尼欣那25mg*10片

藥品名稱

通用名稱：苯甲酸阿格列汀片 商品名稱：尼欣那
英文名稱：AlogliptinBenzoateTablets
漢語拼音：BenjiasuanAgelietingPian

成份

本品活性成份為苯甲酸阿格列汀。 化學(xué)名：(R)-2-〔(6-(3-氨基paiding-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基〕芐腈苯甲酸 化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C18H21N5O2C7H6O2 分子量：461.51

性狀

6.25mg規(guī)格：本品為微紅色薄膜衣片，除去包衣后顯白色。 12.5mg規(guī)格：本品為微黃色薄膜衣片，除去包衣后顯白色。 25mg規(guī)格：本品為黃色薄膜衣片，除去包衣后顯白色。

適應(yīng)癥

本品適用于治療2型糖尿病。 1）單藥治療 本品作為飲食控制和運動的輔助治療，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。 2）與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用 當單獨使用鹽酸二甲雙胍仍不能有效控制血糖時，本品可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，在飲食和運動基礎(chǔ)上改善2型糖尿病患者的血糖控制。 3）重要的使用限制 由于對于1型糖尿病和糖尿病酮癥酸中毒的有效性尚未確定，故本品不用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒的患者。

規(guī)格

6.25mg；12.5mg；25mg（以阿格列汀計）。

用法用量

推薦劑量 1.尼欣那的推薦劑量為25mg每日一次。 2.尼欣那可與食物同時或分開服用。 3.腎功能受損患者 1)輕度腎功能受損患者（肌酐清除率[CrCl]≥60mL/min）使用尼欣那時不需調(diào)整劑量。 2)中度腎功能受損患者（肌酐清除率[CrCl]≥30至<60mL/min）使用尼欣那的劑量為12.5mg每日一次。 3)重度腎功能受損（肌酐清除率[CrCl]≥15至<30mL/min）或終末期腎功能衰竭（ESRD）（CrCl<15mL/min或需要血液透析）患者使用尼欣那的劑量為6.25mg每日一次。使用尼欣那時可不考慮透析時間。尚未在接受腹膜透析的患者中進行尼欣那用藥研究（見[藥代動力學(xué)]）。 因需要根據(jù)腎功能調(diào)整尼欣那劑量，推薦在開始治療前評估腎功能，并定期復(fù)查。

不良反應(yīng)

