在某些患者中，這兩種藥物合用可以使血壓顯著降低（見“藥理毒理”和“藥物相互作用”），這可能會導(dǎo)致癥狀性低血壓（如昏厥）。應(yīng)考慮以下情況： *患者使用PDE5抑制劑前，接受α-受體阻滯劑治療的情況應(yīng)穩(wěn)定。已證實在α-受體阻滯劑單用時血流動力學(xué)不穩(wěn)定的患者，在合用PDE5抑制劑時發(fā)生癥狀性低血壓的風(fēng)險會升高。 *接受α-受體阻滯劑治療情況穩(wěn)定的患者，應(yīng)當(dāng)從推薦的最低劑量開始PDE5抑制劑治療。 *已經(jīng)服用最佳劑量的PDE5抑制劑的患者，α-受體阻滯劑應(yīng)從最低劑量開始治療。在服用PDE5抑制劑時，逐步增加α-受體阻滯劑劑量，可能會使血壓進(jìn)一步降低。 *PED5抑制劑和α-受體阻滯劑合用的安全性，可能會受到其他因素的影響，包括血管內(nèi)血容量不足，以及其他抗高血壓藥物。 （見“用法用量”和“藥物相互作用”）。 腎功能不全 按需服用他達(dá)拉非片 重度腎功能不全或接受透析的終末期腎病患者，他達(dá)拉非片限制在5mg，每72小時不超過1次。中度腎功能不全的患者，他達(dá)拉非片的起始劑量應(yīng)為5mg，每日不超過1次，最大劑量限制在10mg，每48小時不超過一次。對于輕度腎功能不全的患者，無需調(diào)整劑量（見“用法用量”）。 每日一次服用他達(dá)拉非片 因為他達(dá)拉非的暴露（AUC）會增加，而臨床經(jīng)驗有限，以及透析并不能影響清除率，對重度腎功能不全的患者不建議每日一次服用他達(dá)拉非片。輕度或中度腎功能不全的患者無需調(diào)整劑量（見“用法用量”）。 肝損傷 按需服用他達(dá)拉非片 輕度或中度肝損傷的患者，他達(dá)拉非片的劑量不能超過10mg。重度肝損傷的患者沒有足夠的信息，因此不建議使用他達(dá)拉非片（見“用法用量”）。 每日一次服用他達(dá)拉非片 未在輕度或中度肝功能不全患者中對每日一次服用他達(dá)拉非片進(jìn)行廣泛的評價。因此，若對這些患者處方每日一次服用他達(dá)拉非片，建議應(yīng)謹(jǐn)慎。重度肝功能損傷的患者沒有足夠的信息，因此不建議使用他達(dá)拉非片（見“用法用量”）。 酒精 患者應(yīng)當(dāng)了解酒精和PDE5抑制劑他達(dá)拉非片都是輕度的血管擴張劑。輕度血管擴張劑合用時，其各自的降血壓作用都可能會升高。因此，醫(yī)生應(yīng)當(dāng)告知患者，大量飲酒（如5個單位或更多）合并他達(dá)拉非片可能會增加直立性體征和癥狀的可能性，包括心率加快，直立血壓降低，頭暈及頭痛（見“用法用量”和“藥理毒理”）。 與細(xì)胞色素P4503A4(CYP3A4)強抑制劑合用 他達(dá)拉非片主要通過肝臟的CYP3A4進(jìn)行代謝。服用CYP3A4強抑制劑，如里托那韋，酮康唑和伊曲康唑的患者，他達(dá)拉非片的劑量限制為10mg，每72小時不超過1次（見“藥物相互作用”））。合用CYP3A4強抑制劑和每日一次服用他達(dá)拉非片的患者，他達(dá)拉非片的劑量不得超過2.5mg（見“用法用量”）。 與其他PDE5抑制劑或勃起障礙治療合用 尚未對他達(dá)拉非片和其他PDE5抑制劑或勃起障礙治療合用的安全性和有效性進(jìn)行研究。告知患者不要同時使用他達(dá)拉非片和其他PDE5抑制劑。 對出血的影響 體外研究證實了他達(dá)拉非是PDE5的選擇性抑制劑。PDE5是在血小板中發(fā)現(xiàn)的。他達(dá)拉非20mg與阿司匹林合并給藥時，相對于阿司匹林單用并不會延遲出血時間。對出血異?；蝻@著活動性消化性潰瘍的患者尚無服用他達(dá)拉非片的經(jīng)驗。盡管他達(dá)拉非片沒有延長健康受試者的出血時間，患有出血異常或顯著活動性消化性潰瘍的患者用藥時應(yīng)謹(jǐn)慎，并進(jìn)行謹(jǐn)慎的風(fēng)險-受益評估。 對患者進(jìn)行性傳播疾病的勸告 他達(dá)拉非片并不能對性傳播疾病產(chǎn)生保護(hù)。告誡患者應(yīng)對性傳播疾病，包括人類免疫缺陷病毒（HIV）采取保護(hù)性措施。

孕婦及哺乳期婦女用藥

孕婦 妊娠分類B（FDA妊娠安全分類）——他達(dá)拉非并不用于女性。并沒有在妊娠婦女中對他達(dá)拉非片進(jìn)行充分的、良好對照的研究。在大鼠和小鼠中進(jìn)行的動物生殖研究表明，沒有危害胎兒的證據(jù)。 非致畸作用——動物生殖研究表明，在器官形成期內(nèi)給予妊娠大鼠或小鼠他達(dá)拉非，暴露水平達(dá)到推薦的最大人類劑量（MRHD）的11倍，沒有致畸性、胚胎毒性或胎兒毒性的證據(jù)。在兩項大鼠圍產(chǎn)期/產(chǎn)后發(fā)育研究的其中一項研究中，給予母體他達(dá)拉非的劑量按AUC達(dá)到MRHD的10倍以上時，出生后幼仔的生存期有所降低。根據(jù)AUC，在劑量超過MRHD的16倍時，發(fā)生了母體毒性的癥狀。存活的胎仔具有正常的發(fā)育和生殖表現(xiàn)（見“藥理毒理”）。 哺乳期婦女 他達(dá)拉非片不能用于女性。尚不清楚他達(dá)拉非在人體中是否會通過乳汁分泌。雖然他達(dá)拉非或他達(dá)拉非的某些代謝產(chǎn)物在大鼠中會通過乳汁分泌，但動物乳汁中的藥物水平不能準(zhǔn)確的預(yù)測人類乳汁中的藥物水平。

兒童用藥

他達(dá)拉非片不能用于兒童患者。18歲以下的患者尚未建立安全性和有效性。

老年用藥

在他達(dá)拉非臨床研究的受試者總?cè)藬?shù)中，約有25％為65歲及以上的患者，3％為75歲或以上患者。65歲以上的受試者，與較年輕的受試者相比，沒有觀察到有效性或安全性的總體差異，因此無需根據(jù)年齡調(diào)整劑量。但應(yīng)考慮某些年齡較大的個體對藥物更為敏感（見“藥理毒理”）。

