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通用名稱:鹽酸替扎尼定片
英文名稱:TizanidineHydrochlorideTablets
漢語拼音:YansuanTizhanidingPian
成份
本品主要成份為鹽酸替扎尼定,其化學(xué)名為5-氯-4-(2-咪唑啉-2-氨基)-2,1,3-芐硫噻嗪鹽酸鹽。 分子式:C9H8CIN5S.HCl 分子量:290.17
性狀
本品為白色至類白色片。
適應(yīng)癥
鹽酸替扎尼定片為中樞性骨骼肌松弛藥,用于: (1)下列疾病造成的疼痛性肌痙攣的改善:頸、肩及腰部疼痛等局部疼痛綜合征。 (2)下列疾病引起的中樞性肌強直:腦血管意外、手術(shù)后遺癥(脊髓損傷、大腦損傷)脊髓小腦變性、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮等疾病性側(cè)索硬化癥等。
規(guī)格
按C9H8CIN5S計:1mg
用法用量
用于疼痛性肌痙攣時: 口服,一次2mg,一日3次。并根據(jù)年齡、癥狀酌情增減。 用于中樞性肌強直時: 應(yīng)根據(jù)患者需要而作劑量調(diào)整。初始劑量不應(yīng)超過6mg/天(分三次服用),并可每隔半周或一周逐漸增加2~4mg。通常12~24mg/天(分3~4次服用)的用量已可獲得良好的療效;每天的總量不能超過36mg。
不良反應(yīng)
應(yīng)用低劑量治療疼痛性肌痙攣時,不良反應(yīng)較少,通常輕微而短暫。包括嗜睡、疲乏、頭昏、口干、惡心、胃腸道功能紊亂以及血壓輕度降低。應(yīng)用高劑量治療中樞性肌強直時,上述不良反應(yīng)較常見且明顯。 據(jù)文獻(xiàn)報道:1.導(dǎo)致治療終止的一般性的不良事件:在多劑量,安慰劑對照的臨床研究中,264名病人給予替扎尼定,261名給予安慰劑,藥物處理組中包括幾種嚴(yán)重的不良事件在內(nèi)的不良反應(yīng)的發(fā)生比安慰劑對照組頻率更高。多劑量安慰劑對照研究中,由于不良反應(yīng)的發(fā)生而中途停止給藥的患者在接受替扎尼定治療的264名病人中有45名(17%),給予安慰劑的261名患者中有13名(5%)。當(dāng)退出治療后,他們常常敘述有2個或以上的停止服藥的理由。導(dǎo)致停藥的最常出現(xiàn)的不良事件有:疲乏(3%)、嗜睡(3%)、口干(3%)、肌痙攣程度或肌張力增加(2%)和頭昏(2%)。其中乏力、嗜睡/鎮(zhèn)靜、口干和頭昏為最常發(fā)生的與替扎尼定相關(guān)的不良事件,有3/4的病人認(rèn)為這些不良事件是輕度至中度,1/4的病人認(rèn)為很嚴(yán)重;這些不良事件有劑量依賴性。 2.單劑量給予安慰劑對照的142名受試者參與的研究中,除了上述最常見的不良事件之外,還有低血壓和心動過緩(發(fā)生率>2%)。 3.研究中觀察到的其他不良反應(yīng):在另外的1187例病人臨床研究中觀察替扎尼定的不良事件。這些研究,有的是隨機雙盲,有的是開放研究;有的為安慰劑對照研究,有的則未設(shè)立對照組;有的為門診病人,有的為住院病人;有的采用逐漸增量的給藥方案。最后的統(tǒng)計結(jié)果,以COSTART原則為標(biāo)準(zhǔn),分為全身不良事件和各系統(tǒng)的不良事件。