在售 泰瑞沙 80mg*30片

藥品名稱

通用名稱：甲磺酸奧希替尼片 商品名稱：泰瑞沙?/TAGRISSO?
英文名稱：OsimertinibMesylateTablets
漢語(yǔ)拼音：JiahuangsuanAoxitiniPian

成份

本品活性成份為：甲磺酸奧希替尼 化學(xué)名稱：N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(l-甲基-lH-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2烯酰胺甲磺酸鹽 分子式:C28H33N7O2.CH4O3S 分子量:595.71

性狀

本品為淺褐色的薄膜衣片，除去包衣后顯白色至淺棕色。 甲磺酸奧希替尼片40mg：一面印有“AZ”和“40”字樣，另一面空白。 甲磺酸奧希替尼片80mg：一面印有“AZ”和“80”字樣，另一面空白。

適應(yīng)癥

本品適用于： 用于IB-IIIA期存在表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)外顯子19缺失或外顯子21(L858R)置換突變的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的治療，患者須既往接受過(guò)手術(shù)切除治療，并由醫(yī)生決定接受或不接受輔助化療。 具有表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)外顯子19缺失或外顯子21(L858R)置換突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)成人患者的一線治療。 既往經(jīng)EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療時(shí)或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，并且經(jīng)檢測(cè)確認(rèn)存在EGFRT790M突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者的治療。

規(guī)格

(1)40mg；(2)80mg(按C28H33N7O2計(jì))

用法用量

本品應(yīng)由在抗腫瘤治療方面富有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生處方使用。 使用本品治療前，應(yīng)使用國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的EGFR基因檢測(cè)方法檢測(cè)，確認(rèn)存在EGFR19外顯子缺失突變或21外顯子L858R置換突變，或存在EGFR-T790M突變。(詳見注意事項(xiàng))。 劑量 本品的推薦劑量為每日80mg。 治療時(shí)間 肺癌術(shù)后患者應(yīng)持續(xù)接受治療，直至疾病復(fù)發(fā)或出現(xiàn)不能耐受的毒性或治療達(dá)3年。 局部晚期或轉(zhuǎn)移性肺癌患者應(yīng)持續(xù)接受治療，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不能耐受的毒性。 藥物漏服 如果漏服本品1次，則應(yīng)補(bǔ)服本品，除非下次服藥時(shí)間在12小時(shí)以內(nèi)。 本品應(yīng)在每日相同的時(shí)間服用，進(jìn)餐或空腹時(shí)服用均可。 劑量調(diào)整 根據(jù)患者個(gè)體的安全性和耐受性，可暫停用藥或減量。如果需要減量，則劑量應(yīng)減至40mg，每日1次。 出現(xiàn)不良事件(AE)和毒性后的減量原則請(qǐng)見附件。 特殊人群 無(wú)需因?yàn)榛颊叩哪挲g、體重、性別、種族和吸煙狀態(tài)對(duì)劑量進(jìn)行調(diào)整(見藥代動(dòng)力學(xué))。 肝功能損害 基于臨床研究結(jié)果，輕度肝功能損害(ChildPughA級(jí))或中度肝功能損害(ChildPughB級(jí))患者無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。同樣，基于群體PK分析，輕度肝功能損害(總膽紅素≤正常值上限(ULN)且谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)>ULN；或總膽紅素達(dá)1至1.5倍ULN，AST不限)或中度肝功能損害(總膽紅素達(dá)1.5至3倍ULN，AST不限)患者無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整，但此類患者仍應(yīng)慎用本品。重度肝功能損害患者使用本品的安全性和有效性尚不明確。在獲得更多信息前，不建議重度肝功能損害患者使用本品(見藥代動(dòng)力學(xué))。 腎功能損害 基于臨床研究和群體PK分析，輕度、中度或重度腎功能損害患者使用本品時(shí)無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。終末期腎病(經(jīng)Cockcroft和Gault方程計(jì)算的肌酐清除率(CLcr)<15mL/min)或正在接受透析的患者使用本品的安全性和有效性尚不明確。患有重度或終末期腎功能損害的患者應(yīng)慎用本品(見藥代動(dòng)力學(xué))。 給藥方法 本品為口服使用。本品應(yīng)整片和水送服，不應(yīng)壓碎、掰斷或咀嚼。 如果患者無(wú)法吞咽藥物，則可將藥片溶于50mL不含碳酸鹽的水中。應(yīng)將藥片投入水中，無(wú)需壓碎，直接攪拌至分散后迅速吞服。隨后應(yīng)再加入半杯水，以保證杯內(nèi)無(wú)殘留，隨后迅速飲用。不應(yīng)添加其它液體。 需要經(jīng)胃管喂飼時(shí)，可采用和上述相同的方式進(jìn)行處理，只是最初溶解藥物時(shí)用水15mL，后續(xù)殘余物沖洗時(shí)用水15mL。這30mL液體均應(yīng)按鼻胃管生產(chǎn)商的說(shuō)明進(jìn)行喂飼，同時(shí)用適量的水沖洗。這些溶解液和殘余液均應(yīng)在將藥片加入水中后30分鐘內(nèi)服用。