藥物相互作用

與他達(dá)拉非片發(fā)生藥代動力學(xué)相互作用的可能性 硝酸鹽類藥物——臨床藥理學(xué)研究表明，他達(dá)拉非片可增強硝酸鹽類藥物的降壓作用，因此正在服用任何形式有機酸鹽類藥物的患者嚴(yán)禁服用他達(dá)拉非片。對于服用他達(dá)拉非片的患者，僅在治療危及生命的情況時考慮給予硝酸鹽類藥物，否則應(yīng)至少在使用他達(dá)拉非片最后一個劑量之后的48小時再考慮給予硝酸鹽類藥物。即使在這種情況下，只有在有嚴(yán)密的醫(yī)療監(jiān)控和適當(dāng)?shù)难簞恿W(xué)檢測下才可以給予硝酸鹽類藥物（見“禁忌”，“用法用量”及“藥理毒理”）。 α-受體阻滯劑——當(dāng)PDE5抑制劑與α-受體阻滯劑合并用藥時，應(yīng)謹(jǐn)慎。PDE5抑制劑，包括他達(dá)拉非片，以及α-腎上腺素受體阻滯劑都是具有降血壓作用的血管舒張劑。當(dāng)血管舒張劑合用時，可能對血壓產(chǎn)生疊加作用。對他達(dá)拉非與多沙唑嗪或坦洛新合用的臨床藥理學(xué)進(jìn)行了研究（見“注意事項”，“用法用量”及“藥理毒理”）。 抗高血壓藥——PDE5抑制劑，包括他達(dá)拉非，是輕度的系統(tǒng)血管擴張劑。為評估他達(dá)拉非對特定的抗高血壓藥物（胺碘酮，血管緊張素II受體阻斷劑，芐氟噻嗪，依那普利和美托洛爾）的降血壓作用的影響，進(jìn)行了臨床藥理學(xué)研究。他達(dá)拉非與這些藥物合用后，相對于安慰劑，血壓略有降低（見“注意事項”及“藥理毒理”）。 酒精——酒精和PDE5抑制劑他達(dá)拉非都是輕度的血管擴張劑。輕度血管擴張劑合用時，其各自的降血壓作用都可能會升高。大量飲酒（如5個單位或更多）合并他達(dá)拉非片可能會增加直立性體征和癥狀的可能性，包括心率加快，直立性血壓降低，頭暈及頭痛。他達(dá)拉非不影響酒精的血漿濃度，酒精也不影響他達(dá)拉非的血漿濃度（見“注意事項”及“藥理毒理”）。 其它藥物對他達(dá)拉非片的作用 （見“用法用量”及“注意事項”）。 抗酸劑——抗酸劑（氫氧化鎂/氫氧化鋁）與他達(dá)拉非同時給藥時會降低他達(dá)拉非的表觀吸收速率，但對他達(dá)拉非的AUC沒有影響。 H2拮抗劑（如尼扎替丁）——與尼扎替丁合并給藥后，胃pH值顯著升高，對藥代動力學(xué)沒有顯著影響。 細(xì)胞色素P450抑制劑——他達(dá)拉非片是CYP3A4的底物，主要由CYP3A4代謝。研究表明抑制CYP3A4的藥物會增加他達(dá)拉非的暴露水平。 CYP3A4（如酮康唑）——相對于他達(dá)拉非20mg單獨給藥，CYP3A4的選擇性強抑制劑酮康唑（400mg/天）能使他達(dá)拉非20mg單次給藥的AUC增加312％，Cmax增加22％。相對于他達(dá)拉非10mg單獨給藥，酮康唑（200mg/天）能使他達(dá)拉非10mg單次給藥的AUC增加107％，Cmax增加15％（見“用法用量”）。 盡管未對特定的相互作用進(jìn)行研究，其他CYP3A4抑制劑，如紅霉素，伊曲康唑和葡萄柚果汁，也可能會增加他達(dá)拉非的暴露水平。 HIV蛋白酶抑制劑——里托那韋（500mg或600mg，每天兩次達(dá)穩(wěn)態(tài)），是CYP3A4，CYP2C9，CYP2C19，和CYP2D6的抑制劑，相對于20mg他達(dá)拉非單次給藥，能使他達(dá)拉非20mg單次給藥的AUC增加32％，Cmax降低30％。利托那韋（200mg每天兩次），相對于他達(dá)拉非20mg單用，能使他達(dá)拉非20mg單次給藥的AUC增加124％，Cmax無變化。盡管尚未對特定的相互作用進(jìn)行研究，其他HIV蛋白酶抑制劑也很可能會增加他達(dá)拉非的暴露水平（見“用法用量”）。 細(xì)胞色素P450誘導(dǎo)劑——研究表明，能夠誘導(dǎo)CYP3A4的藥物，可以降低他達(dá)拉非的暴露水平。 CYP3A4（如利福平）——利福平（600mg/天），是CYP3A4誘導(dǎo)劑，與他達(dá)拉非10mg單獨給藥相比，能使他達(dá)拉非的AUC降低88％，Cmax降低46％。盡管未對特定的相互作用進(jìn)行研究，其他CYP3A4誘導(dǎo)劑，如卡馬西平，苯妥英和苯巴比妥，也可能會降低他達(dá)拉非的暴露水平。無需調(diào)整劑量。他達(dá)拉非與利福平或其他CYP3A4誘導(dǎo)劑同時給藥導(dǎo)致的暴露水平降低，會降低每日一次服用他達(dá)拉非片的療效，而療效降低的幅度是未知的。 他達(dá)拉非片對其它藥物的作用 阿司匹林—他達(dá)拉非不會增強阿司匹林引起的出血時間延長。 細(xì)胞色素P450底物—對經(jīng)細(xì)胞色素P450（CYP）同功酶代謝的藥物，預(yù)期他達(dá)拉非片不會對其清除率具有臨床顯著性的抑制或誘導(dǎo)。研究表明，他達(dá)拉非不會抑制或誘導(dǎo)P450同功酶CYP1A2，CYP3A4，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，和CYP2E1。 CYP1A2（如茶堿）—他達(dá)拉非對茶堿的藥代動力學(xué)沒有顯著影響。他達(dá)拉非與茶堿合并給藥時，會輕微增加茶堿引起的心率加快（3次/分鐘）。 CYP2C9（如華法令）—他達(dá)拉非對S-華法令或R-華法令的AUC無顯著影響，對華法令引起的凝血酶原時間的改變也無影響。 CYP3A4（如咪達(dá)唑侖或洛伐他?。_(dá)拉非對咪達(dá)唑侖或洛伐他汀的AUC無顯著影響。 P-他蛋白（如地高辛）—他達(dá)拉非（40mg每日一次）聯(lián)合給藥10天，在健康受試者中對地高辛（0.25 mg/天）的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)無顯著影響。

藥物過量

在健康受試者單次劑量達(dá)500mg，患者每日多次服藥總劑量達(dá)100mg，其不良事件與較低劑量時類似。若發(fā)生藥物過量，應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)的支持治療。血液透析對他達(dá)拉非的消除幫助不大。

