在售 奧蘭之 5mg*20片

藥品名稱

通用名稱:奧氮平片
英文名稱:OlanzapineTablets

成分

本品主要成份為奧氮平?；瘜W(xué)名稱：2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-6][1,5]苯并二嗪。分子式：C17H20N4S分子量：312.44

性狀

本品為白色至類白色橢圓形薄膜衣片，除去包衣后顯黃色。雙面文字，一面為“OLZ”，另一面為“5”(代表5mg規(guī)格)或“10”(代表10mg規(guī)格)。

適應(yīng)癥

奧氮平用于治療精神分裂癥。對(duì)奧氮平初始治療有效的患者，鞏固治療可以有效維持臨床癥狀改善。奧氮平用于治療中、重度躁狂發(fā)作。對(duì)奧氮平治療有效的躁狂發(fā)作患者，可用于預(yù)防雙相情感障礙的復(fù)發(fā)。

規(guī)格

5mg10mg

用法用量

成人精神分裂癥：奧氮平的建議起始劑量為10mg/天，每日一次。躁狂發(fā)作：?jiǎn)为?dú)用藥時(shí)起始劑量為15mg，聯(lián)合治療中10mg，一日一次。預(yù)防雙相情感障礙復(fù)發(fā)：推薦起始劑量為10mg/日。對(duì)于使用奧氮平治療躁狂發(fā)作的患者，預(yù)防復(fù)發(fā)的持續(xù)治療劑量同前。對(duì)于新發(fā)躁狂，混合發(fā)作或抑郁發(fā)作，應(yīng)繼續(xù)奧氮平治療(需要時(shí)劑量適當(dāng)調(diào)整)，同時(shí)根據(jù)臨床情況合并輔助藥物治療情感癥狀。在精神分裂癥、躁狂發(fā)作和雙相情感障礙的預(yù)防治療過程中，可根據(jù)個(gè)體臨床狀況不同，在5-20mg/日的范圍內(nèi)相應(yīng)調(diào)整每日劑量。建議僅在適當(dāng)?shù)呐R床再評(píng)估后方可使用超過推薦劑量的藥物，且加藥間隔不少于24小時(shí)。奧氮平給藥不用考慮進(jìn)食因素，食物不影響吸收。停用奧氮平時(shí)應(yīng)逐漸減少劑量。腎臟和/或肝臟功能損害的患者：對(duì)這類患者應(yīng)考慮使用較低的起始劑量(5mg)。中度肝功能不全(肝硬變、Child-Pugh分級(jí)為A或B級(jí))的患者初始劑量應(yīng)為5mg，并應(yīng)慎重加量。女性患者與男性相比：女性患者的起始劑量和劑量范圍一般無須調(diào)整。非吸煙患者與吸煙患者相比：非吸煙患者的初始劑量和劑量范圍一般無須調(diào)整。當(dāng)有不止一個(gè)減緩代謝的因素(女性、年老、非吸煙)出現(xiàn)時(shí)，應(yīng)考慮降低起始劑量。需要增加劑量時(shí)也應(yīng)該謹(jǐn)慎。

不良反應(yīng)