不良反應(yīng)

安全性數(shù)據(jù)總結(jié) 在EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者中的研究 下文中的數(shù)據(jù)反映了1479例EGFR突變陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者的本品暴露情況。這些患者在三項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期研究(ADAURA，術(shù)后治療；FLAURA，一線治療；AURA3，僅二線治療)、兩項(xiàng)單臂II期研究[AURAex(AURA擴(kuò)展研究)和AURA2(二線及二線以上治療)]以及一項(xiàng)I期研究(AURA1，一線或一線以上治療)中(見臨床試驗(yàn))，接受了劑量為80mg/天的本品治療。絕大多數(shù)不良反應(yīng)(ADR)的嚴(yán)重程度為1或2級(jí)。最常報(bào)告的藥物不良反應(yīng)有：腹瀉(47％)、皮疹(45％)、甲溝炎(33％)、皮膚干燥(32％)和口腔黏膜炎(24％)。3級(jí)和4級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為8.5％和0.1％。在以每日80mg的方案接受本品治療的患者中，因不良反應(yīng)減量的患者占3.2％。有4.6％的患者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而停藥。已有284例分別來(lái)自FLAURA、AURA3、AURA17(中國(guó)主導(dǎo)的Ⅱ期單臂研究，二線及二線以上治療)和AURA18(中國(guó)Ⅰ期藥代動(dòng)力學(xué)研究)研究的中國(guó)患者，以及77例來(lái)自ADAURA研究的中國(guó)患者接受了本品治療(見臨床試驗(yàn)和藥代動(dòng)力學(xué))。觀察到的中國(guó)患者安全性特征與全球人群總體一致。 上述臨床研究中排除了存在間質(zhì)性肺疾病(ILD)、藥物誘導(dǎo)的ILD、需類固醇藥物治療的放射性肺炎病史或任何臨床活動(dòng)性ILD證據(jù)的患者。上述研究中排除了靜息心電圖(ECG)檢查顯示節(jié)律和傳導(dǎo)異常具有臨床意義的患者(例如QTc間期大于470ms)。篩選期時(shí)，對(duì)患者進(jìn)行LVEF評(píng)價(jià)，此后每12周評(píng)價(jià)一次。 不良反應(yīng)列表 按發(fā)生率劃分的不良反應(yīng)列表見表2，表2中的數(shù)據(jù)盡可能基于ADAURA、FLAURA、AURA3、AURAex、AURA2和AURA1研究中的1479例接受本品80mg/天治療的EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者，匯總數(shù)據(jù)集中具有可比性的不良事件報(bào)告中的發(fā)生率。 不良反應(yīng)根據(jù)MedDRA的系統(tǒng)器官分類(SOC)進(jìn)行列表。在每個(gè)系統(tǒng)器官分類內(nèi)部按發(fā)生頻率對(duì)藥物不良反應(yīng)進(jìn)行了排列，其中發(fā)生頻率最高的反應(yīng)居首。在每個(gè)發(fā)生頻率類別內(nèi)則按嚴(yán)重程度的降序?qū)Σ涣挤磻?yīng)進(jìn)行了排列。此外，我們還依據(jù)CIOMSIII的概念對(duì)每項(xiàng)不良反應(yīng)相應(yīng)的發(fā)生頻率進(jìn)行了歸類，這些發(fā)生頻率的類別為：十分常見(≥1/10)；常見(≥1/100至<1/10)；偶見(≥1/1,000至<1/100)；罕見(≥1/10,000至<1/1,000)；十分罕見(<1/10,000)；不詳(根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)無(wú)法估計(jì))。 附件表中 表中所列的數(shù)據(jù)均為ADAURA、FLAURA和AURA(AURA3、AURAex、AURA2和AURA1)研究匯總后獲得的數(shù)據(jù)；僅對(duì)至少服用了1次本品作為隨機(jī)治療的患者所發(fā)生的不良事件進(jìn)行了總結(jié)。 b美國(guó)國(guó)家癌癥研究院不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)第4.0版。 c包括下列歸類術(shù)語(yǔ)的報(bào)告病例：間質(zhì)性肺疾病、非感染性肺炎。 d共有5例報(bào)告為CTCAE5級(jí)的事件(致死性事件)。 e包括下列歸類術(shù)語(yǔ)的報(bào)告病例：口腔黏膜炎、口腔潰瘍。 f包括下列歸類術(shù)語(yǔ)的報(bào)告病例：角膜炎、點(diǎn)狀角膜炎、角膜糜爛、角膜上皮缺損。 g包括了下列皮疹類事件的歸類術(shù)語(yǔ)的報(bào)告病例：皮疹、全身皮疹、紅斑性發(fā)疹、斑狀皮疹、斑丘疹、丘疹樣皮疹、膿皰疹、皮疹瘙癢、水泡疹、濾泡樣皮疹、紅斑、毛囊炎、痤瘡、皮炎、痤瘡樣皮炎、藥疹、皮膚糜爛、膿皰。 