常見不良事件發(fā)生指發(fā)生率超過1/100,少見不良事件指發(fā)生率在1/100~1/1000之間,罕見的不良事件指發(fā)生率在1/1000以下。應(yīng)該指出的是,盡管這些不良事件發(fā)生于替扎尼定治療過程中,但是不一定是由該藥引起。 (1)全身的不良事件:常見:發(fā)熱;少見:變態(tài)反應(yīng)、念珠菌病、全身不適、膿腫、頸痛、敗血癥、死亡;罕見:癌癥、先天性畸形、自殺傾向。 (2)心血管系統(tǒng):少見:血管擴張、體位性低血壓、暈厥、偏頭痛、心律失常;罕見:心絞痛、冠狀動脈疾患、心力衰竭、心肌梗塞、靜脈炎、肺栓塞、竇性期外收縮和室性心動過速。 (3)消化系統(tǒng):常見:腹痛、腹瀉、消化不良;少見:見:嘔血、胃腸炎、肝癌、小腸梗阻、肝損害。 (4)血液淋巴系統(tǒng):少見:皮膚淤斑、高膽固醇血癥、淤點、紫癜、血小板減少癥、血小板增多癥。 (5)營養(yǎng)和代謝系統(tǒng):少見:水腫、甲狀腺功能低下癥、低蛋白血癥和呼吸性酸中毒。吞咽困難、膽結(jié)石、糞便嵌塞、胃腸脹氣、黑便、胃腸出血、肝炎;罕見:腎上腺皮質(zhì)機能不全、高血糖癥、高鉀血癥、低鈉血。 (6)骨骼肌系統(tǒng):常見:肌無力、背痛;少見:病理性骨折、關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎和滑囊炎。 (7)神經(jīng)系統(tǒng):常見:抑郁、焦慮、感覺異常;少見:震顫、情緒不穩(wěn)定、驚厥、麻痹、思維異常、眩暈、怪夢、激動不安、喪失自我感、欣快感、偏頭痛、感覺喪失、自主神經(jīng)功能失調(diào)、神經(jīng)痛;極少見:癡呆、神經(jīng)病。 (8)呼吸系統(tǒng):少見:鼻竇炎、肺炎、支氣管炎;罕見:哮喘。 (9)皮膚及附屬器官:常見:皮疹、出汗、皮膚潰瘍;少見:瘙癢、皮膚干燥、痤瘡、禿頭、蕁麻疹;罕見:表皮剝脫、皮炎、單純皰疹、帶狀皰疹、皮膚癌。 (10)特殊感覺:少見:耳痛、耳鳴、耳聾、青光眼、結(jié)合膜炎、眼痛、視神經(jīng)炎、中耳炎、視網(wǎng)膜出血、視野缺損;罕見:虹膜炎,眼萎縮。 (11)泌尿生殖系統(tǒng):少見:尿急、膀胱炎、尿潴留、月經(jīng)過多、腎盂腎炎、腎結(jié)石、子宮纖維化擴大、陰道念珠菌感染、陰道炎;罕見:蛋白尿、糖尿、血尿、子宮出血。 4.藥物成癮與依賴性:還沒進(jìn)行該藥濫用成癮的人體研究。猴以劑量依賴性的方式給藥時,在超過人最大推薦用量(mg/m2)的35倍時,突然停藥,可產(chǎn)生短暫的戒斷癥狀,此短暫的戒斷癥狀(活動增加、軀體震顫、對人敵對情緒)不能被納洛酮逆轉(zhuǎn)。
禁忌
1.對鹽酸替扎尼定及其他組份過敏的病人禁用。 2.禁止替扎尼定與氟伏沙明或環(huán)丙沙星(細(xì)胞色素氧化酶P450IA2抑制劑)同時使用。臨床研究顯示替扎尼定與氟伏沙明或環(huán)丙沙星同時使用時藥物代謝動力學(xué)參數(shù)(曲線下面積AUC、消除半衰期t1/2、血藥最大濃度Cmax、口服生物利用度)有所升高,而血漿清除率有所減低。這種藥物代謝動力學(xué)相互作用可能導(dǎo)致嚴(yán)重的不良事件。
注意事項