在成人臨床試驗(yàn)中，與奧氮平有關(guān)的很常見(≥10％)的不良反應(yīng)僅有瞌睡和體重增加。在奧氮平治療的病人中，34％出現(xiàn)血漿催乳素濃度升高，但是這些升高輕微而短暫(終點(diǎn)的均值不超過正常上限，而且與安慰劑的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性)，罕見有相關(guān)的臨床表現(xiàn)(如男子乳腺發(fā)育、乳溢和乳房增大)。在大多數(shù)病人中，不用停止治療，催乳素水平即回到正常范圍。在成人臨床試驗(yàn)中，與奧氮平有關(guān)的常見(＜10％，≥1％)的不良反應(yīng)包括頭暈、無力、靜坐不能、食欲增強(qiáng)、外周性水腫、直立性低血壓、口干和便秘。偶爾可見肝臟轉(zhuǎn)氨酶ALT/SGPT和AST/SGOT短暫的、沒有癥狀的升高。在臨床試驗(yàn)中，隨機(jī)血糖水平基線值≤140mg/dL的病人中，可偶爾見到隨機(jī)血糖水平≥200mg/dL(提示可能有糖尿病)以及隨機(jī)血糖水平≥160mg/dL但＜200mg/dL(提示可能有高血糖癥)的現(xiàn)象。在最長12周的成人臨床試驗(yàn)中，奧氮平治療組的病人空腹甘油三酯平均增加22mg/dL，安慰劑治療組的病人平均減少7mg/dL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在奧氮平組，8.1％患者從正常變?yōu)樯?，而安慰劑組為3.0％，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？崭箍偰懝檀迹瑠W氮平治療組的病人平均增加6mg/dL，安慰劑治療組的病人平均減少7mg/dL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在奧氮平組，2.8％的患者從正常變?yōu)樯?，而安慰劑組為1.6％，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。空腹LDL膽固醇，奧氮平治療組的病人平均增加4mg/dL，安慰劑治療組的病人平均減少5mg/dL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在檢驗(yàn)值從正常變?yōu)樯叩牟∪吮壤?，奧氮平治療組與安慰劑治療組沒有差異?？崭笻DL膽固醇，奧氮平治療組與安慰劑治療組之間未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異。在安慰劑對(duì)照的青少年(年齡13-17歲)試驗(yàn)中，空腹血脂的結(jié)果與成人試驗(yàn)類似。偶爾見到無癥狀的嗜酸粒細(xì)胞增多。特殊人群的不良反應(yīng)：在患有癡呆相關(guān)精神病的老年病人的臨床試驗(yàn)中，與奧氮平有關(guān)的常見的不良反應(yīng)(≥10％)有異常步態(tài)和跌倒，與使用奧氮平有關(guān)的常見(＜10％并≥1％)的不良反應(yīng)有尿失禁和肺炎。在患有帕金森病相關(guān)的藥源性(多巴胺激動(dòng)劑)精神病患者的臨床試驗(yàn)中，常見帕金森癥狀加重的報(bào)告，而且多于安慰劑組。另外，幻覺的報(bào)告也很常見，而且多于安慰組。在這些試驗(yàn)中，研究開始之前要求病人將抗帕金森病藥(多巴胺激動(dòng)劑)穩(wěn)定在最低有效劑量，在整個(gè)研究期間維持劑量不變。奧氮平的起始劑量為2.5mg/日，根據(jù)研究者的判斷遞增至最高15mg/日。下表總結(jié)了在口服和肌肉注射的臨床試驗(yàn)以及上市后使用中出現(xiàn)的主要藥物不良反應(yīng)及發(fā)生率。頻率1采用臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫中的測(cè)定值進(jìn)行評(píng)估。2從臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫中確定不良事件。3從自發(fā)的上市后監(jiān)測(cè)中確定不良事件。4COSTART術(shù)語是糖尿病性酸中毒。5COSTART術(shù)語是高脂血癥。6如過敏樣反應(yīng)、血管性水腫、瘙癢癥或蕁麻疹。7如出汗、惡心或嘔吐。8隨機(jī)膽固醇水平≥240mg/dL及隨機(jī)甘油三酯水平≥1000mg/dL的報(bào)道非常罕見。9在一項(xiàng)為期8周的隨機(jī)、雙盲、固定劑量研究中，在精神分裂癥或分裂情感障礙病人中比較了口服奧氮平10、20和40mg/日三種劑量，結(jié)果三個(gè)劑量組均發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異。10數(shù)值高于安慰劑組，但是沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雖然沒有長期的安慰劑對(duì)照空腹膽固醇數(shù)據(jù)，但是有少量非空腹數(shù)據(jù)(奧氮平N=52(17.3％)比安慰劑N=17(5.9％))。11在精神分裂癥病人中進(jìn)行為期24周的固定劑量研究，比較了雙羥萘酸奧氮平150mg/2wk、405mg/4wk和300mg/2wk，結(jié)果發(fā)現(xiàn)各劑量組之間存在有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異。在以奧氮平治療的青少年病人中，發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)種類與成年病人中所見類似。下表總結(jié)了主要不良藥物反應(yīng)術(shù)語及其僅在青少年病人(13-17歲)臨床試驗(yàn)期間出現(xiàn)的頻率。青少年病人(年齡13-17歲)中其他核心藥物不良反應(yīng)及其發(fā)生率頻率1=給出的部分藥物不良反應(yīng)(MedDRA)術(shù)語，包括睡眠過多、昏睡、鎮(zhèn)靜、嗜睡。2=變量參考范圍：低高女13≤17.999634(U/L)男13≤17.999643(U/L)3=變量參考范圍：低高女13≤17.9991040(U/L)男13≤17.9991040(U/L)4=變量參考范圍：低高女13≤17.999321(U/L)男13≤17.999321(U/L)5=變量參考范圍：低高女13≤17.999033(U/L)男13≤17.999051(U/L)6=根據(jù)Wiedemann和Jonetz-Mentzel(1993)發(fā)表的催乳素參考范圍：女：12-14歲：2.52-16.90ng/mL14-19歲：4.20-39.00ng/mL男：12-14歲：2.84-24.00ng/mL14-19歲：2.76-16.10ng/mL7=平均暴露時(shí)間為4周8=平均暴露時(shí)間為19周下表總結(jié)了僅在阿爾茲海默型癡呆病人臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的其他主要藥物不良反應(yīng)及發(fā)生率：頻率下表總結(jié)了僅在帕金森病相關(guān)的藥源性(多巴胺激動(dòng)劑)精神病病人臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的其他核心藥物不良反應(yīng)及發(fā)生率：頻率1COSTART術(shù)語為錐體外系綜合征。下表總結(jié)了僅以奧氮平合并鋰鹽或丙戊酸鹽治療的雙相躁狂病人臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的其他主要藥物不良反應(yīng)及發(fā)生率：頻率

禁忌

禁用于已知對(duì)該產(chǎn)品的任何成份過敏的患者。禁用于已知有窄角性青光眼危險(xiǎn)的患者。

注意事項(xiàng)