h包括下列歸類術(shù)語(yǔ)的報(bào)告病例：皮膚干燥、皮膚裂、干燥病、濕疹、皮膚干燥癥。 i包括下列歸類術(shù)語(yǔ)的報(bào)告病例：甲床異常、甲床炎癥、甲床感染、指甲變色、指甲色素沉著、指甲疾病、指甲毒性、指甲營(yíng)養(yǎng)不良、指(趾)甲感染、指甲起嵴、甲痛、指甲折斷、指甲剝離、脫甲、指甲軟化、甲溝炎。 j包括下列歸類術(shù)語(yǔ)的報(bào)告病例：瘙癢癥、全身的瘙癢、眼瞼瘙癢。 k在ADAURA、FLAURA和AURA系列研究中的1479例患者中有5例報(bào)告了多形性紅斑。已收到上市后多形性紅斑報(bào)告，其中包括7例來(lái)自上市后監(jiān)測(cè)研究(N=3578)的報(bào)告。 l預(yù)估頻率。點(diǎn)估計(jì)值的95％置信區(qū)間上限為3/1479(0.20％)。 m上市后研究中報(bào)道過(guò)一例，其發(fā)生頻率根據(jù)ADAURA、FLAURA和AURA系列研究以及上市后研究推導(dǎo)得出(N=5057)。 n表示患者QTcF延長(zhǎng)>500msec的發(fā)生率。 o表示實(shí)驗(yàn)室檢查所見的發(fā)生率，并非已報(bào)告不良事件的發(fā)生率。 特定藥物不良反應(yīng)的描述 間質(zhì)性肺疾病(ILD) 在ADAURA、FLAURA和AURA的系列研究中，接受本品治療的1479例患者中，出現(xiàn)間質(zhì)性肺疾病(ILD)或ILD樣不良反應(yīng)(如非感染性肺炎)的患者有3.7％(1.1％≥CTCAE3級(jí)，包括0.3％(n=5)報(bào)告死亡)，361名中國(guó)患者中有1.4％(0.8％≥CTCAE3級(jí)，無(wú)死亡事件)。ILD或ILD樣不良反應(yīng)在全球人群的中位發(fā)生時(shí)間為2.8個(gè)月(見注意事項(xiàng))。 QTc間期延長(zhǎng) 在ADAURA、FLAURA和AURA系列研究中接受本品80mg治療的1479名患者中，0.8％的患者(n=12)發(fā)生QTc間期延長(zhǎng)，并超過(guò)了500ms，有3.1％的患者(n=46)的QTc間期較基線值延長(zhǎng)了60ms以上。對(duì)本品進(jìn)行的一項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)分析預(yù)測(cè)，QTc間期延長(zhǎng)的發(fā)生率會(huì)出現(xiàn)濃度依賴性增加。在ADAURA、FLAURA和AURA系列研究中無(wú)QTc相關(guān)心律失常報(bào)告(見注意事項(xiàng))。 對(duì)胃腸道的影響 在ADAURA、FLAURA和AURA系列研究中，47％的患者報(bào)告腹瀉，其中38％為1級(jí)，7.9％為2級(jí)，1.4％為3級(jí)；沒(méi)有4級(jí)或5級(jí)事件的報(bào)告。0.3％的患者需要降低劑量，2.0％的患者中斷用藥。導(dǎo)致研究治療終止的事件共有4件(0.3％)。在ADAURA、FLAURA和AURA3研究中，至事件發(fā)生時(shí)間的中位值分別為22天、19天和22天，CTCAE2級(jí)事件的中位持續(xù)時(shí)間分別為11天、19天和6天。 血液學(xué)事件 在接受本品治療的患者中觀察到白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板的中位實(shí)驗(yàn)室計(jì)數(shù)早期減少，其后隨時(shí)間變化保持穩(wěn)定并保持在正常值下限以上。報(bào)告了白細(xì)胞減少癥、淋巴細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥的不良事件，其中大部分的嚴(yán)重程度為輕度或中度并且未導(dǎo)致劑量中斷。 心肌收縮力改變 在臨床研究中，接受本品治療的具有基線和至少1次隨訪LVEF評(píng)估的患者中，3.2％(40/1233)發(fā)生左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)下降≥10％，且下降至<50％。 特殊人群 老年患者 在ADAURA、FLAURA和AURA系列研究中(N=1479)，有43％的患者年齡達(dá)65周歲或以上，12％的患者年齡在75周歲或以上。和年齡較輕的受試者(<65歲)相比，年齡≥65歲的受試者出現(xiàn)導(dǎo)致研究藥物劑量調(diào)整(暫停用藥或減量)的不良反應(yīng)的人數(shù)更多(14.3％vs.8.4％)。報(bào)道的不良反應(yīng)類型兩者類似，與年齡無(wú)關(guān)。與年齡較輕的患者相比，老年患者出現(xiàn)的3級(jí)或以上的不良反應(yīng)更多(10.7％vs.7.6％)?？傮w來(lái)看，此類受試者和年輕受試者之間的有效性并無(wú)差異。 可疑不良反應(yīng)的報(bào)告 藥品獲得批準(zhǔn)后，報(bào)告可疑不良反應(yīng)非常重要，以保證對(duì)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)-獲益平衡進(jìn)行持續(xù)的監(jiān)測(cè)。