1、低血壓:替扎尼定為α2受體激動劑(與可樂定相似),可能引起低血壓。一項單次給藥的臨床研究表明,8mg替扎尼定處理組中2/3的病人收縮壓或者舒張壓下降20%,低血壓在給藥后1h出現(xiàn),2-3h達(dá)高峰,有時伴有心動過緩,直立位低血壓,輕度頭痛/頭昏,極少數(shù)出現(xiàn)暈厥,此低血壓效應(yīng)為劑量依賴性,在單次劑量大于2mg時,開始監(jiān)測血壓。通過調(diào)整劑量和在調(diào)整劑量前密切注意低血壓的癥狀和體征,明顯的低血壓可能可以大大下降。另外,當(dāng)病人從臥位轉(zhuǎn)為站立位時,低血壓和體位性低血壓的風(fēng)險就更大。當(dāng)合用抗高血壓藥物時更要警惕,不應(yīng)該與其他的α2受體激動劑合用。在使用時應(yīng)告知病人,讓患者注意。 2、肝功能損害的危險:替扎尼定偶爾可導(dǎo)致肝損害。在設(shè)有對照組的臨床研究表明,服用替扎尼定的病人將近5%的患者肝功能檢測指標(biāo)升高,比正常上限高3倍(如原基礎(chǔ)值升高者則上升2倍多),而正常對照組僅有0.4%的病人出現(xiàn)類似情況。大多數(shù)病例在停藥后迅速恢復(fù),沒有留下后遺影響的報道。偶爾有癥狀表現(xiàn),如惡心、嘔吐、食欲減低、黃疸。上市后發(fā)現(xiàn),有3例服用替扎尼定出現(xiàn)肝功能衰竭死亡的報道,1例49歲男性病人,一次6mg,每日三次,服用2周后,出現(xiàn)進(jìn)行住黃疸和肝大,肝活檢顯示多中心性壞死,沒有嗜酸性細(xì)胞浸潤,停止用藥,病人10天后死于肝昏迷;該患者沒有乙型和丙型肝炎的證據(jù),僅使用過奧沙西泮和雷尼替丁,除了替扎尼定,沒有其他原因可解釋肝的損害。另外2例,同時使用了有損肝功能的藥物。1例同時使用卡馬西平,替扎尼定4mg/天,治療2月后產(chǎn)生膽汁淤積性黃疸,該病人20天后死于肺炎;另1例病人使用了11天的替扎尼定,在發(fā)生迅速而致命的肝功能衰竭之前,還使用了2周的丹曲林。因此,在服用替扎尼定的6個月(1,3,6月)以及6個月后根據(jù)具體的臨床實際情況,應(yīng)定期檢測病人的轉(zhuǎn)氨酶,并且在已有肝損的病人使用該藥更要謹(jǐn)慎。 3、鎮(zhèn)靜作用:通過多劑量設(shè)有對照的臨床研究表明,48%的病人主述出現(xiàn)此不良事件,其中10%的患者比較嚴(yán)重,而對照組僅有不到1%,并且,鎮(zhèn)靜效應(yīng)在調(diào)整劑量的第一周后達(dá)高峰,在維持給藥期基本穩(wěn)定;單劑量研究發(fā)現(xiàn),該作用存在劑量依賴性,在服用該藥后30分鐘開始出現(xiàn),1.5h達(dá)高峰,一般持續(xù)6h,劑量過大(16mg)有51%的患者6h后仍昏昏欲睡,對照組或者8mg劑量組僅有13%。鎮(zhèn)靜作用可能干擾病人的日常生活活動。因此,病人應(yīng)該被告知該藥有鎮(zhèn)靜作用,而某些職業(yè)如駕駛員,操作機械的需要集中注意力病人更應(yīng)警惕,并同時提醒,如果同時服用其他具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用的藥物(如氯苯氨丁酸,苯二氮卓類,乙醇等)時,其鎮(zhèn)靜作用將被加強。 4、致幻和精神樣作用:替扎尼定與致幻作用有關(guān)。在兩項北美的臨床研究中,3%(5/170)的患者報告在頭6周內(nèi)有視幻覺或錯覺出現(xiàn),其多數(shù)人能意識到此現(xiàn)象是非真實的,其中1例發(fā)展為有幻覺的精神病,其中有1例該不良事件持續(xù)到停藥后2周多。 