警告：增加老年癡呆型精神病患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)；老年癡呆型精神病患者服用非典型抗精神病藥，與安慰劑組相比，可明顯提高死亡危險(xiǎn)性。奧氮平未獲準(zhǔn)用于治療癡呆相關(guān)性精神病患者(見黑框警告)。據(jù)報(bào)道，在癡呆相關(guān)精神病老年患者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，奧氮平治療組的死亡率顯著高于安慰劑組(分別為3.5％和1.5％)。腦血管不良事件(CVAE)包括卒中—在奧氮平用于治療癡呆相關(guān)精神病老年患者的臨床試驗(yàn)中報(bào)告了腦血管不良事件(如卒中、短暫腦缺血發(fā)作)和死亡。在安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，接受奧氮平治療患者的腦血管不良事件發(fā)生率明顯高于安慰劑治療組。奧氮平未獲準(zhǔn)用于治療癡呆相關(guān)性精神病患者。自殺：精神分裂癥和雙相Ⅰ型障礙患者本身就存在自殺企圖的可能性。在藥物治療期間，應(yīng)對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行密切監(jiān)視。為了降低藥物過量的風(fēng)險(xiǎn)，奧氮平應(yīng)盡量采用能獲得滿意療效的最低劑量?？咕癫∷帎盒跃C合征(NMS)：抗精神病藥惡性綜合征(NMS)，是一種復(fù)雜的、可致生命危險(xiǎn)的綜合征，已經(jīng)在抗精神病藥物治療中有報(bào)告，其中包括奧氮平。NMS的臨床表現(xiàn)為高燒，肌肉僵直，精神狀態(tài)改變和自主不穩(wěn)定性的證據(jù)(脈搏和血壓不規(guī)則，心動(dòng)過速，多汗和心律失常)。其它征象可包括肌酸磷酸激酶升高，肌球蛋白尿(橫紋肌溶解)和急性腎功能衰竭?？咕癫∷帎盒跃C合征的處理包括：(1)立即停止服用抗精神病藥和其他非必需藥物的治療；(2)加強(qiáng)對(duì)癥治療和臨床監(jiān)測(cè)；(3)對(duì)其他嚴(yán)重并發(fā)癥進(jìn)行特殊處理。對(duì)不嚴(yán)重的抗精神病藥惡性綜合征是否要進(jìn)行特殊處理，目前尚未達(dá)成共識(shí)?？咕癫∷帎盒跃C合征恢復(fù)后，如患者仍需抗精神病藥治療，選擇藥物應(yīng)謹(jǐn)慎，并應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，以防復(fù)發(fā)。高血糖：糖尿病患者或血糖升高至正常上限(空腹血糖100-126mg/dL，非空腹血糖140-200mg/dL)的患者，應(yīng)考慮奧氮平治療的風(fēng)險(xiǎn)和受益。接受奧氮平治療的患者，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血糖控制情況，在開始治療時(shí)測(cè)定空腹血糖，并在治療期間定期測(cè)定，并應(yīng)注意監(jiān)測(cè)高血糖的癥狀，包括煩渴，多尿，多食，虛弱。部分患者停用奧氮平后高血糖癥緩解，部分患者仍需繼續(xù)抗糖尿病治療。據(jù)報(bào)道在部分接受奧氮平治療的患者中高血糖癥極嚴(yán)重，并伴有酮癥酸中毒或高滲性昏迷或死亡。精神分裂癥患者中糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的增加，以及一般人群中糖尿病發(fā)病率的逐漸增加，使奧氮平治療與血糖異常的相關(guān)性評(píng)價(jià)復(fù)雜化。流行病學(xué)研究提示，接受非典型抗精神病藥物(包括奧氮平)治療的患者，治療引起的急性高血糖相關(guān)性不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加。據(jù)報(bào)道在一項(xiàng)抗精神病藥物治療效應(yīng)的臨床研究(CATIE)的1期中，接受奧氮平治療的患者(平均暴露9.2月)，已經(jīng)觀察到平均血糖升高。與基線值比較，血清葡萄糖(空腹和非空腹樣品)的最大增高值平均為15.0mg/dL。在一項(xiàng)健康志愿者研究中，接受奧氮平治療3周的受試者(N=22)，空腹血糖自基線的平均升高為2.3mg/dL。安慰劑治療的受試者(N=19)，空腹血糖自基線的平均升高為0.34mg/dL。