禁忌

對(duì)活性成份或任何輔料過(guò)敏。 本品不得與圣約翰草一起服用(見藥物相互作用)。

注意事項(xiàng)

EGFR突變狀態(tài)的評(píng)估 在考慮使用本品時(shí)，需要明確患者腫瘤的EGFR基因是否為突變陽(yáng)性。應(yīng)采用經(jīng)批準(zhǔn)的檢測(cè)方法對(duì)采自腫瘤組織樣本的DNA或血漿中循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)進(jìn)行檢測(cè)。 采用組織或血漿檢測(cè)方法時(shí)，如果EGFR突變呈陽(yáng)性狀態(tài)(一線治療的EGFR敏感突變，或EGFRTKI治療期間或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的T790M突變)，表明可使用本品治療。若采用血漿ctDNA檢查方法且結(jié)果為陰性，則建議在可行時(shí)盡量采用組織檢查進(jìn)行隨訪，因?yàn)椴捎醚獫{檢查可能得到假陰性結(jié)果。 間質(zhì)性肺疾病(ILD) 在臨床研究中，在使用本品的患者中曾觀察到重度、危及生命或致死性的間質(zhì)性肺疾病(ILD)或ILD樣的不良反應(yīng)(如非感染性肺炎)。暫停用藥后，上述絕大多數(shù)事件均會(huì)改善或緩解。臨床研究中排除了既往存在ILD病史、藥物誘導(dǎo)性ILD、需要類固醇激素治療的放射性肺炎及臨床存在活動(dòng)性ILD證據(jù)的患者(見不良反應(yīng))。 在ADAURA、FLAURA和AURA系列研究中接受本品治療的1479名患者中，有3.7％的患者出現(xiàn)了間質(zhì)性肺疾病(ILD)或ILD樣的不良反應(yīng)(如非感染性肺炎)，其中有0.3％(n=5)的受試者死亡，361名中國(guó)患者中有1.4％出現(xiàn)了ILD(見不良反應(yīng))。 如果患者出現(xiàn)急性發(fā)作和/或不明原因新的或加重的肺部癥狀(例如，呼吸困難、咳嗽、發(fā)熱)或影像學(xué)異常(例如，磨玻璃樣改變)懷疑間質(zhì)性肺疾病，應(yīng)暫停本品用藥。強(qiáng)烈推薦給予全面的診斷性檢查包括高分辨率CT(HRCT)、血和痰培養(yǎng)、血液學(xué)檢查，以排除其他診斷，例如癌性淋巴管炎、感染、過(guò)敏、心源性水腫或肺出血。如果能排除引起呼吸道癥狀的其他原因，且有HRCT證實(shí)，考慮間質(zhì)性肺疾病診斷，則應(yīng)永久停用本品，并采取相應(yīng)的治療措施。 多形性紅斑和史蒂文斯-約翰遜綜合征 分別有偶見和罕見的病例報(bào)告顯示多形性紅斑(EM)和史蒂文斯-約翰遜綜合征(SJS)與本品的治療相關(guān)。在治療開始前，應(yīng)告知患者EM和SJS的體征和癥狀。如果出現(xiàn)提示EM的體征和癥狀，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者并考慮中斷或終止使用本品。如果出現(xiàn)提示SJS的體征和癥狀，應(yīng)立即中斷或終止使用本品。 QTc間期延長(zhǎng) 在服用本品的患者中出現(xiàn)過(guò)QTc間期延長(zhǎng)。QTc間期延長(zhǎng)可導(dǎo)致室性快速性心律失常(如尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速)或猝死的風(fēng)險(xiǎn)增加。在ADAURA、FLAURA和AURA系列研究中無(wú)QTc相關(guān)心律失常事件報(bào)告(見不良反應(yīng))。這些研究排除了心臟節(jié)律或傳導(dǎo)出現(xiàn)臨床顯著性異常的患者(通過(guò)靜息心電圖檢測(cè)，如QTc間期>470ms)(見不良反應(yīng))。 如果可能，患有先天性長(zhǎng)QT間期綜合征的患者應(yīng)避免使用本品?；加谐溲孕牧λソ?、電解質(zhì)異?；蚴褂靡阎軌蜓娱L(zhǎng)QTc間期的藥物的患者應(yīng)考慮定期接受心電圖(ECG)和電解質(zhì)的監(jiān)測(cè)。至少兩次獨(dú)立心電圖檢測(cè)提示QTc間期>500ms的患者應(yīng)暫時(shí)停用本品，直至QTc間期<481ms或恢復(fù)至基線水平(如基線QTc間期≥481ms)，此時(shí)可恢復(fù)用藥，但應(yīng)按表1進(jìn)行減量。合并出現(xiàn)QTc間期延長(zhǎng)和下列任何一種情況的患者需永久停用本品：尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速、多形性室性心動(dòng)過(guò)速、嚴(yán)重心律失常的癥狀或體征。 心肌收縮力改變 在臨床研究中，接受本品治療的具有基線和至少1次隨訪LVEF評(píng)估的患者中，3.2％(40/1233)發(fā)生左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)下降≥10％，且下降至<50％。在安慰劑對(duì)照研究(ADAURA)中，本品治療組和安慰劑組分別有1.6％(5/312)和1.5％(5/331)的患者發(fā)生LVEF下降≥10％，且下降至<50％。 根據(jù)已有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，尚不能確定心肌收縮力的改變與本品有因果關(guān)系。對(duì)于有已知心血管風(fēng)險(xiǎn)及存在可能影響LVEF情況的患者，需要考慮監(jiān)測(cè)心臟功能，包括在基線和服藥期間測(cè)定LVEF功能。對(duì)于本品治療期間出現(xiàn)心臟事件相關(guān)癥狀和體征的患者，需要考慮心臟監(jiān)測(cè)包括LVEF功能測(cè)定。 角膜炎 在ADAURA、FLAURA和AURA系列研究中，接受本品治療的1479例患者中，有0.7％(10例)報(bào)告角膜炎。若患者出現(xiàn)提示角膜炎急性發(fā)作或惡化的體征和癥狀，如眼部炎癥、流淚、畏光、視物模糊、眼痛和/或紅眼，應(yīng)及時(shí)轉(zhuǎn)診至眼科專家處。 對(duì)駕駛及操縱機(jī)器能力的影響 本品對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力無(wú)影響或影響輕微。