臨床試驗

以下數(shù)據(jù)均來自國外試驗。 按需服用他達(dá)拉非片 在22項最長為期24周、涉及超過4000例患者患者的臨床研究中，評估了他達(dá)拉非對治療勃起功能障礙的療效和安全性。按需服用直至每日一次服用他達(dá)拉非，顯示可以改善患有勃起功能障礙（ED）男性的勃起功能。 他達(dá)拉非在一般ED人群中進(jìn)行了7項為期12周的隨機、多中心、雙盲、安慰劑平行對照的以療效和安全性作為主要評價指標(biāo)的研究。其中2項在美國進(jìn)行，其他5項在美國以外的中心進(jìn)行。另外進(jìn)行的2項試驗涉及ED患者合并糖尿病以及在保留雙側(cè)神經(jīng)的前列腺切除術(shù)后繼發(fā)的ED。 在這7項研究中，按需服用他達(dá)拉非片，劑量范圍2.5~20mg，最多每日一次?；颊呋颊呖梢宰杂蛇x擇服藥時間和進(jìn)行性活動時間之間的間隔。對進(jìn)食和飲酒沒有限制。 對他達(dá)拉非片治療ED的療效評價采用了幾種評估工具。3個主要的評價指標(biāo)為：國際勃起功能評分（IIEF）中的勃起功能部分（EF），性生活日記（SEP）中的問題2和問題3。IIEF是一種對過去4周進(jìn)行的回顧性評估的問卷，在無治療基線期結(jié)束時和隨機后每次訪視時進(jìn)行。IIEF中的EF部分總分為30分，分?jǐn)?shù)越高，則勃起功能越好。SEP是患者記錄在試驗期間每次性活動的日記。SEP的問題2是“您是否能將您的陰莖插入到性伴侶的陰道內(nèi)？”SEP問題3是，“您陰莖勃起的時間是否足以完成成功的性交？”對每個患者陰莖插入陰道內(nèi)（SEP問題2）和維持勃起完成性交（SEP問題3）的成功的總體百分比進(jìn)行統(tǒng)計。 美國ED人群的試驗結(jié)果——在美國2項主要的療效和安全性試驗共包含了402例ED的男性，平均年齡59歲（27~87歲）。該人群中78％為白種人，14％為黑人，7％為西班牙裔，1％為其他種族；這些患者包含不同嚴(yán)重度、不同病因（器質(zhì)性、心理性、混合性）的ED，以及合并多種疾病，包括糖尿病、高血壓和其他心血管疾病。多數(shù)（90％以上）的患者ED病史在一年以上。A研究主要在一些學(xué)術(shù)研究中心進(jìn)行，B研究則主要在一些社區(qū)的泌尿科診所內(nèi)進(jìn)行。在每一項研究中均顯示，20mg他達(dá)拉非片對改善3個主要療效指標(biāo)均顯示了顯著的臨床和統(tǒng)計學(xué)意義（見表4）。他達(dá)拉非片的療效不隨時間而減弱。 針對美國以外一般ED人群的試驗——共有5項針對美國之外的一般ED人群的療效和安全性的研究，患者總數(shù)為1112例，平均年齡為59歲（21~82歲）。該人群中76％為白種人，1％為黑人，3％為西班牙裔，20％為其他種族；這些患者包含不同嚴(yán)重度、不同病因（器質(zhì)性、心理性、混合性）的ED以及合并多種疾病，包括糖尿病、高血壓和其他心血管疾病。多數(shù)（90％以上）的病人ED病史在一年以上。在這5項研究中，5mg、10mg和20mg他達(dá)拉非片對改善3個主要療效指標(biāo)均顯示了顯著的臨床和統(tǒng)計學(xué)意義（見表5、6、7）。他達(dá)拉非片的療效不隨時間而減弱。 此外，與服用安慰劑的患者相比，服用他達(dá)拉非片的所有嚴(yán)重程度的ED患者，在EF部分的評分、SEP問題2和問題3的成功率、以及病人報告的勃起功能均有改善。 因此，所有7項主要研究均顯示，通過IIEF問卷和SEP日記測量，他達(dá)拉非顯著改善了患者獲得充分勃起以使陰莖可以插入陰道內(nèi)，并且保持足夠長時間的勃起以完成成功的性交的能力。 對合并糖尿病的ED患者的療效——他達(dá)拉非片對治療合并糖尿病的ED患者有效。合并糖尿病的ED病人也被包括在這7項療效研究的一般ED人群（N＝235）以及一項專門評估合并1型或2型糖尿病的ED病人（N＝216）的研究中。在這項隨機、安慰劑對照、雙盲、平行設(shè)計的前瞻性研究中，通過IIEF問卷和SEP日記問題2和問題3的測量，也證實了他達(dá)拉非片對勃起功能有臨床意義上和統(tǒng)計學(xué)顯著的改善（見表8）。 對根治性前列腺切除術(shù)后患者繼發(fā)的ED的療效——他達(dá)拉非片對治療雙側(cè)保留神經(jīng)的根治性前列腺切除術(shù)后病人繼發(fā)的ED有效。在該人群中進(jìn)行的一項隨機、安慰劑對照、雙盲、平行設(shè)計的前瞻性研究（N＝303）中，通過IIEF問卷和SEP日記問題2和問題3的測量，也證實了他達(dá)拉非片對勃起功能有臨床意義上和統(tǒng)計學(xué)顯著的改善（見表9）。 關(guān)于確定對他達(dá)拉非片最佳使用的研究——有多項研究的目的是確定他達(dá)拉非片在治療ED時的最佳使用。其中的一項研究確定了患者在服藥后30分鐘內(nèi)成功勃起的百分比。在這項隨機、安慰劑對照、雙盲試驗中，共223例患者被隨機分配到安慰劑組、他達(dá)拉非片10mg組或20mg組。通過秒表計時，患者記錄了服藥后到獲得成功勃起的時間。成功勃起的定義為在4次性嘗試中至少獲得一次勃起，并可成功性交。在30分鐘時或之前，安慰劑組、10mg組和20mg組分別有35％（26/74）、38％（28/74）和52％（39/75）的病人報告了如上定義的成功勃起。 有2項研究評估了他達(dá)拉非片在服藥后特定時間點的療效，特別在服藥后24小時和36小時。 在第一項研究中，共有348例患者被隨機分配到安慰劑組或他達(dá)拉非片20mg組?；颊弑还膭钸M(jìn)行4次性交嘗試，2次在服藥后24小時，2次在服藥后36小時。結(jié)果顯示安慰劑組和他達(dá)拉非片組在每個預(yù)先確定的時間點均有顯著差異。在24小時的時間點（具體而言，22~26小時），53/144（37％）的安慰劑組患者報告至少有1次成功性交，他達(dá)拉非片20mg組則為84/138（61％）。在36小時的時間點（具體而言，33~39小時），49/133（37％）的安慰劑組患者報告至少有一次成功性交，他達(dá)拉非片20mg組則為88/137（64％）。 在第二項研究中，共有483例患者被隨機分配到6個組之一：3個不同劑量組（安慰劑組、他達(dá)拉非片10或20mg組）的患者被要求在兩個不同的時間點（服藥后24和36小時）嘗試性交?；颊弑还膭钤谥付▌┝亢椭付〞r間進(jìn)行4次獨立的嘗試。在本研究中得到的結(jié)果顯示，安慰劑組和他達(dá)拉非片組在每一指定的時間點均有顯著統(tǒng)計學(xué)差異。在24小時的時間點，安慰劑組、10mg和20mg他達(dá)拉非片組的平均每個病人成功性交占所有嘗試的百分比分別為42％、56％和67％。在36小時的時間點，安慰劑組、10mg和20mg他達(dá)拉非組的平均每個患者成功性交占所有嘗試的百分比分別為33％、56％和62％。 每日服用他達(dá)拉非片 在2項為期12周的臨床試驗中和1項為期24周的臨床試驗中，已對他達(dá)拉非片每日一次給藥治療勃起障礙的有效性和安全性進(jìn)行了評估，這些試驗總共涉及853例患者。在具有ED的患者中，已發(fā)現(xiàn)他達(dá)拉非片每日一次給藥可有效改善勃起功能。 在2項分別為期12周和24周的、隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照、平行分組設(shè)計、主要有效性和安全性試驗中，已在一般ED人群中對他達(dá)拉非片進(jìn)行了評估。其中一項試驗是在美國開展的，一項是在美國之外的試驗中心開展的。在合并糖尿病的ED患者中，開展了另外一項有效性和安全性試驗。他達(dá)拉非片為每日一次給藥，劑量范圍為2.5~10mg。沒有限制食物和酒精攝入。沒有限制相對于患者給藥時間的性活動時間。 一般ED人群中的試驗結(jié)果——在美國的主要有效性和安全性試驗中，總計納入了287例患者，平均年齡為59歲（范圍為25～82歲）。該人群中86％為白人，6％為黑人，6％為西班牙裔，2％為其它種族，該人群中包括了不同嚴(yán)重程度和不同病因（器質(zhì)性、心理性、混和性）的ED患者，患者具有多種伴隨疾病，包括糖尿病、高血壓和其它心血管疾病。多數(shù)(>96％)患者報告的ED持續(xù)時間至少為1年。 在美國之外開展的主要有效性和安全性試驗中，納入了268例患者，平均年齡為56歲（范圍為21～78歲）。該人群中86％為白人，3％為黑人，0.4％為西班牙裔，10％為其它種族，該人群中包括了不同嚴(yán)重程度和不同病因（器質(zhì)性、心理性、混和性）的ED患者，患者具有多種伴隨疾病，包括糖尿病、高血壓和其它心血管疾病。93％的患者報告的ED持續(xù)時間至少1年。 在每項試驗中，沒有考慮給藥時間與性活動之間的關(guān)系，根據(jù)IIEF問卷的EF部分和SEP日記的問題2和問題3測量，他達(dá)拉非片可改善勃起功能，具有臨床意義和統(tǒng)計學(xué)意義（見表10）。在指導(dǎo)下服用時，他達(dá)拉非片可有效改善勃起功能。 在6個月的雙盲試驗中，他達(dá)拉非片的治療效果沒有隨時間延長而降低。 合并糖尿病ED患者的有效性結(jié)果——在合并糖尿病的ED患者中，他達(dá)拉非片每日一次給藥可有效治療ED。在2個試驗的總體人群中，均納入了合并糖尿病的患者(N=79)。在第3項隨機、多中心、雙盲、平行分組設(shè)計試驗中，僅納入了合并1型或2型糖尿病的患者(N=298)。在第3項試驗中，根據(jù)IIEF問卷的EF部分和SEP日記的問題2和問題3測量，他達(dá)拉非片可改善勃起功能，具有臨床意義和統(tǒng)計學(xué)意義（見表11）。