成人患者接受奧氮平單藥治療：在5項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究中，成人患者接受奧氮平單藥治療的中位數(shù)治療持續(xù)時(shí)間大約3周，奧氮平治療組與安慰劑治療組比較，空腹血糖平均變化較大(2.76mg/dL與0.17mg/dL)。在已有血糖異常證據(jù)的患者(診斷為糖尿病或相關(guān)不良反應(yīng)的患者，接受抗糖尿病藥物治療的患者，基線隨機(jī)葡萄糖水平≥200mg/dL的患者，和/或基線空腹血糖≥126mg/dL的患者)中，奧氮平???療組與安慰劑治療組比較，平均變化的差異較大。奧氮平治療組患者HbA1c較基線平均升高0.04％(中位數(shù)暴露21天)，安慰劑治療組受試者HbA1c較基線平均降低0.06％(中位數(shù)暴露17天)。在8項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究中(中位數(shù)治療暴露4-5周)，6.1％的奧氮平治療受試者(N=855)出現(xiàn)藥物引起的尿糖陽性，安慰劑治療受試者(N=599)為2.8％。高脂血癥：在為期12周的臨床試驗(yàn)中，與安慰劑治療組患者比較，奧氮平治療的患者空腹總膽固醇、LDL膽固醇和甘油三酯濃度均值增加更大。沒有基線血脂失調(diào)證據(jù)的患者空腹脂值(總膽固醇、LDL膽固醇和甘油三酯)更大。關(guān)于空腹HDL膽固醇，奧氮平治療患者與安慰劑治療患者之間未觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。在長期臨床試驗(yàn)(至少48周)中，總膽固醇、LDL膽固醇或甘油三酯變化從正常或臨界水平變化到高水平的病人比例，或HDL膽固醇變化從正常或臨界水平變化到低水平的病人比例，均大于短期臨床試驗(yàn)。在一項(xiàng)完成12個(gè)月治療的病人分析中，約4-6個(gè)月后平均非空腹總膽固醇沒有進(jìn)一步增加。體重增加：在臨床試驗(yàn)中，奧氮平治療的患者體重均值增加大于安慰劑治療組的患者。所有基線體重指數(shù)(BMI)分類中均觀察到臨床顯著的體重增加。在長期臨床試驗(yàn)(至少48周)中，體重增加程度和奧氮平治療組病人體重臨床顯著性增加的比例均高于短期臨床試驗(yàn)。長期用藥時(shí)，體重較基線增加超過25％者很常見(≥10％)。在開始奧氮平治療前，應(yīng)考慮到體重增加的可能性。接受奧氮平治療的患者，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)體重。遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙：應(yīng)用抗精神病藥治療可導(dǎo)致遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，為一種不可逆、不自主的運(yùn)動(dòng)功能障礙，老年人，尤其是老年女性易于發(fā)生。遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的危險(xiǎn)性和發(fā)生率隨療程和累積劑量的增加而增加，而且是不可逆的。但少數(shù)病例在使用小劑量、短療程治療時(shí)，也可發(fā)生遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，甚至在停止治療后也會(huì)出現(xiàn)。盡管遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙在停止抗精神病治療后可部分或完全緩解，但尚無有效的治療方法?？咕癫≈委煴旧砜梢种?或部分抑制)此綜合征的體征和癥狀，因此可能掩蓋病程。抑制癥狀對(duì)該綜合征長期病程的影響尚不了解?；谏鲜隹紤]，在給予奧氮平時(shí)，必須使遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生率降低到最小。長期抗精神病治療通常應(yīng)用于：(1)已知對(duì)抗精神病藥物有效的慢性精神病患者，和(2)對(duì)于這些患者，缺乏合適的可選擇的、同等有效且危險(xiǎn)性較低的治療。對(duì)于確實(shí)需要長期治療的患者，應(yīng)尋求產(chǎn)生滿意臨床反應(yīng)的最低劑量和最短療程。應(yīng)定期再評(píng)價(jià)繼續(xù)治療的需求。接受奧氮平治療的患者，如果出現(xiàn)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的體征和癥狀，應(yīng)考慮停藥。但是盡管存在這一綜合征，部分患者仍可能需要奧氮平治療。