孕婦及哺乳期婦女用藥

男女性避孕 育齡期女性服用本品期間應(yīng)避免妊娠。患者在完成本品治療后的下列時(shí)間內(nèi)仍應(yīng)使用有效的避孕措施：女性至少2月，男性至少4個(gè)月。合并服用本品后，不能排除激素類避孕藥暴露量下降的風(fēng)險(xiǎn)。 妊娠 目前還沒(méi)有妊娠女性使用本品的數(shù)據(jù)，或數(shù)據(jù)非常有限。動(dòng)物研究提示本品具有生殖毒性(致胚胎死亡、胚胎生長(zhǎng)遲緩、新生胎仔死亡，見藥理毒理)。根據(jù)作用機(jī)制及臨床前數(shù)據(jù)，妊娠女性使用本品時(shí)可能對(duì)胎兒造成危害。除非患者的臨床情況需要采用本品治療，否則妊娠期間不得使用本品。 哺乳 目前尚不明確本品或其代謝產(chǎn)物是否會(huì)通過(guò)人的乳汁排泄。此外，目前也沒(méi)有充分的信息表明本品或其代謝產(chǎn)物會(huì)經(jīng)動(dòng)物的乳汁排泄。然而，受乳的胎仔體內(nèi)檢出了本品及其代謝產(chǎn)物，而且對(duì)胎仔的生長(zhǎng)和存活也產(chǎn)生了不良影響(見藥理毒理)。因此無(wú)法排除本品對(duì)受乳的嬰兒會(huì)產(chǎn)生影響。因此，采用本品治療期間應(yīng)停止哺乳。 生育能力 目前尚沒(méi)有有關(guān)本品對(duì)人體的生育能力產(chǎn)生影響的數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究的結(jié)果提示，本品對(duì)雌性和雄性的生殖器官有影響，而且會(huì)損害生育能力(見藥理毒理)。