藥理毒理

作用機制 性刺激過程中，陰莖因陰莖動脈和陰莖海綿體平滑肌松弛引起陰莖血流增加而勃起。這一反應(yīng)是通過神經(jīng)末梢和內(nèi)皮細(xì)胞釋放的一氧化氮(NO)介導(dǎo)的，NO刺激平滑肌細(xì)胞合成環(huán)磷鳥苷（cGMP）。cGMP導(dǎo)致平滑肌松弛，增加了流入陰莖海綿體的血流。抑制磷酸二酯酶5（PDE5），可以通過增加cGMP的量增強勃起功能。他達(dá)拉非能抑制PDE5。由于需要性刺激激發(fā)局部釋放一氧化氮，因此如無性刺激，他達(dá)拉非就不會對PDE5產(chǎn)生抑制。 體外研究顯示他達(dá)拉非是PDE5的選擇性抑制劑。PDE5存在于陰莖海綿體平滑肌、血管和內(nèi)臟平滑肌、骨骼肌、血小板、腎臟、肺、小腦和胰腺中。 體外研究表明，他達(dá)拉非對PDE5的作用比對其他磷酸二酯酶的作用強。這些研究顯示他達(dá)拉非對PDE5的作用比對心臟、腦、血管、肝、白細(xì)胞、骨骼肌和其他臟器中發(fā)現(xiàn)的PDE1、PDE2、PDE4和PDE7的作用強10000倍以上。他達(dá)拉非對PDE5的作用比對心臟、血管中發(fā)現(xiàn)的PDE3的作用強10000倍以上。此外，他達(dá)拉非對PDE5的作用強度是對PDE6的約700倍，后者存在于視網(wǎng)膜，參與光傳導(dǎo)。他達(dá)拉非對PDE5的作用強度比對PDE8，PDE9和PDE10高9000倍以上。他達(dá)拉非對PDE5的作用強度比對PDE11A1高14倍，比PDE11A4高40倍，這是PDE11已知四種形式中的兩種。PDE11是一種在人類前列腺、睪丸、骨骼肌和其他組織中發(fā)現(xiàn)的酶。在體外，他達(dá)拉非能夠抑制重組PDE11A1，在治療范圍內(nèi)的濃度下，對PDE11A4的活性抑制程度較低。抑制PDE11對于人類的生理學(xué)作用和臨床影響并不明確。

藥效動力學(xué)