體位性低血壓：奧氮平可誘發(fā)體位性低血壓，伴有頭暈，心動(dòng)過速，心動(dòng)過緩，在部分患者中，還伴有暈厥，特別是在最初的劑量滴定階段，可能是其α1-腎上腺素受體拮抗特性的反應(yīng)。口服奧氮平治療時(shí)，可以5mg每日一次開始給藥，將體位性低血壓和暈厥的風(fēng)險(xiǎn)降至最低。如果出現(xiàn)低血壓，應(yīng)考慮更緩慢的劑量滴定方法。在肌內(nèi)注射奧氮平的臨床試驗(yàn)中，已有低血壓、心動(dòng)過緩伴有或不伴有低血壓、心動(dòng)過速和暈厥的報(bào)告。在肌內(nèi)注射奧氮平治療時(shí)，如果在注射后出現(xiàn)昏昏欲睡或頭暈，患者應(yīng)保持斜臥，直到檢查證明沒有出現(xiàn)體位性低血壓，心動(dòng)過緩和/或通氣不足。對(duì)于已知心血管疾病(心肌梗死或缺血，心力衰竭或傳導(dǎo)異常病史)、腦血管疾病、低血???易患體質(zhì)(脫水，血容量不足，或抗高血壓藥物治療)的患者，應(yīng)特別慎用奧氮平。暈厥、低血壓和/或心動(dòng)過緩的出現(xiàn)，可增加低血壓易患體質(zhì)患者的風(fēng)險(xiǎn)。接受其它可誘發(fā)低血壓、心動(dòng)過緩、呼吸或中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制的藥物治療的患者應(yīng)慎重。尚未對(duì)肌內(nèi)注射奧氮平伴隨腸外使用苯二氮卓類藥物進(jìn)行研究，因此不推薦。如果考慮肌內(nèi)注射奧氮平伴隨腸外使用苯二氮卓類藥物，建議認(rèn)真評(píng)價(jià)過度鎮(zhèn)靜和心肺抑制的臨床狀態(tài)。白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少和粒細(xì)胞缺乏癥：在臨床試驗(yàn)和/或上市后經(jīng)驗(yàn)中，已有報(bào)告認(rèn)為白細(xì)胞減少/中性粒細(xì)胞減少事件與抗精神病藥物暫時(shí)相關(guān)，包括奧氮平。也有粒細(xì)胞缺乏癥的報(bào)告。白細(xì)胞減少/中性粒細(xì)胞減少的可能風(fēng)險(xiǎn)因素，包括已有白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)偏低和藥物誘發(fā)白細(xì)胞減少/中性粒細(xì)胞減少病史。具有臨床顯著性WBC偏低或藥物誘發(fā)白細(xì)胞減少/中性粒細(xì)胞減少病史的患者，應(yīng)在治療的最初數(shù)月，頻繁監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)(CBC)，當(dāng)出現(xiàn)有臨床意義的WBC下降的最初征象又沒有其它原因解釋時(shí)，應(yīng)考慮停用奧氮平。對(duì)于有臨床意義的中性粒細(xì)胞減少的患者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)發(fā)熱或其它感染的癥狀或體征，如果出現(xiàn)此類癥狀或體征，立刻進(jìn)行治療。出現(xiàn)重度中性粒細(xì)胞減少(中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)＜1000/mm3)的患者，應(yīng)停用奧氮平，并隨訪WBC，直到恢復(fù)。吞咽困難：應(yīng)用抗精神病藥物與食管運(yùn)動(dòng)功能障礙和誤吸有關(guān)。吸入性肺炎是晚期阿爾茨海默氏病患者的主要發(fā)病和死亡原因。奧氮平?jīng)]有被批準(zhǔn)用于阿爾茨海默氏病患者的治療。癲癇發(fā)作：在上市前評(píng)價(jià)階段，癲癇發(fā)作出現(xiàn)于0.9％(22/2500)的奧氮平治療患者。具有癲癇發(fā)作史的患者，或癲癇發(fā)作閾值降低的患者，如阿爾茨海默氏病患者應(yīng)慎用奧氮平。65歲或以上患者，癲癇發(fā)作閾值降低的情況增加。認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)損害的加重：嗜睡是奧氮平治療中經(jīng)常報(bào)告的不良反應(yīng)，奧氮平治療組患者的發(fā)生率為26％，安慰劑治療組為15％。這些不良反應(yīng)還具有劑量相關(guān)性。在上市前數(shù)據(jù)庫中，嗜睡導(dǎo)致了0.4％(9/2500)的患者停藥。鑒于奧氮平可能損害判斷、思維或運(yùn)動(dòng)技巧，患者應(yīng)謹(jǐn)慎操作危險(xiǎn)機(jī)械，包括汽車，直到確證奧氮平治療無不良影響。