據(jù)國外文獻報道： 1.國外臨床試驗 由于臨床研究在各種不同條件下進行，因此，一種藥物臨床研究中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與另一種藥物臨床研究中的不良反應(yīng)發(fā)生率進行直接比較，并可能無法反映在臨床實踐中觀察到的發(fā)生率。 在14項隨機雙盲對照臨床研究中約8500名2型糖尿病患者接受尼欣那治療，約2900名受試者隨機分配至安慰劑組，而約2200名受試者分配至活性對照藥物組。尼欣那平均治療時間為40周，超過2400名受試者的治療時間超過1年。在這些患者中，63％存在高血壓病史，51％存在血脂異常病史，25％存在心肌梗死病史，8％存在不穩(wěn)定型心絞痛病史，并有7％存在充血性心力衰竭病史。糖尿病的平均患病時間為7年，平均體重指數(shù)（BMI）為3lkg/m2（51％患者的BMI≥30kg/m2），而平均年齡為57歲（24％患者的年齡≥65歲）。進行了兩項安慰劑對照單藥治療研究，研究時間分別為12周和26周，患者接受尼欣那12.5mg每日一次、尼欣那25mg每日一次和安慰劑治療。同時完成4項安慰劑對照合并治療研究，研究時間為26周：合并使用二甲雙胍、合并使用磺脲類、合并使用噻唑烷二酮和合并使用胰島素。 進行了5項安慰劑對照研究，研究時間為16周至2年，合用二甲雙胍、合用吡格列酮以及合用二甲雙胍背景治療加吡格列酮治療。完成3項活性對照研究，研究時間為52周，患者接受吡格列酮和二甲雙胍治療、聯(lián)合二甲雙胍治療、以及單藥治療與格列吡嗪進行比較。 對上述14項對照臨床研究進行合并分析，尼欣那25mg治療患者的不良事件總體發(fā)生率為66％，與之相比，安慰劑治療患者的總體發(fā)生率為62％，而活性對照藥物治療患者的總體發(fā)生率為70％。尼欣那25mg組患者因不良事件停止治療的總體發(fā)生率為4.7％，與之相比，安慰劑組為4.5％，而活性對照組為6.2％。尼欣那25mg治療組中≥4％患者報告發(fā)生，且報告頻率高于安慰劑組患者的不良反應(yīng)總結(jié)于下表1。 1)胰腺炎 在臨床研究項目中，5902名患者接受尼欣那25mg每日一次治療，其中11人（0.2％）報告發(fā)生胰腺炎，與之相比，5183名患者接受各種對照藥物治療，其中5人（<0.1％）報告發(fā)生胰腺炎。 2)過敏反應(yīng) 在合并分析中，尼欣那25mg組過敏反應(yīng)的總體發(fā)生率為0.6％，與之相比，各對照藥物組的總體發(fā)生率為0.8％。1名尼欣那25mg治療患者報告發(fā)生1例血清病事件。 3)低血糖 根據(jù)血糖值和/或低血糖臨床體征和癥狀，記錄低血糖事件。在單藥治療研究中，尼欣那治療患者的低血糖發(fā)生率為1.5％，與之相比，安慰劑治療患者為1.6％。與安慰劑相比，使用尼欣那作為格列本脲或胰島素的合并治療不會增加低血糖的發(fā)生率。一項單藥治療研究在老年患者中對尼欣那與磺脲類進行比較，尼欣那組低血糖的發(fā)生率為5.4％，格列吡嗪組為26％（見下表2）。 *低血糖癥的不良反應(yīng)基于所有有癥狀的和無癥狀的低血糖癥報告；不要求同時進行血糖檢測；意向治療人群。 +低血糖癥的嚴重事件定義為需要醫(yī)療救助或顯示較低水平或意識喪失或癲癇發(fā)作的事件。 4)生命體征 在接受尼欣那治療的患者中，未觀察到生命體征或心電圖發(fā)生具有臨床意義的改變。 2.實驗室檢查 在接受尼欣那治療的患者中，未觀察到血液學(xué)、血清化學(xué)或尿液分析發(fā)生具有臨床意義的改變。 3.上市后經(jīng)驗 尼欣那在美國外上市后使用中確定發(fā)生下列不良反應(yīng)。這些反應(yīng)來自大小未知人群的自發(fā)報告，因此不能夠準確估計它們的發(fā)生頻率或確定與用藥的因果關(guān)系。 超敏反應(yīng)包括過敏癥、血管性水腫、皮疹、蕁麻疹和嚴重皮膚不良反應(yīng)（包括Stevens-Johnson綜合征）；肝酶升高；暴發(fā)性肝功能衰竭和急性胰腺炎。