對血壓的影響 與安慰劑相比，健康男性受試者服用他達(dá)拉非20mg后，仰臥位收縮壓和舒張壓（平均最大降幅分別為1.6/0.8mmHg）和在站立位收縮壓和舒張壓（平均最大降幅分別為0.2/4.6mmHg）均無顯著差別。此外，心率也無顯著變化。 與硝酸鹽類藥物合并給藥時對血壓的影響 臨床藥理學(xué)研究表明，他達(dá)拉非（5~20mg）可增強硝酸鹽的降壓作用。因此，服用任何形式硝酸鹽類藥物的患者嚴(yán)禁服用他達(dá)拉非片（見“禁忌”）。 一項研究評估了硝化甘油和他達(dá)拉非相互作用的程度，在服用他達(dá)拉非后的緊急情況下，可能需要服用硝化甘油。這是在150名男性受試者（包括患有糖尿病和/或已控制的高血壓的患者）中進(jìn)行的一項雙盲、安慰劑對照的交叉研究，患者接受每日一次20mg劑量他達(dá)拉非或匹配的安慰劑共7天。他達(dá)拉非最后一次給藥后，在預(yù)先規(guī)定的時間點（他達(dá)拉非給藥后2、4、8、24、48、72和96小時），單次給予受試者0.4mg舌下含服硝酸甘油（NTG）。這項研究是為了測定在他達(dá)拉非給藥后，何時才沒有明顯的血壓相互作用。這項研究觀察到給藥后的前24小時的每個時間點，他達(dá)拉非和NTG均有顯著的相互作用。在48小時按照大多數(shù)血流動力學(xué)指標(biāo)，未觀察到他達(dá)拉非和NTG之間的相互作用，但與安慰劑相比，更多他達(dá)拉非的受試者在這一時間點，血壓降低幅度較大。在48小時后，未檢測到這一相互作用（見圖1）。 因此，他達(dá)拉非片不得與硝酸鹽類藥物同時給藥。對于服用他達(dá)拉非片的患者，僅在治療危及生命的情況時考慮給予硝酸鹽類藥物，否則應(yīng)至少在使用他達(dá)拉非片最后一個劑量之后的48小時再考慮給予硝酸鹽類藥物。即使在這種情況下，只有在具備嚴(yán)密的醫(yī)療監(jiān)控和適當(dāng)?shù)难簞恿W(xué)檢測下才可以給予硝酸鹽類藥物（見“禁忌”）。 與α-受體阻滯劑合并給藥時對血壓的影響 6項隨機、雙盲、交叉的臨床藥理學(xué)試驗研究了他達(dá)拉非與α-受體阻滯劑在健康男性受試者中可能發(fā)生的藥物相互作用（見“用法用量”及“注意事項”）。其中4項研究給予每日服用α-受體阻滯劑（至少7天）的健康男性受試者單次劑量的他達(dá)拉非。另兩項研究給予每日重復(fù)給予他達(dá)拉非的男性受試者每日口服α-受體阻滯劑（至少7天）。 多沙唑嗪——進(jìn)行了3項他達(dá)拉非與多沙唑嗪的臨床藥理學(xué)研究，多沙唑嗪是一種α1-腎上腺受體阻滯劑。 第一項多沙唑嗪研究中在2個周期中采用交叉設(shè)計，給予每日一次口服多沙唑嗪8mg的健康受試者單次口服劑量20mg的他達(dá)拉非或安慰劑（N=18名受試者）。多沙唑嗪給藥至少7天后，同時給予多沙唑嗪和他達(dá)拉非或安慰劑（見表12和圖2）。 在他達(dá)拉非或安慰劑給藥后1、2、3、4、5、6、7、8、10、12和24小時，手工測定血壓。有一次或多次站立位收縮壓小于85mmHg或站立位收縮壓較基線的降低超過30mmHg的受試者為異常值。在他達(dá)拉非和安慰劑給藥后，分別有9名和3名異常者。他達(dá)拉非和安慰劑給藥后，分別有5名和2名受試者是因為站立位收縮壓較基線的降低超過30mmHg而成為異常者，同時有5名和1名受試者因為站立位收縮壓小于85mmHg而成為異常者。對可能與血壓效應(yīng)有關(guān)的嚴(yán)重不良事件進(jìn)行了評估。安慰劑組沒有報告此類不良事件。他達(dá)拉非組報告了兩例這樣的事件。1名受試者給藥后7小時出現(xiàn)眩暈并持續(xù)了5天左右。這名受試者之前在接受多沙唑嗪和安慰劑時，曾經(jīng)發(fā)生過一次輕度的眩暈。另1名受試者在給藥后25分鐘出現(xiàn)頭暈，持續(xù)了1天。無昏厥報告。 在第二項多沙唑嗪研究中，給予口服多沙唑嗪4或8mg/天的健康受試者單次口服劑量為20mg的他達(dá)拉非。該研究分成3個部分進(jìn)行（N=72名受試者），每個部分均進(jìn)行3周期交叉。 A部分(N=24)，將受試者的多沙唑嗪劑量增加到4mg，每天上午8點給藥一次。他達(dá)拉非在每天上午8點，下午4點或晚上8點給藥。沒有安慰劑對照。 B部分(N=24)，將受試者的多沙唑嗪劑量增加到4mg，每天上午8點給藥一次。他達(dá)拉非在每天上午8點，下午4點或晚上8點給藥。沒有安慰劑對照。 C部分（N=24），將受試者的多沙唑嗪劑量增加到8mg，每天上午8點給藥一次。在這一部分，在上午8點或晚上8點給予他達(dá)拉非或安慰劑。 表13和圖3給出了安慰劑對照部分（C部分）給藥后12小時內(nèi)扣除安慰劑的收縮壓平均最大降幅。 他達(dá)拉非或安慰劑給藥后36小時內(nèi)，每15~30分鐘用ABPM測定血壓。若在分析期內(nèi)，記錄了一個或多個收縮壓讀數(shù)<85mmHg，或收縮壓相對于時間匹配的基線降低>30mmHg，該受試者為異常者。 C部分的24名受試者中，在上午8點給予他達(dá)拉非或安慰劑后24小時內(nèi)，16名他達(dá)拉非組受試者為異常者，6名安慰劑組受試者為異常者。其中，他達(dá)拉非組或安慰劑組分別有5名和2名異常者是因為收縮壓<85mmHg，而有15名和4名異常者是因為收縮壓相對于基線的降低>30mmHg。 晚上8點給藥后24小時內(nèi)，17名他達(dá)拉非組受試者和7名安慰劑組受試者被劃分為異常者。其中，他達(dá)拉非組或安慰劑組分別有10名和2名異常者是因為收縮壓<85mmHg，而有15名和5名異常者是因為收縮壓相對于基線的降低>30mmHg。 在他達(dá)拉非組和安慰劑組中，均有其他一些受試者在24小時后，被判定為異常者。 對可能與血壓作用有關(guān)的嚴(yán)重不良事件進(jìn)行了評估。在這項研究中（N=72名受試者），他達(dá)拉非組出現(xiàn)兩名（1名受試者從給藥后10小時開始，出線癥狀性低血壓，持續(xù)大約1小時，另1名受試者從給藥后11小時開始，頭暈，并持續(xù)了2分鐘）。安慰劑組沒有出現(xiàn)此類不良事件。他達(dá)拉非給藥前，一名受試者在多沙唑嗪導(dǎo)入期間，出現(xiàn)嚴(yán)重事件（頭暈）。 