體溫調(diào)節(jié):抗精神病藥物可導(dǎo)致軀體降低體溫的能力下降。暴露于導(dǎo)致體溫增高環(huán)境的患者，如劇烈活動(dòng)、高熱暴露、伴隨使用抗膽堿藥物或脫水患者。應(yīng)慎用奧氮平。合并疾病患者用藥：在合并存在某些全身疾病的患者中，使用奧氮平的臨床經(jīng)驗(yàn)有限。體外研究顯示奧氮平具有蕈毒堿樣受體親和性。在奧氮平的上市前臨床試驗(yàn)中，觀察到便秘，口干和心動(dòng)過速，這些不良反應(yīng)很可能都與抗膽堿能作用有關(guān)。此類不良反應(yīng)通常不是奧氮平停藥的原因，但具有臨床意義的前列腺肥大、窄角型青光眼、麻痹性腸梗阻或相關(guān)情況的患者應(yīng)慎用奧氮平治療。在癡呆相關(guān)精神病老年患者中進(jìn)行的5項(xiàng)安慰劑對(duì)照的奧氮平研究中(n=1184)，奧氮平治療患者報(bào)告了下列治療急性不良反應(yīng)，發(fā)生率至少2％，顯著高于安慰劑治療組患者：跌倒、嗜睡、周圍性水腫、步態(tài)異常、尿失禁、昏睡、體重增加、衰弱、發(fā)熱、肺炎、口干和幻視。因不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥的百分比，奧氮平治療組高于安慰劑組(13％與7％)。接受奧氮平治療的癡呆相關(guān)精神病老年患者，死亡風(fēng)險(xiǎn)高于安慰劑治療組。奧氮平未被批準(zhǔn)用于癡呆相關(guān)精神病患者的治療。尚未在心肌梗塞或不穩(wěn)定性心臟病患者中對(duì)奧氮平進(jìn)行評(píng)價(jià)。在上市前臨床試驗(yàn)中???診斷為這些疾病的患者被排除在外。由于使用奧氮平有導(dǎo)致體位性低血壓的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)心臟病患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)。高催乳素血癥：與其它多巴胺D2受體拮抗藥物類似，奧氮平可升高催乳素水平，且在長期用藥期間維持輕度增高。高催乳素血癥可抑制下丘腦GnRH，減少垂體促性腺激素分泌。通過損害生殖腺甾體的生成抑制女性和男性患者的生殖功能。接受升高催乳素化合物治療的患者，已經(jīng)報(bào)告的不良反應(yīng)有乳溢、閉經(jīng)、男子乳房發(fā)育和陽痿。伴有性功能減退的長期高催乳素血癥，可降低女性和男性受試者的骨密度。組織培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)提示，大約1/3的人類乳腺癌在體外為催乳素依賴性，具有既往乳腺癌診斷的患者，如果計(jì)劃采用這些藥物治療，這是一個(gè)潛在的重要因素。迄今進(jìn)行的臨床研究和流行病學(xué)研究，均不能得出此類藥物長期使用與人類腫瘤發(fā)生之間的相關(guān)性；已有的證據(jù)非常有限，目前不能得出結(jié)論。在臨床研究中，34％接受奧氮平治療的成人患者、13.1％接受安慰劑治療的患者，血漿催乳素濃度升高。在包括8136例奧氮平治療患者的臨床研究的匯總分析中，已經(jīng)報(bào)告潛在相關(guān)的臨床表現(xiàn)，如乳溢(14/8136；0.2％)，男子乳房發(fā)育(8/4896；0.2％的男性)，和乳腺增大(2/3240；0.06％的女性)。聯(lián)用氟西汀、鋰制劑或2-丙基戊酸鈉：奧氮平聯(lián)用氟西汀時(shí)，醫(yī)師應(yīng)參考氟西汀藥品說明書的警告和注意事項(xiàng)部分。奧氮平聯(lián)用鋰制劑或2-丙戊酸鈉時(shí)，醫(yī)師應(yīng)參考鋰制劑或2-丙戊酸鈉藥品說明書的警告和注意事項(xiàng)部分。實(shí)驗(yàn)室檢查：建議在治療開始時(shí)，監(jiān)測(cè)空腹血糖和血脂，并在治療期間定期監(jiān)測(cè)。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠：對(duì)妊娠期婦女還沒有足夠的對(duì)照試驗(yàn)研究。已經(jīng)懷孕或在奧氮平治療期間準(zhǔn)備懷孕的患者，要通知醫(yī)生。由于經(jīng)驗(yàn)有限，只有當(dāng)可能的獲益大于對(duì)胎兒的潛在危險(xiǎn)時(shí)方能使用本藥。哺乳：在一項(xiàng)健康婦女的哺乳研究中，奧氮平通過乳汁排泄。穩(wěn)態(tài)時(shí)平均嬰兒暴露(mg/kg)估計(jì)為母體奧氮平濃度(mg/kg)的1.8％。如果患者服用奧氮平，建議不要哺乳。