禁忌

對阿格列汀產(chǎn)品有嚴重過敏反應(yīng)史的患者，包括發(fā)生過敏反應(yīng)、血管性水腫或嚴重皮膚不良反應(yīng)的患者。

注意事項

1.胰腺炎 已有服用尼欣那治療的患者發(fā)生急性胰腺炎的上市后報道。在開始使用尼欣那后，應(yīng)對患者是否出現(xiàn)胰腺炎體征和癥狀進行仔細觀察。如果懷疑發(fā)生急性胰腺炎，立即停用尼欣那并采取適當?shù)闹委煷胧?。尚不清楚具有胰腺炎病史的患者在使用尼欣那時發(fā)生胰腺炎的風(fēng)險是否升高。 2.過敏反應(yīng) 已有服用尼欣那治療的患者發(fā)生嚴重過敏反應(yīng)的上市后報道。上述反應(yīng)包括過敏反應(yīng)、血管性水腫和嚴重皮膚不良反應(yīng)（包括Stevens-Johnson綜合征）。如果懷疑發(fā)生嚴重過敏反應(yīng)，停用尼欣那，評估其他可能的過敏原因，并開始采取其他方法治療糖尿?。ㄒ奫不良反應(yīng)]上市后經(jīng)驗）。使用其他DPP-4抑制劑曾出現(xiàn)血管性水腫的患者應(yīng)慎重用藥，尚不明確這些患者在使用尼欣那時是否會誘發(fā)血管性水腫。 3.肝功能 已有服用尼欣那治療的患者發(fā)生致死和非致死性肝功能衰竭的上市后報道，部分報道所含信息不充分，無法確定可能的發(fā)生原因（見[不良反應(yīng)] 上市后經(jīng)驗）。在隨機對照研究中，觀察到血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高超過3倍正常上限（ULN）：1.3％阿格列汀治療患者和1.5％所有對照治療患者。 2型糖尿病患者可能患有脂肪肝，可引起肝功能檢查結(jié)果異常，患者也可能患有其他類型的肝臟疾病，多數(shù)肝臟疾病可被治療和管理。因此，在開始尼欣那治療前，推薦評估患者的肝功能譜。肝功能檢驗結(jié)果異常的患者應(yīng)慎重開始尼欣那治療。 如果患者報告發(fā)生可能提示肝損傷的癥狀（包括疲勞、食欲減退、右上腹不適、尿色加深或黃疸），迅速進行肝功能檢查。在上述臨床情況下，如果患者出現(xiàn)具有臨床意義的肝酶升高，和如果肝功能檢查異常結(jié)果持續(xù)或惡化，應(yīng)停用尼欣那并尋找可能的原因。如果未發(fā)現(xiàn)引起肝功能檢查異常的其他原因，不要在上述患者中再次使用尼欣那。 與其他已知可能引起低血糖的藥物合并應(yīng)用胰島素和胰島素促泌劑（如磺脲類）已知可引起低血糖。因此，當與尼欣那聯(lián)合使用時，可能需要降低胰島素或胰島素促泌劑的劑量，以使低血糖的發(fā)生風(fēng)險最小化。 4.大血管事件 尚無臨床研究得到確定性證據(jù)證實尼欣那或其他任何降糖藥物可降低大血管事件的發(fā)生風(fēng)險。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠分級B 尚未在妊娠婦女中進行尼欣那的充分或嚴格對照研究。根據(jù)動物數(shù)據(jù)，預(yù)期尼欣那不會增加發(fā)育異常的發(fā)生風(fēng)險。因動物生殖研究不是總能預(yù)測人體風(fēng)險和暴露情況，與其他降糖藥物相同，除明確必須用藥外，不應(yīng)在妊娠期使用尼欣那。 在器官形成期對妊娠家兔或妊娠大鼠給予阿格列汀，劑量最高達200和500mg/kg（根據(jù)血漿藥物暴露量（AUC），分別為臨床劑量的149倍和180倍）時，未見致畸性。 自妊娠第6日至哺乳期第20日，對妊娠大鼠給予阿格列汀劑量高達250mg/kg（根據(jù)AUC，約為臨床暴露量的95倍），未對胚胎發(fā)育造成危害或?qū)ψ哟L和發(fā)育產(chǎn)生不良影響。妊娠大鼠口服給予阿格列汀后，觀察到藥物通過胎盤轉(zhuǎn)移進入胎仔。

兒童用藥

未進行該項研究，且無可靠參考文獻。

老年用藥

在臨床安全性和有效性研究中，共有8507名患者接受尼欣那治療，其中2064名（24.3％）患者年齡為65歲或以上，并有341名（4％）患者為75歲或以上。在65歲或以上患者和較年輕患者間，未觀察到總體安全性或有效性存在差異。臨床經(jīng)驗未能確定老年患者和較年輕患者的反應(yīng)存在差異，但不能排除部分老年患者的敏感性可能更高。 藥物相互作用： 尼欣那片主要由腎臟以原型排泄，推測腎小管主動分泌參與此排泄（見[藥代動力學(xué)]）。

藥物過量

在國外臨床研究中，尼欣那片的最高給藥劑量為健康受試者單次使用800mg和2型糖尿病患者使用400mg每日一次治療14天（分別相當于最大推薦臨床劑量25mg的32倍和16倍）。在上述劑量水平，未觀察到嚴重不良事件。 如果發(fā)生過量事件，應(yīng)根據(jù)患者的臨床狀態(tài)采取必要的臨床監(jiān)測和支持治療。根據(jù)臨床判斷，可能需要移除胃腸道中尚未吸收的藥物。 很少量的阿格列汀可被透析清除；在血液透析3小時后，約7％的阿格列汀被清除。因此，在過量時進行血液透析不太可能獲益。尚不清楚尼欣那片是否可被腹膜透析清除。