在第三項多沙唑嗪研究中，健康受試者（N=45接受治療；37完成）以雙周期交叉設(shè)計，接受了28天每日一次服用他達(dá)拉非5mg或安慰劑。7日后，多沙唑嗪的起始劑量為1mg，在每個周期的最后21天內(nèi)，逐步增加到4mg/天（7天1mg；7天2mg；7天4mg多沙唑嗪）。結(jié)果見表14。 在每次多沙唑嗪給藥的第一天在給藥前30和15分鐘，及給藥后1、2、3、4、5、6、7、8、10、12和24小時，以及在4mg多沙唑嗪給藥的第7天，手工測定血壓。 在多沙唑嗪1mg第一次給藥后，他達(dá)拉非5mg組沒有異常者，安慰劑有1名站立位收縮壓相對于基線的降低>30mmHg的異常者。 在多沙唑嗪2mg第一次給藥后，因為站立位收縮壓相對于基線的降低>30mmHg，他達(dá)拉非5mg組有2名異常者，安慰劑沒有異常者。 在多沙唑嗪4mg第一次給藥后，他達(dá)拉非5mg組沒有異常者，安慰劑有2名站立位收縮壓相對于基線的降低>30mmHg的異常者。多沙唑嗪4mg第一次給藥后，他達(dá)拉非5mg組有1名異常者，安慰劑組有3名異常者因站立位收縮壓<85mmHg。多沙唑嗪4mg給藥后第七天，他達(dá)拉非5mg組沒有異常者，安慰劑組有1名患者站立位收縮壓相對于基線降低>30mmHg，1名患者站立位收縮壓<85mmHg。所有可能與血壓作用有關(guān)的不良事件，都為輕度或中度。在這項研究中，共發(fā)生兩次次昏厥，一名受試者在他達(dá)拉非5mg單獨給藥后，另一名是在他達(dá)拉非5mg和多沙唑嗪4mg同時給藥后。 坦洛新——在第一項坦洛新研究中，在3個周期中采用交叉設(shè)計，給予每日一次服用坦洛新（一種選擇性腎上腺素α1A受體阻斷劑）0.4mg的健康受試者單次口服劑量10，20mg的他達(dá)拉非或安慰劑（N=18名受試者）。坦洛新給藥至少7天后，在他洛新給藥后2小時，給予他達(dá)拉非或安慰劑。 在他達(dá)拉非或安慰劑給藥后1、2、3、4、5、6、7、8、10、12和24小時，手工測定血壓。他達(dá)拉非10mg、20mg組和安慰劑組分別有2名，2名和1名異常者（在一個或多個時間點，站立位收縮壓相對于基線降低>30mmHg的受試者）。沒有受試者的站立收縮壓<85mmHg。沒有發(fā)生可能與血壓作用有關(guān)的嚴(yán)重不良事件。沒有發(fā)生昏厥。 在第二項坦洛新研究中，每日一次給予健康受試者（N=39接受治療；35完成）以雙周期交叉設(shè)計，他達(dá)拉非5mg或安慰劑，共14天。在每個周期的最后7天，增加了坦洛新0.4mg，每天一次。 在坦洛新給藥第一天，第六天和第7天前30和15分鐘，以及給藥后1、2、3、4、5、6、7、8、10、12和24小時，手工測定血壓。沒有異常者（在一個或多個時間點，站立位收縮壓相對于基線降低>30mmHg的受試者）。一名安慰劑聯(lián)合坦洛新的受試者（第7天），以及一名他達(dá)拉非聯(lián)合坦洛新的受試者（第6天），站立位血壓<85mmHg。沒有發(fā)生可能與血壓作用有關(guān)的嚴(yán)重不良事件。沒有發(fā)生昏厥。 阿夫唑嗪——在每日一次服用鹽酸阿夫唑嗪（一種腎上腺素α1A受體阻斷劑）10mg緩釋片的健康受試者中，以2周期交叉設(shè)計，給予他達(dá)拉非20mg或安慰劑單次口服給藥（N=17名完成的受試者）。阿夫唑嗪給藥至少7天后，在阿夫唑嗪給藥后4小時，給予他達(dá)拉非或安慰劑。 在他達(dá)拉非或安慰劑給藥后1、2、3、4、6、8、10、20和24小時，手工測定血壓。他達(dá)拉非20mg組有1名異常者（站立位收縮壓小于85mmHg）。沒有受試者在一個或多個時間點站立位收縮壓較基線的降低超過30mmHg。沒有發(fā)生可能與血壓作用有關(guān)的嚴(yán)重不良事件。沒有發(fā)生昏厥。 與抗高血壓藥物合并給藥時對血壓的影響 胺碘酮——一項研究評估了胺碘酮（5mg，每日一次）與他達(dá)拉非10mg的相互作用。他達(dá)拉非對胺碘酮的血液濃度無影響，胺碘酮對他達(dá)拉非的血液濃度也無影響。在服用胺碘酮的受試者中，因為他達(dá)拉非導(dǎo)致的仰臥位收縮/舒張壓相對于安慰劑的平均降幅為3/2mmHg。一項類似的研究使用他達(dá)拉非20mg，在服用胺碘酮的受試者中，他達(dá)拉非和安慰劑沒有臨床的顯著差異。 血管緊張素II受體阻滯劑（使用或不使用其它抗高血壓藥物）——這項研究評估了血管緊張素II受體阻滯劑與他達(dá)拉非20mg的相互作用。研究中的受試者服用已上市的血管緊張素II受體阻滯劑，單用，或作為復(fù)方產(chǎn)品中的成分之一，或多藥抗高血壓方案的一部分。給藥后，動態(tài)血壓測定發(fā)現(xiàn)，他達(dá)拉非和安慰劑的收縮壓/舒張壓差異為8/4mmHg。 芐氟噻嗪——一項研究評估了芐氟噻嗪（2.5mg，每日一次）與他達(dá)拉非10mg的相互作用。給藥后，在服用芐氟噻嗪的受試者中，與安慰劑組相比，他達(dá)拉非10mg組引起仰臥位收縮壓/舒張壓平均降低為6/4mmHg。 依那普利——一項研究評估了依那普利（10~20mg，每日一次）與他達(dá)拉非10mg的相互作用。給藥后，在服用依那普利的受試者中，與安慰劑組相比，他達(dá)拉非10mg組引起仰臥位收縮壓/舒張壓平均降低為4/1mmHg。 美托洛爾——一項研究評估了緩釋美托洛爾（25~200mg，每日一次）與他達(dá)拉非10mg的相互作用。給藥后，在服用美托洛爾的受試者中，與安慰劑組相比，他達(dá)拉非10mg組引起仰臥位收縮壓/舒張壓平均降低為5/3mmHg。 與酒精同時給藥時對血壓的影響 酒精和PDE5抑制劑，包括他達(dá)拉非，都是輕度的系統(tǒng)血管擴張劑。在3項臨床藥理學(xué)研究中評價了他達(dá)拉非與酒精的相互作用。其中2項研究中，給予的酒精劑量為0.7g/kg，相當(dāng)于體重為80kg的男性飲用6盎司80度（美制酒度）的伏特加（相當(dāng)于180毫升40度的白酒），其中一項研究中他達(dá)拉非的劑量為10mg，而另一項研究為20mg。在這兩項研究中，所有患者都在開始后10分鐘內(nèi)，飲盡全部劑量的酒精。其中一項研究證實了血液酒精濃度為0.08％。在這兩項研究中，他達(dá)拉非合并酒精與酒精單用相比，有更多的患者發(fā)生了臨床上顯著的血壓降低。某些受試者發(fā)生了直立性頭暈，在某些患者中觀察到直立性低血壓。