兒童用藥

年齡小于18周歲的兒童或青少年患者使用本品的安全性和有效性尚不明確。目前還沒(méi)有這方面的數(shù)據(jù)。

老年用藥

在ADAURA、FLAURA和AURA系列研究中(N=1479)，有43％的患者年齡達(dá)65周歲或以上，12％的患者年齡在75周歲或以上。和年齡較輕的受試者(<65歲)相比，年齡≥65歲的受試者出現(xiàn)導(dǎo)致研究藥物劑量調(diào)整(暫停用藥或減量)的不良反應(yīng)的人數(shù)更多(14.3％vs.8.4％)。報(bào)道的不良反應(yīng)類型兩者類似，與年齡無(wú)關(guān)。與年齡較輕的患者相比，老年患者出現(xiàn)的3級(jí)或以上的不良反應(yīng)更多(10.7％vs.7.6％)。總體來(lái)看，此類受試者和年輕受試者之間的有效性并無(wú)差異。

藥物相互作用

藥代動(dòng)力學(xué)相互作用 強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑可導(dǎo)致本品的暴露量下降。本品可能增加BCRP和P-糖蛋白(P-gp)底物的暴露量。 可增加奧希替尼血漿濃度的活性物質(zhì) 體外研究證實(shí)，本品主要通過(guò)CYP3A4和CYP3A5進(jìn)行I期代謝。在臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究中，與200mg每日兩次伊曲康唑(一種強(qiáng)效CYP3A4抑制劑)合并給藥不會(huì)對(duì)本品的暴露量產(chǎn)生臨床顯著性影響(曲線下面積(AUC)增加24％，Cmax下降了20％)。因此，CYP3A4抑制劑不太可能對(duì)本品的暴露量產(chǎn)生影響。目前尚未確定其它對(duì)本品有催化作用的酶類。 可降低奧希替尼血漿濃度的活性物質(zhì) 在臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究中，合并服用利福平(600mg每日1次，共21天)會(huì)使本品的穩(wěn)態(tài)AUC下降78％。同樣，代謝產(chǎn)物AZ5104的暴露量也有所下降，其AUC和Cmax分別下降了82％和78％。建議應(yīng)避免同時(shí)使用本品和CYP3A4的強(qiáng)誘導(dǎo)劑(如苯妥英、利福平和卡馬西平)。CYP3A4的中度誘導(dǎo)劑(如波生坦、依法韋侖、依曲韋林和莫達(dá)非尼)也可降低本品的暴露量，因此應(yīng)該慎用，如有可能也應(yīng)避免使用。當(dāng)奧希替尼與CYP3A的強(qiáng)誘導(dǎo)劑合并用藥難以避免時(shí)，需要增加奧希替尼的劑量至每日160mg。停止服用CYP3A4的強(qiáng)誘導(dǎo)劑后三周，奧希替尼的劑量可恢復(fù)至每日80mg。本品禁止與圣約翰草合并使用(見禁忌)。 抑酸藥物對(duì)奧希替尼的影響 在臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究中，合并給予奧美拉唑并不會(huì)對(duì)本品的暴露量產(chǎn)生臨床相關(guān)性影響。本品可與改變胃內(nèi)pH值的藥物合并使用，無(wú)需任何限制。 服用奧希替尼后血漿濃度可能會(huì)被改變的其它活性物質(zhì) 根據(jù)體外研究的結(jié)果，本品是BCRP轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的一種競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。在臨床PK研究中，本品與瑞舒伐他汀(一種敏感的BCRP底物)合并使用后，后者的AUC和Cmax分別增加了35％和72％。服用本品時(shí)，如果患者合并服用了依賴BCRP進(jìn)行分布且治療指數(shù)較窄的藥物，則應(yīng)對(duì)其進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)因合并用藥的暴露量增加而出現(xiàn)耐受性方面的變化(見藥代動(dòng)力學(xué))。 在臨床PK研究中，本品與辛伐他汀(一種敏感的CYP3A4底物)合并使用后，后者的AUC和Cmax分別增加了9％和23％。該變化很小，因此不太可能具有臨床意義。本品不太可能與CYP3A4的底物發(fā)生PK方面的相互作用。除CYP3A4外，未對(duì)受孕烷X受體(PXR)調(diào)控的其它酶的相互作用進(jìn)行過(guò)研究。合并服用本品后，不能排除激素類避孕藥暴露量下降的風(fēng)險(xiǎn)。 在臨床PK研究中，本品與非索非那定(PXR/P-gp底物)合用時(shí)，單次給藥后非索非那定的AUC和Cmax分別增加56％[90％置信區(qū)間(CI)35，79]和76％(90％CI49，108)，穩(wěn)態(tài)時(shí)分別增加27％(90％CI11，46)和25％(90％CI6，48)。服用本品時(shí)，如果患者合并服用了依賴P-gp進(jìn)行處置且治療指數(shù)較窄的藥物(如：地高辛、達(dá)比加群、阿利吉侖等)，則應(yīng)對(duì)其進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)因合并用藥的暴露量增加而出現(xiàn)耐受性方面的變化(見藥代動(dòng)力學(xué))。