兒童用藥

尚無在18歲以下人群中的研究情況。

老年用藥

在口服奧氮平上市前臨床研究的2500個(gè)病例中，11％(263)為65歲或以上病例。在精神分裂癥病例中，老年病例與較年輕病例比較，對(duì)奧氮平的耐受性沒有差異性表現(xiàn)。當(dāng)存在奧氮平清除率降低或奧氮平藥效學(xué)反應(yīng)增強(qiáng)的情況時(shí)，應(yīng)考慮以更低劑量(5mg/日)開始給藥。奧氮平未被批準(zhǔn)用于治療癡呆相關(guān)的精神病。

藥物相互作用

奧氮平聯(lián)用其它藥物的風(fēng)險(xiǎn)，尚未在系統(tǒng)研究中進(jìn)行充分評(píng)價(jià)。其它藥物對(duì)奧氮平的影響：安定：與奧氮平聯(lián)用時(shí)，可加重奧氮平使用中觀察到的體位性低血壓。西咪替丁和抗酸藥：?jiǎn)未谓o予西咪替丁(800mg)或含鋁和鎂的抗酸藥，不影響奧氮平的口服生物利用度。CYP1A2誘導(dǎo)劑-卡馬西平治療(200mgbid)：可使奧氮平的清除增加大約50％。這種增加很可能是由于卡馬西平是一種強(qiáng)效CYP1A2誘導(dǎo)劑。較高劑量的卡馬西平可導(dǎo)致奧氮平清除的進(jìn)一步增加。酒精-乙醇(45mg/70kg單次給藥)：不影響奧氮平的藥代動(dòng)力學(xué)。酒精(即乙醇)與奧氮平聯(lián)用時(shí)，可加重奧氮平使用中觀察到的體位性低血壓。CYP1A2抑制劑氟伏沙明：氟伏沙明是一種CYP1A2抑制劑，可降低奧氮平的清除。氟伏沙明給藥后，女性非吸煙者奧氮平的Cmax升高54％，男性吸煙者的Cmax升高77％。奧氮平AUC的平均升高分別為52％和108％。合用氟伏沙明治療的患者，應(yīng)考慮降低奧氮平的劑量。CYP2D6抑制劑氟西?。悍魍?60mg單次給藥或60mg/日共8天)導(dǎo)致奧氮平最高濃度的小幅升高(平均16％)，和奧氮平清除的小幅降低(平均16％)。與個(gè)體之間的總體變異度比較，這一因素的影響幅度較小，因此不常規(guī)推薦劑量調(diào)整。奧氮平聯(lián)用氟西汀時(shí)，還請(qǐng)參考Symbyax藥品說明書的藥物相互作用部分。華法令-華法令(20mg單次給藥)不影響奧氮平的藥代動(dòng)力學(xué)。CYP1A2或葡糖苷酸基轉(zhuǎn)移酶誘導(dǎo)劑-聯(lián)用利福平可增加奧氮平的清除?；钚蕴?聯(lián)用活性炭(1g)可降低口服奧氮平的Cmax和AUC大約60％。鑒于在給藥后6小時(shí)奧氮平仍未達(dá)到血藥濃度峰值，活性炭可能是奧氮平過量的有用處理措施。奧氮平對(duì)其它藥物的影響：CNS作用藥物-鑒于奧氮平的原發(fā)性CNS效應(yīng)，當(dāng)奧氮平聯(lián)用其它中樞作用藥物和酒精時(shí)，應(yīng)慎用?？垢哐獕核幬?由于奧氮平具有誘發(fā)低血壓的潛能，可加強(qiáng)某些抗高血壓藥物的作用。左旋多巴和多巴胺激動(dòng)劑-奧氮平可拮抗左旋多巴和多巴胺激動(dòng)劑的效應(yīng)。勞拉西泮(IM)-在肌內(nèi)注射奧氮平(5mg)后1小時(shí)，肌內(nèi)注射勞拉西泮(2mg)，對(duì)奧氮平，未結(jié)合勞拉西泮或總勞拉西泮的藥代動(dòng)力學(xué)沒有顯著性影響。但肌內(nèi)注射勞拉西泮與肌內(nèi)注射奧氮平的這種聯(lián)用，可加重每種藥物單用時(shí)觀察到的嗜睡。鋰制劑-奧氮平多次給藥(10mg，共8天)不影響鋰制劑的動(dòng)力學(xué)。因此，聯(lián)用奧氮平時(shí)，不需要調(diào)整鋰制劑量。2-丙戊酸鈉-奧氮平(每日10mg，共2周)不影響2-丙戊酸鈉的穩(wěn)態(tài)血漿濃度。聯(lián)用奧氮平時(shí)，不需要調(diào)整2-丙戊酸鈉劑量。奧氮平對(duì)藥物代謝酶的影響-采用人類肝臟微粒體進(jìn)行的體外研究提示，奧氮平很少影響CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6和CYP3A。因此，奧氮平不大可能對(duì)這些酶介導(dǎo)的藥物造成有臨床意義的重要影響。丙咪嗪-單次給予奧氮平不影響丙咪嗪及其活性代謝物脫甲丙咪嗪的藥代動(dòng)力學(xué)。華法令-單次給予奧氮平不影響華法令的藥代動(dòng)力學(xué)。安定-奧氮平不影響安定及其活性代謝物N-脫甲基安定的藥代動(dòng)力學(xué)。但是，安定聯(lián)用奧氮平時(shí)，可加重每種藥物單用時(shí)觀察到的體位性低血壓。酒精-多次給予奧氮平不影響乙醇的動(dòng)力學(xué)。比哌立登-多次給予奧氮平不影響比哌立登的動(dòng)力學(xué)。茶堿-多次給予奧氮平不影響茶堿及其代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)。

藥物過量

癥狀和體征：奧氮平過量時(shí)，最常見的癥狀(發(fā)生率＞10％)包括心動(dòng)過速、激越/攻擊行為、構(gòu)音障礙、各種錐體外系癥狀以及覺醒水平的降低(由鎮(zhèn)靜直至昏迷)。奧氮平過量的其它重要表現(xiàn)包括譫妄、痙攣、昏迷、可疑的NMS、呼吸抑制、呼吸急促、高血壓或低血壓、心律不齊(過量時(shí)發(fā)生率小于2％)和心肺功能抑制等。迄今報(bào)告的奧氮平最低致死劑量為450mg，但是也有服用奧氮平劑量超過2g而仍存活的報(bào)道。奧氮平過量時(shí)的處理方法：應(yīng)考慮涉及多種藥物的可能性，急性過量的案例，應(yīng)維持呼吸道通暢，確保適宜的氧氣供應(yīng)和通氣，可能包括插管法。目前，還沒有特異的奧氮平解毒劑。不應(yīng)采用催吐方法?？刹捎贸Ｒ?guī)的藥物過量處理方法(例如洗胃，服用活性碳)。當(dāng)給予活性碳制劑后，奧氮平的口服生物利用度會(huì)降低50-60％。過量后的遲鈍、癲癇發(fā)作或頭頸部肌緊張反應(yīng)，可能導(dǎo)致嘔吐物誤吸。應(yīng)立刻開始心血管監(jiān)測(cè)，應(yīng)包括連續(xù)性心電圖監(jiān)測(cè)，以發(fā)現(xiàn)可能的心律失常。同時(shí)，應(yīng)根據(jù)臨床表現(xiàn)對(duì)重要器官功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)和治療，包括處理低血壓，循環(huán)衰竭和維持呼吸功能。不要使用腎上腺素、多巴胺或其它具有β-受體激動(dòng)活性的擬交感制劑，因?yàn)棣?受體激動(dòng)劑會(huì)加重低血壓癥狀。需要監(jiān)測(cè)心血管功能以觀察可能出現(xiàn)的心律失常。應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)直至恢復(fù)正常。