當(dāng)他達(dá)拉非20mg與較低劑量的酒精合用時（0.6g/kg，相當(dāng)于體重為80kg的男性飲用4盎司80度（美制酒度）的伏特加（相當(dāng)于120毫升40度的白酒），在10分鐘內(nèi)飲盡），并未觀察到直立性低血壓，頭暈的發(fā)生率與酒精單用相似，酒精的降壓作用沒有被增強。 他達(dá)拉非并不會影響酒精的血漿濃度，酒精也不會影響他達(dá)拉非的血漿濃度。 對運動應(yīng)激測試的影響 一項單獨的臨床藥理學(xué)試驗研究了他達(dá)拉非對心臟功能、血流動力學(xué)和運動耐量的影響。這項盲態(tài)的交叉試驗共有23名患有穩(wěn)定冠心病以及證實運動誘導(dǎo)心臟缺血的患者。主要終點為心臟缺血的發(fā)生時間?？傔\動時間的平均差異為3秒（他達(dá)拉非10mg減去安慰劑），沒有臨床意義。進(jìn)一步的統(tǒng)計學(xué)分析證明，對于缺血發(fā)生時間，他達(dá)拉非不劣于安慰劑。需要注意的是，在這項研究中，他達(dá)拉非組受試者在運動后舌下含服硝化甘油，觀察到臨床顯著性的血壓降低，符合他達(dá)拉非能加強硝酸鹽類藥物降壓作用的性質(zhì)。 對視力的影響 采用Farnsworth-Munsell100-hue顏色試驗，證實了單次口服劑量的磷酸二酯酶抑制劑，可使辨色能力產(chǎn)生一過性的劑量相關(guān)性損傷（藍(lán)/綠），在接近血漿峰濃度時達(dá)到最大效應(yīng)。這一結(jié)果與抑制和視網(wǎng)膜的光傳導(dǎo)有關(guān)的PDE6的作用是一致的。在一項評估他達(dá)拉非40mg單次給藥對視力影響的研究中（N=59），沒有觀察到對視力、眼壓或瞳孔測定的影響。在所有他達(dá)拉非片的臨床研究中，色覺變化的報告罕見（<0.1％的患者）。 對精子特征的影響 在男性中進(jìn)行了3項試驗，每天服用他達(dá)拉非10mg（連續(xù)6個月）和20mg（連續(xù)6個月和連續(xù)9個月）研究他達(dá)拉非對精子特征的影響。在這3項研究中，均未觀察到對精子形態(tài)或精子活力的不良影響。在10mg他達(dá)拉非的6個月研究，以及20mg他達(dá)拉非的9個月研究中，結(jié)果表明平均精子濃度相對于安慰劑有所降低，但這些差異并無臨床意義。而在20mg他達(dá)拉非給藥6個月的研究中，并未觀察到這一效應(yīng)。此外，與安慰劑組相比，10或20mg他達(dá)拉非對生殖激素、睪酮、促黃體激素或促卵泡激素均無不良效應(yīng)。 對心臟電生理的影響 在90名年齡為18~53歲的健康男性受試者中，開展了一項隨機、雙盲、安慰劑和陽性藥（伊布利特靜脈給藥）對照的交叉研究，評價100mg他達(dá)拉非單次給藥達(dá)血漿峰濃度時對QT間期的影響。他達(dá)拉非相對于安慰劑的平均QTc(FridericiaQT校正)變化為3.5毫秒（雙側(cè)90％CI=1.9，5.1）。他達(dá)拉非相對于安慰劑的平均QTc(個體QT校正)變化為2.8毫秒（雙側(cè)90％CI=1.2，4.4）。選擇100mg劑量的他達(dá)拉非（推薦最高劑量的5倍），是因為該劑量產(chǎn)生的暴露水平涵蓋了他達(dá)拉非與CYP3A4強抑制劑合并用藥或在腎損傷患者中觀察到的暴露水平。在這項研究中，與安慰劑組相比， 100mg他達(dá)拉非使心率平均增加3.1次/分鐘。 臨床前毒理 致癌性、致突變性以及對生殖能力的損害 他達(dá)拉非劑量達(dá)400mg/kg/天，每日一次給藥達(dá)2年，對大鼠或小鼠無致畸性。通過測定游離他達(dá)拉非的AUC確定系統(tǒng)的藥物暴露水平，小鼠的暴露水平是人類男性服用MRHD20mg的暴露水平的10倍，雄性和雌性大鼠相當(dāng)于14和26倍。 他達(dá)拉非在體外細(xì)菌Ames試驗和小鼠淋巴細(xì)胞的正向突變試驗中無致突變性。他達(dá)拉非在體外人類淋巴細(xì)胞的染色體畸變試驗或體內(nèi)大鼠微核試驗中無誘變性。 口服給予雄性或雌性大鼠他達(dá)拉非400mg/kg/天，對生殖力、生殖表現(xiàn)或生殖器官的形態(tài)沒有影響，該劑量在雄性和雌性大鼠產(chǎn)生的游離他達(dá)拉非AUC，分別相當(dāng)于人類服用MRHD20mg觀察到的暴露水平的14倍或20倍。每天給予比格犬他達(dá)拉非3~12個月，20％~100％的動物出現(xiàn)了與治療相關(guān)的不可逆的曲細(xì)精管上皮細(xì)胞變性和萎縮，導(dǎo)致40％~75％在劑量組≥10mg/kg/天的比格犬精子生成數(shù)量出現(xiàn)降低。游離他達(dá)拉非的系統(tǒng)暴露（根據(jù)AUC）和未觀察到效應(yīng)水平(NOAEL)(10mg/kg/天)與在MRHD20mg預(yù)期的暴露水平是相似的。 在接受400mg/kg/天他達(dá)拉非2年的大鼠或小鼠中，沒有發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的睪丸變化。 動物毒理學(xué)和／或藥理學(xué) 動物研究表明，接受他達(dá)拉非治療的小鼠、大鼠和犬發(fā)生了血管炎。當(dāng)游離他達(dá)拉非暴露水平達(dá)到推薦MRHD20mg人類AUC的2~33倍時，在小鼠和大鼠的脾臟、胸腺和腸系膜淋巴結(jié)發(fā)現(xiàn)了淋巴壞死和出血。當(dāng)游離他達(dá)拉非暴露水平達(dá)到推薦MRHD20mg人類AUC的1~54倍時，犬中的彌散性動脈炎發(fā)生率升高。在一項12個月的犬研究中，當(dāng)游離他達(dá)拉非暴露水平達(dá)到推薦MRHD20mg人類AUC的14~18倍時，沒有觀察到彌散性動脈炎，但兩只犬出現(xiàn)了白細(xì)胞（嗜中性粒細(xì)胞）顯著減少和中度的血小板降低和炎癥。停藥后2周內(nèi)異常的血細(xì)胞變化可恢復(fù)。 生殖毒性研究 在大鼠和小鼠中進(jìn)行了生殖研究，暴露水平相當(dāng)于MRHD20mg的11倍，沒有發(fā)現(xiàn)因為他達(dá)拉非引起的生殖力受損或?qū)μ旱奈：?。此外，在主要器官發(fā)育期給予妊娠大鼠或小鼠他達(dá)拉非，暴露水平達(dá)MRHD的11倍，沒有發(fā)現(xiàn)致畸性、胚胎毒性或胎兒毒性。 