藥物過(guò)量

在本品臨床研究期間，有少部分患者每日服用劑量曾達(dá)到240mg，但并未出現(xiàn)劑量限制毒性。在這些研究中，接受每日160mg和240mg本品的患者其典型的EGFR-TKI導(dǎo)致的AE(主要為腹瀉和皮疹)的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度均高于接受每日80mg本品的患者。但是在人體意外過(guò)量服藥方面的經(jīng)驗(yàn)還較為有限。其中的所有病例均為孤立的偶發(fā)事件，患者錯(cuò)誤地加服了1次藥物，并未出現(xiàn)臨床后果。 本品過(guò)量后，尚沒(méi)有特殊的治療。如果懷疑藥物過(guò)量，則應(yīng)暫停用藥，并進(jìn)行對(duì)癥治療。

臨床試驗(yàn)

臨床有效性和安全性 針對(duì)既往接受或未接受輔助化療的EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者-ADAURA研究全球隊(duì)列 在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)(ADAURA)中，證實(shí)本品用于已行腫瘤全切除術(shù)(既往接受或未接受輔助化療)且EGFR突變陽(yáng)性(外顯子19缺失或L858R置換突變)NSCLC患者的療效和安全性。 腫瘤可完全切除的患者(IB-IIIA，AJCC第7版腫瘤分期)在從手術(shù)和/或所提供的標(biāo)準(zhǔn)輔助化療中恢復(fù)后，按照1：1比例隨機(jī)接受本品80mg口服給藥，每日一次，或接受安慰劑給藥。 主要療效結(jié)果指標(biāo)是基于研究者評(píng)估的無(wú)病生存期(DFS)。其他療效結(jié)果指標(biāo)包括DFS率、總生存期(OS)、OS率和SF-36健康相關(guān)生活質(zhì)量(HRQoL)惡化時(shí)間。 共682例患者被隨機(jī)分配至奧希替尼治療組(n=339)或安慰劑治療組(n=343)。總體上，患者中位年齡為63歲(范圍：30～86歲)，≥65歲的患者(44.2％)；女性(70％)；亞洲人(64％)，從未吸煙者(72％)?；€WHO體力狀況評(píng)分為0(64％)或1(36％)；IB期(31％)，II期(34％)，IIIA期(35％)。就EGFR突變狀態(tài)而言，19號(hào)外顯子缺失突變(55％)，21號(hào)外顯子L858R置換突變(45％)；9例患者(1％)還合并原發(fā)T790M突變。大多數(shù)患者(60％)在隨機(jī)分組前接受輔助化療(26％ⅠB期；71％ⅡA期；73％ⅡB期；80％ⅢA期)。 Ⅱ-ⅢA期的患者人群和總體(ⅠB-ⅢA期)患者人群已進(jìn)行了DFS分析。ADAURA研究證實(shí)，與隨機(jī)至安慰劑組的患者相比，隨機(jī)至奧希替尼組患者的疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)觀察到達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性和具有臨床意義的降低。對(duì)于Ⅱ-ⅢA期的患者人群，與隨機(jī)至安慰劑組的患者相比，隨機(jī)至奧希替尼組患者的疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了83％(奧希替尼組中位DFS為未達(dá)到(NC)安慰劑組中位值DFS為19.6個(gè)月，HR=0.17，99.06％CI：0.11，0.26；P＜0.0001)。對(duì)于總體(ⅠB-ⅢA)患者人群，與隨機(jī)至安慰劑組的患者相比，隨機(jī)至奧希替尼組患者的疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了80％( 奧希替尼組中位DFS未達(dá)到(NC)，安慰劑組為27.5個(gè)月，HR=0.20，99.12％CI：0.14，0.30；P＜0.0001)。 研究者評(píng)估的ADAURA療效結(jié)果的總結(jié)請(qǐng)見表3和表4，Ⅱ-ⅢA期患者和總體(ⅠB-ⅢA期)患者人群的DFSKaplan-Meier曲線圖分別見于圖1和圖2?？偵嫫?OS)數(shù)據(jù)尚未成熟。 該表標(biāo)題II-IIIA期是基于AJCC第7版腫瘤分期HR=風(fēng)險(xiǎn)比；CI=置信區(qū)間，NC=不可計(jì)算DFS結(jié)果基于研究者評(píng)估 HR＜1有利于奧希替尼接受奧希替尼治療的患者的中位DFS隨訪時(shí)間為22.1個(gè)月，接受安慰劑治療的患者為14.9個(gè)月。 