藥理毒理

1.毒理研究 1）重復(fù)給藥 大鼠給予阿格列汀26周，未見不良反應(yīng)劑量（NOAEL）為400mg/kg。400mg/kg劑量下的暴露量AUC比臨床劑量25mg/天在人體中的暴露量AUC高147倍。與給藥有關(guān)的病理學(xué)異常組織為肝臟、腎臟、膀胱。在≥900mg/kg劑量時，大鼠出現(xiàn)堿性磷酸酶（ALP）升高，肝臟重量增加，肝小葉中心區(qū)肝細胞肥大。除肝臟重量增加外，與肝臟相關(guān)的異?？梢曰謴?fù)。肝臟變化源于肝藥酶活性增加。在≥1333mg/kg劑量下，大鼠腎臟和膀胱出現(xiàn)的變化為：腎小管變性和再生、擴張或壞死；膀胱擴張和/或浸蝕潰瘍；膀胱中的移行性細胞增生、出血，以及急性或慢性炎癥。 犬給予阿格列汀39周，NOAEL為200mg/kg。200mg/kg劑量下的暴露量AUC比臨床劑量25mg/天在人體中的暴露量AUC高227倍。200mg/kg劑量組動物給藥后1-4周，出現(xiàn)體重減輕和明顯的食物消耗量下降，至第3周（雌性）或第4周（雄性），犬體重開始恢復(fù)。 2）遺傳毒性 阿格列汀沙門氏菌回復(fù)突變試驗（Ames）試驗、小鼠淋巴瘤細胞試驗、小鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。 3）生殖毒性 生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗：大鼠給予1000mg/kg/天阿格列汀，異常精子增加，具有統(tǒng)計學(xué)意義，但未對雄性生育力產(chǎn)生影響。對雄性生育力的NOAEL為500mg/kg/天，對雌性生育力和早期胚胎發(fā)育的NOAEL為1000mg/kg/天，分別是臨床推薦劑量25mg/天的AUC值的196倍和382倍。 胚胎胎仔發(fā)育毒性試驗：妊娠大鼠或兔給予阿格列汀，劑量最高達500和200mg/kg（根據(jù)血漿藥物暴露量（AUC），分別為臨床劑量的180倍和149倍）時，未見致畸性。 圍產(chǎn)期發(fā)育試驗：妊娠大鼠自妊娠第6日至哺乳期第20日，給予阿格列汀劑量高達250mg/kg（根據(jù)AUC，約為臨床暴露量的95倍），未對胚胎發(fā)育造成危害，未對子代生長和發(fā)育產(chǎn)生不良影響。 妊娠大鼠經(jīng)口給予阿格列汀后，觀察到藥物通過胎盤轉(zhuǎn)移進入胎仔。 4）致癌性 小鼠經(jīng)口給予阿格列汀50、150、300mg/kg/日連續(xù)2年，未見藥物相關(guān)腫瘤發(fā)生，高劑量按AUC計算約為最大臨床推薦劑量25mg時的51倍。 大鼠經(jīng)口給予阿格列汀75、400、800mg/kg/日連續(xù)2年，≥400mg/kg/日劑量時可見有肝臟、膀胱、睪丸和附睪的異常；在800mg/kg/日劑量時，雄性大鼠可見甲狀腺C-細胞腺瘤和甲狀腺癌發(fā)生率增加，該劑量按AUC計算約為最大臨床推薦劑量25mg時的308倍。75mg/kg/日劑量時未見藥物相關(guān)腫瘤發(fā)生，按照AUC計算該劑量約為最大推薦臨床劑量25mg的32倍。 2.藥理作用 阿格列汀為二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑。進食可刺激小腸分泌濃度升高的腸降血糖素進入血流，如胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）。這些激素引起胰島β細胞以葡萄糖依賴性方式釋放胰島素，但這些激素可在數(shù)分鐘內(nèi)被DPP-4酶滅活。阿格列汀抑制DPP-4活性，可減慢這些腸降血糖素的滅活，由此增加這些激素的血濃度，并以葡萄糖依賴性方式降低2型糖尿病患者的空腹和餐后血糖。 體外研究中，當濃度與治療暴露量相近時，阿格列汀選擇性結(jié)合并抑制DPP-4活性，但不抑制DPP-8或DPP-9活性。

藥代動力學(xué)