5、心血管:犬長期毒性研究(相當(dāng)于人最大用量)發(fā)現(xiàn)該要可致QT間期延長和心動過緩;在設(shè)有對照的臨床研究中尚未進(jìn)行心電圖評估;而在單劑量對照研究中,伴有血壓的降低出現(xiàn)脈搏率減慢。 6、眼科:相當(dāng)于臨床最大推薦用量的動物研究發(fā)現(xiàn),替扎尼定引起劑量依賴性的視網(wǎng)膜退化和角膜混濁,但未見于臨床實驗中。 7、伴腎損病人的應(yīng)用:在腎功能損害(肌酐清除率小于25mg/min)的病人,其清除率下降50%,因此使用時要特別注意。在這些病人,單次用量要減少;如果需要較大劑量,則可增加單次用量,而不是增加給藥次數(shù);在開始使用時就應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測,而一般不良反應(yīng)(口干、嗜睡、乏力、頭昏)的加重將是潛在過量的指征。 8、不同劑型的替扎尼定其藥物代謝動力學(xué)方面存在差異,食物對該藥的藥物代謝動力學(xué)也有著復(fù)雜的作用。
孕婦及哺乳期婦女用藥
本品孕婦及哺乳期婦女用藥未充分評價,尚不知道該藥是否通過乳汁分泌,但由于該藥的脂溶性,有可能進(jìn)入乳汁,故孕婦及哺乳期婦女用藥應(yīng)充分權(quán)衡利弊后,方可考慮。
兒童用藥
兒童用藥方面的安全性尚未充分評價。
老年用藥
本品主要在腎臟進(jìn)行排泄,對老年患者,因經(jīng)常伴有腎功能低下,此藥可使血藥濃度持續(xù)升高,故要注意減少用量;本品有降低血壓的作用,老年患者用藥應(yīng)慎重。
藥物相互作用
用人肝微粒體細(xì)胞色素P450同功酶體外實驗研究表明,鹽酸替扎尼定及其代謝產(chǎn)物不影響該酶對其他藥物的代謝。鹽酸替扎尼定使撲熱息痛的達(dá)峰時間推遲16分鐘,而撲熱息痛對鹽酸替扎尼定的藥動學(xué)參數(shù)沒有影響。乙醇使鹽酸替扎尼定的曲線下面積增加約20%,使最大峰濃度增加15%,同時鹽酸替扎尼定的不良反應(yīng)增加,乙醇和鹽酸替扎尼定的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用有相加作用。 4mg鹽酸替扎尼定單次或多次給予的回顧性研究表明,與沒有同時服用口服避孕藥的病人相比,同時服用口服避孕藥使鹽酸替扎尼定的清除率下降50%。
藥物過量
已有報道1例46歲患有硬化癥的男性病人,1次服用100片(4mg/片)替扎尼定后迅速出現(xiàn)昏迷,體檢沒有發(fā)現(xiàn)瞳孔擴大的眼球震顫,病人出現(xiàn)Cheyme-Stokes樣呼吸的明顯呼吸抑制,通過洗胃和呋噻咪和甘露醇強迫利尿,病人在幾小時后蘇醒,沒有后遺癥,實驗室檢查正常。 有鑒于此,如果發(fā)生過量,首先應(yīng)確保氣道的通暢,其次進(jìn)行呼吸和循環(huán)系統(tǒng)的監(jiān)測。
藥理毒理