在一項大鼠圍產(chǎn)期和產(chǎn)后發(fā)育的研究中，他達(dá)拉非60、200、和1000mg/kg劑量組觀察到胎仔產(chǎn)后的生存期減少。母體毒性的無明顯效應(yīng)的水平（NOEL）為200mg/kg/天，發(fā)育毒性為30mg/kg/天。產(chǎn)生的暴露水平，分別為MRHD20mg的人類AUC的16倍和10倍。他達(dá)拉非和/或其代謝產(chǎn)物，能夠穿過胎盤，暴露于大鼠的胎兒。 他達(dá)拉非和/或其代謝產(chǎn)物在哺乳大鼠中能通過乳汁，濃度約為血漿中的2.4倍。 藥代動力學(xué)： 國外試驗數(shù)據(jù) 健康受試者中，在2.5~20mg劑量范圍內(nèi)，他達(dá)拉非AUC隨劑量成比例地增高。每日用藥一次，在5天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，暴露水平大約是單次用藥后的1.6倍。在一項單獨的健康男性受試者研究中，測定了他達(dá)拉非20mg單次給藥，以及5mg單次和每日一次多次給藥后的平均他達(dá)拉非濃度（見圖4）。 吸收——單次口服給藥后，他達(dá)拉非在30分鐘~6小時（中位時間2小時）達(dá)到平均最大觀測血漿濃度(Cmax)?？诜_(dá)拉非片后的絕對生物利用度尚未明確。 他達(dá)拉非的吸收率和程度不受食物的影響，所以他達(dá)拉非片可以與或不與食物同服。 分布——口服給藥后的平均表觀分布容積約為63升，說明他達(dá)拉非分布進(jìn)入組織。在治療濃度，血漿內(nèi)94％的他達(dá)拉非與蛋白結(jié)合。 在健康受試者中，僅有不到0.0005％服藥劑量的藥物出現(xiàn)在精液內(nèi)。 代謝——他達(dá)拉非主要由CYP3A4代謝為兒茶酚代謝產(chǎn)物。兒茶酚經(jīng)過廣泛的甲基化和葡萄糖醛酸化，分別形成甲基兒茶酚和甲基兒茶酚葡萄糖醛酸結(jié)合物。主要的循環(huán)代謝產(chǎn)物為甲基兒茶酚葡萄糖醛酸。甲基兒茶酚濃度低于葡萄糖醛酸濃度的10％。體外數(shù)據(jù)表明，觀察到的代謝產(chǎn)物濃度不會產(chǎn)生藥理學(xué)活性。 消除——在健康受試者口服他達(dá)拉非平均清除率為2.5L/小時，平均半衰期為17.5小時。他達(dá)拉非主要以無活性的代謝產(chǎn)物形式排泄，主要從糞便(約61％的劑量)，少部分從尿中排出(約36％的劑量)。 老年人——健康老年受試者(65歲或以上)口服他達(dá)拉非清除率較低，使得AUC比19~45歲的健康受試者高25％，對Cmax沒有影響。無需根據(jù)年齡單獨調(diào)整劑量。但應(yīng)考慮到某些年齡較大的個體對藥物的靈敏度較高（見“用法用量”）。 兒童——未對18歲以下個體進(jìn)行他達(dá)拉非的評價（見“用法用量”）。 糖尿病患者——在患有糖尿病的男性患者給予他達(dá)拉非10mg后，AUC比健康受試者降低約19％，Cmax降低約5％。無需調(diào)整劑量。 肝損傷 在臨床藥理學(xué)研究中，他達(dá)拉非給藥劑量為10mg，在輕度和中度肝功能損害受試者(Child-PughA級或B級)的AUC與健康受試者相似。對肝功能不全的患者每日服用超過10mg他達(dá)拉非的情況，目前尚無資料。關(guān)于重度肝功能不全（Child-Pugh分級C）患者的數(shù)據(jù)有限。（見“用法用量”及“注意事項”）。 腎功能不全 在單劑量他達(dá)拉非（5~10mg）臨床藥理學(xué)研究中，他達(dá)拉非的AUC在輕度（肌酐清除率51~80ml/min）或中度（肌酐清除率31~50ml/min）腎功能不全患者中增加了一倍。在進(jìn)行血液透析的終末期腎病受試者中，10或20mg他達(dá)拉非單次給藥后，Cmax增加了2倍，AUC增加了2.7~4.1倍。腎功能受損的受試者，總甲基兒茶酚（游離+葡萄糖醛酸化的）的暴露水平是腎功能正常者的2~4倍。透析（在給藥后24~30小時進(jìn)行）對他達(dá)拉非或代謝消除沒有影響。在一項劑量為10mg的臨床研究（N=28）中，中度腎功能損傷的男性患者發(fā)生背痛作為限制性不良事件。劑量為5mg時，背痛的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，與一般人群沒有顯著差異。在進(jìn)行透析的患者中，服用10~20mg他達(dá)拉非沒有報告背痛的病例（見“用法用量”及“注意事項”）。 中國試驗數(shù)據(jù) 在24名中國健康男性受試者中開展了一項雙盲、平行組、安慰劑對照、單劑量他達(dá)拉非10mg和20mg，三交叉的藥代動力學(xué)試驗，研究了中國健康男性單次服用10mg或20mg他達(dá)拉非的藥代動力學(xué)特征（結(jié)果參見圖5，表18）。

貯藏

常溫（10~30℃）保存。將藥品置于兒童觸及不到的地方。

包裝

鋁塑包裝。2.5mg:14片/盒，28片/盒；5mg:14片/盒，28片/盒；10mg:4片/盒；20mg:1片/盒，2片/盒，4片/盒，8片/盒

有效期

36個月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

2.5mg、5mg：進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)JX2012003610mg：進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)JX2007018020mg：進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)JX20070112

進(jìn)口藥品注冊證號

2.5mg：H20130360 5mg：H20170022 10mg：H20090983 20mg：H20090981，H20090982

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：LillydelCaribeInc. 生產(chǎn)地址：12.6KM65thInfantryRoad,Carolina,PR00985,PuertoRico