藥理毒理

藥理作用奧氮平與其它治療精神分裂癥的藥物一樣，作用機(jī)制尚不清楚。奧氮平治療精神分裂癥的作用可能是通過對(duì)多巴胺和5-羥色胺2(5-HT2)的拮抗作用。奧氮平治療與Ⅰ型雙相情感障礙有關(guān)的急性躁狂發(fā)作的機(jī)理尚不清楚。除了對(duì)多巴胺和5-HT2的拮抗作用外，奧氮平對(duì)其他類似受體的親和力可以解釋其某些其他的治療作用和副作用。奧氮平的抗膽堿能的作用可能是由其拮抗毒蕈堿M1-5受體的作用引起的。奧氮平的嗜睡作用可能是由其抗組胺H1受體的作用引起的。奧氮平具有拮抗α1-腎上腺素能受體作用，可導(dǎo)致直立性低血壓。

藥代動(dòng)力學(xué)

奧氮平口服給藥吸收良好，5-8小時(shí)內(nèi)達(dá)到血漿峰濃度。藥物吸收不受食物影響。在劑量從1mg到20mg范圍內(nèi)，奧氮平表現(xiàn)出線性動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，血漿濃度與劑量變化呈比例。藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究表明，奧氮平普通片和奧氮平口崩片具有生物等效性。無論何種給藥途徑，奧氮平都經(jīng)肝臟結(jié)合和氧化途徑代謝。主要循環(huán)代謝物是10-N-葡萄糖醛酸，這個(gè)代謝物理論上不能透過血腦屏障。細(xì)胞色素P450亞型CYP1A2和CYP2D6促使N-去甲基和2-羥甲基代謝物的形成。動(dòng)物研究中，兩個(gè)代謝物表現(xiàn)出的體內(nèi)藥理活性均顯著低于奧氮平。主要藥理活性來自奧氮平原型。盡管吸煙情況和性別可能影響奧氮平消除和半衰期，年齡在較小程度上也可能影響奧氮平消除和半衰期，但這些單因素的影響程度較個(gè)體間的全部變異的影響要小。在大約7ng/ml到1000ng/ml的濃度范圍內(nèi)，奧氮平血漿蛋白結(jié)合率大約是93％。奧氮平主要與白蛋白和α-酸性糖蛋白結(jié)合。健康受試者口服給藥后，平均終末消除半衰期是33小時(shí)(5％到95％為21-54小時(shí))，奧氮平平均血漿清除率是26L/小時(shí)(5％到95％為12-47L/小時(shí))。奧氮平藥物代謝動(dòng)力學(xué)由于吸煙情況、性別和年齡不同而不同。下表總結(jié)了這些影響：患者特征半衰期(小時(shí))血漿清除率(L/小時(shí))不吸煙38.618.6吸煙30.427.7女性36.718.9男性32.327.3老年(65歲及以上)51.817.5非老年33.818.2青少年(13-17歲)—青少年與成人奧氮平藥物代謝動(dòng)力學(xué)相似。在臨床研究中，奧氮平在青少年的平均暴露量大約要高27％。青少年和成人之間的人口學(xué)差異包括平均體重降低和青少年吸煙者少。這類因素可能使得在青少年中觀察到更高的平均暴露量。嚴(yán)重腎功能損傷的受試者與腎功能正常的個(gè)體比較，平均消除半衰期或奧氮平血漿清除率無顯著差異。大約57％放射標(biāo)記的奧氮平經(jīng)尿排泄，主要以代謝物形式排出。輕度肝功能異常的吸煙受試者與無肝功能異常的非吸煙受試者比較，血漿清除率降低。在高加索、日本和中國受試者的研究中，三個(gè)群體之間奧氮平藥物代謝動(dòng)力學(xué)無差異。細(xì)胞色素P450亞型CYP2D6情況不影響奧氮平代謝。

貯藏

避光，15-30℃密閉保存。

包裝

有效期

36個(gè)月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

JX20160190

批準(zhǔn)文號(hào)

H20150141H20150142

生產(chǎn)企業(yè)

Dr.Reddy`sLaboratoriesLimited