據(jù)國外文獻報道： 在健康受試者和2型糖尿病患者中對尼欣那的藥代動力學(xué)進行了研究。在健康受試者中，單次口服給予阿格列汀最高劑量800mg后，給藥后1至2小時達到血漿峰濃度（Tmax中位值）。當給予最大推薦臨床劑量25mg時，尼欣那消除的平均終末半衰期（T1/2）約為21小時。 對2型糖尿病患者進行最高劑量400mg重復(fù)給藥14天后，阿格列汀的蓄積量很小，阿格列汀總暴露量（AUC）和峰值（Cmax）分別升高34％和9％。當在劑量范圍25mg至400mg進行阿格列汀單次給藥或重復(fù)給藥時，總暴露量和峰值升高與劑量增加成比例。阿格列汀AUC的個體間變異系數(shù)為17％。在健康志愿者和2型糖尿病患者間，尼欣那的藥代動力學(xué)特征相似。 1.吸收 尼欣那的絕對生物利用度約為100％。尼欣那與高脂肪餐同時服用時，阿格列汀的暴露總量和峰值不會發(fā)生顯著改變。因此，阿格列汀可與食物同時或分開服用。 2.分布 對健康受試者進行阿格列汀單次12.5mg靜脈輸液后，終末期分布容積為417L，說明藥物廣泛分布進入組織。 阿格列汀的血漿蛋白結(jié)合率為20％。 3.代謝 阿格列汀不經(jīng)過廣泛代謝，給藥劑量的60％至71％以原型通過尿液排泄。 在口服給予[14C]阿格列汀后，檢測到兩種次要代謝產(chǎn)物，N-去甲基化代謝物M-I（<1％母體化合物）和N-乙?；x產(chǎn)物M-Ⅱ（<6％，母體化合物）。M-Ⅰ為活性代謝產(chǎn)物，對DPP-4的抑制活性與母體化合物相似；M-Ⅱ?qū)PP-4或其他DPP相關(guān)酶均不具有抑制活性。體外數(shù)據(jù)顯示，CYP2D6和CYP3A4參與阿格列汀有限的代謝作用。 阿格列汀主要以（R）-異構(gòu)體（>99％）形式存在，在體內(nèi)少量轉(zhuǎn)化為（s）-異構(gòu)體或不發(fā)生轉(zhuǎn)化。在25mg劑量水平，未檢測到（s）-異構(gòu)體。 4.排泄 [14C]阿格列汀衍生放射活性的主要消除途徑為經(jīng)腎排泄（76％），并有13％通過糞便回收，給藥放射性劑量的總回收率達到89％。阿格列汀的腎清除率為9.6L/hr，顯示腎小管主動分泌參與此過程，系統(tǒng)清除率為14.0L/hr。 5.特殊人群 1)腎功能受損 進行了單劑量開放標簽研究，在慢性腎功能受損患者和健康受試者中比較阿格列汀50mg的藥代動力學(xué)。 在輕度腎功能受損（CrCl）≥60至<90mL/min）患者中，觀察到阿格列汀的血漿AUC約升高1.2倍。該升高程度不具有臨床相關(guān)性，因此不推薦輕度腎功能受損患者進行劑量調(diào)整。 在中度腎功能受損（CrCl≥30至<60mL/min）患者中，觀察到阿格列汀的血漿AUC約升高2倍。為保持與正常腎功能患者具有相似的尼欣那系統(tǒng)暴露，中度腎功能受損患者的推薦劑量為12.5mg每日一次。 在重度腎功能受損（CrCl≥15和<30mL/min）和終末期腎功能衰竭（CrCl<15mL/min或需要透析）患者中，觀察到阿格列汀的血漿AUC分別約升高3倍和4倍。透析3小時約清除7％的藥物。尼欣那給藥可不考慮透析時間。為保持與正常腎功能患者具有相似的尼欣那系統(tǒng)暴露，重度腎功能受損和需進行透析的終末期腎功能衰竭患者的推薦劑量為6.25mg每日一次。 2)肝功能受損 與健康受試者相比，中度肝功能不全（Child-Pugh分級B）患者的阿格列汀總暴露量約降低10％，峰暴露量約降低80％。該降低程度不具有臨床意義。尚未在重度肝功能受損患者（Child-Pugh分級C）中對尼欣那進行研究。肝病患者應(yīng)慎重使用尼欣那（見[注意事項]）。 6.性別 不需要根據(jù)性別對尼欣那的劑量進行調(diào)整。性別不會對阿格列汀的藥代動力學(xué)產(chǎn)生任何具有臨床意義的影響。 1)老年 不需要根據(jù)年齡對尼欣那的劑量進行調(diào)整。年齡不會對阿格列汀的藥代動力學(xué)產(chǎn)生任何具有臨床意義的影響。 2)兒童 未進行該項研究且無可靠參考文獻。 7.種族 不需要根據(jù)種族對尼欣那的劑量進行調(diào)整。種族（白種人、黑種人和亞裔）不會對阿格列汀的藥代動力學(xué)產(chǎn)生任何具有臨床意義的影響。

貯藏

密封，不超過25℃保存。

包裝

鋁塑泡罩包裝。10片/板×1板/盒。

有效期

36個月

執(zhí)行標準

JX20120216

批準文號

H20130547（6.25mg）、H20130549（12.5mg）、H20130548（25mg）

生產(chǎn)企業(yè)

生產(chǎn)企業(yè)名稱：日本武田藥品工業(yè)株式會社大阪工場（TakedaPharmaceuticalCompanyLimited,OsakaPlant） 生產(chǎn)企業(yè)地址：17-85，Jusohonmachi2-chome，Yodogawa-ku，Osaka532-8686，Japan