藥理作用 替扎尼定為中樞性α2腎上腺素受體激動劑,可能是通過增強運動神經(jīng)元的突出前抑制作用而降低強直性痙攣狀態(tài)。動物試驗顯示,替扎尼定對骨骼肌纖維和神經(jīng)肌肉接頭沒有直接作用,對單突觸脊髓反射的作用弱。替扎尼定對多突觸通路的作用最強,這些作用被認(rèn)為與脊髓運動神經(jīng)元的易化性降低有關(guān)。 毒理研究 遺傳毒性: 替扎尼定Ames試驗、哺乳動物基因突變試驗、中國倉鼠細(xì)胞染色體畸變試驗、小鼠骨髓微核試驗、中國倉鼠骨髓微核試驗和細(xì)胞遺傳學(xué)試驗、小鼠顯性致死誘變試驗和小鼠程序外DNA合成試驗結(jié)果均為陰性。 生殖毒性: 雄性大鼠給予替扎尼定10mg/kg,雌性大鼠3mg/kg(以mg/m2計算,分別相當(dāng)于人最大推薦劑量的2.7倍和1倍),未見對生育力的影響。雄性大鼠給予替扎尼定30mg/kg、雌性大鼠10mg/kg時,生育力下降,母體出現(xiàn)鎮(zhèn)靜、體重減輕和運動失調(diào)等癥狀。大鼠給予替扎尼定3mg/kg、家兔30mg/kg(以mg/m2計算,分別相等于人最大推薦量的1倍和16倍),未見致畸作用。給予1~8倍于人最大推薦劑量的替扎尼定可延長大鼠的妊娠期,導(dǎo)致圍產(chǎn)期幼鼠丟失增加、發(fā)育遲緩。家兔給予替扎尼定1mg/kg及更高劑量下,胚胎著床后丟失增加。 致癌性: 小鼠經(jīng)口給予替扎尼定劑量達(dá)16mg/kg,連續(xù)78周,大鼠經(jīng)口給予替扎尼定劑量達(dá)9mg/kg,連續(xù)104周(按mg/m2)計算,分別相當(dāng)于人最大推薦量的2倍和2.5倍),腫瘤發(fā)生率均未見顯著增加。
藥代動力學(xué)
鹽酸替扎尼定口服吸收良好,其絕對口服生物利用度為40%(變異系數(shù)CV=24%)。口服后達(dá)峰濃度的時間為1.5h(CV=40%);食物可使口服該藥后的血藥濃度峰值(Cmax)增加近1/3,使達(dá)峰時間縮短近40min,但是并不影響胃腸道對該藥的總吸收。鹽酸替扎尼定在體內(nèi)分布廣泛,健康志愿者靜脈給藥達(dá)穩(wěn)定時的Vd為2.4L/kg(CV=21%)。該藥與血漿蛋白結(jié)合率約為30%,且在治療劑量范圍內(nèi)無明顯濃度依賴性。肝臟對該藥的首過消除作用較大,給藥后約95%的藥物經(jīng)肝臟代謝,代謝產(chǎn)物無明顯活性。鹽酸替扎尼定血漿消除半衰期(T1/2)約為2.5h(CV=33%),其代謝產(chǎn)物的T1/2為20~40h。約20%的鹽酸替扎尼定經(jīng)腸道排出,60%以上的藥物經(jīng)腎臟排泄,其中原形排泄物僅為3%,腎功能不良明顯影響該藥的排泄;當(dāng)肌酐清除率小于1.5L/h時,腎臟對該藥的排泄速度降低50%以上,使該藥的血漿消除半衰期平均延長達(dá)13.6h。 在藥物代謝動力學(xué)研究中,替扎尼定與氟伏沙明同時使用時,替扎尼定的血藥濃度明顯提高,替扎尼定低血壓和鎮(zhèn)靜副作用得到加強。替扎尼定和付氟伏沙明不應(yīng)同時使用。 在藥物代謝動力學(xué)研究中,替扎尼定與環(huán)丙沙星同時使用時,替扎尼定的血藥濃度顯著提高,替扎尼定低血壓和鎮(zhèn)靜副作用得到加強。替扎尼定和環(huán)丙沙星不應(yīng)同時使用。
貯藏
密封保存。
包裝
鋁塑包裝。24片/盒、48片/盒
有效期
24個月
執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)
國家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)YBH02522011
批準(zhǔn)文號
國藥準(zhǔn)字H20060644
生產(chǎn)企業(yè)
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