a無(wú)病生存期事件是指記錄為局部/區(qū)域或遠(yuǎn)端復(fù)發(fā)類型的疾病或死亡。 b針對(duì)中期分析(33％成熟度)進(jìn)行校正后，要求P值＜0.0094才具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 c采用Kaplan-Meier方法進(jìn)行計(jì)算。 d36個(gè)月時(shí)處于風(fēng)險(xiǎn)之中的患者數(shù)量：奧希替尼組27例患者，安慰劑組20例患者。 DCO：2020年01月17日 該表標(biāo)題中IB-IIIA期是基于AJCC第7版腫瘤分期 HR=風(fēng)險(xiǎn)比；CI=置信區(qū)間，NC=不可計(jì)算 DFS結(jié)果基于研究者評(píng)估 HR＜1有利于奧希替尼 接受奧希替尼治療的患者的中位DFS隨訪時(shí)間為22.1個(gè)月，接受安慰劑治療的患者為16.6個(gè)月。 a無(wú)病生存期事件是指記錄為局部/區(qū)域或遠(yuǎn)端復(fù)發(fā)類型的疾病或死亡。 b針對(duì)中期分析(29％成熟度)進(jìn)行校正后，要求P值＜0.0088才具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 c采用Kaplan-Meier方法進(jìn)行計(jì)算。 d36個(gè)月時(shí)處于風(fēng)險(xiǎn)之中的患者數(shù)量：奧希替尼組27例患者，安慰劑組20例患者。 DCO：2020年01月17日 奧希替尼與安慰劑相比在所有預(yù)先規(guī)定的亞組(有足夠時(shí)間進(jìn)行分析用于分析的事件數(shù)量充足)中均觀察到一致的DFS獲益，包括種族、年齡、性別和EGFR突變類型(外顯子19缺失或L858R置換突變)亞組。 探索性分析結(jié)果顯示，本品治療組和安慰劑組中疾病復(fù)發(fā)時(shí)存在CNS復(fù)發(fā)的患者分別為5例患者(1.5％)和34例患者(10％)。 針對(duì)既往接受或未接受輔助化療的EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者-ADAURA研究中國(guó)隊(duì)列 ADAURA研究中國(guó)隊(duì)列包括159例患者，以1:1比例隨機(jī)分組至接受奧希替尼(n=77，80mg口服，每日一次)或安慰劑(n=82)治療。中國(guó)隊(duì)列的基線人口學(xué)和疾病特征為：中位年齡為60歲(范圍：31～78歲)、≥65歲患者(26.4％)、女性(59.7％)、所有患者均為亞洲人(100％)、從未吸煙者(73.6％)、世界衛(wèi)生組織(WHO)體力狀況評(píng)分為0(59.1％)或1(40.9％)；IB期(42.8％)，II期(24.5％)，IIIA期(32.7％)(AJCC第7版腫瘤分期)。關(guān)于EGFR突變狀態(tài)，19號(hào)外顯子缺失突變(42.1％)，21號(hào)外顯子L858R置換突變(57.9％)；3例患者(1.9％)還同時(shí)出現(xiàn)新發(fā)T790M突變。大部分(66.7％)患者在隨機(jī)分組前接受了輔助化療(35.3％IB；88.4％IIA；100％IIB；90.4％IIIA)。 中國(guó)隊(duì)列的II-IIIA期和總體(IB-IIIA期)人群研究者評(píng)估的DFS數(shù)據(jù)與全球隊(duì)列內(nèi)報(bào)告的數(shù)據(jù)一致。ADAURA研究證明，與隨機(jī)至安慰劑組的患者相比，隨機(jī)至奧希替尼組患者的疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)觀察到有臨床意義的降低。對(duì)于ADAURA研究中國(guó)隊(duì)列II-IIIA期患者，與隨機(jī)至安慰劑組的患者相比，隨機(jī)至奧希替尼組患者的疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了84％(奧希替尼組中位DFS未達(dá)到(NC)，安慰劑組為19.6個(gè)月，HR=0.16，95％CI：0.08，0.31；P<0.0001)。對(duì)于ADAURA研究中國(guó)隊(duì)列的IB-IIIA期患者，與隨機(jī)至安慰劑組的患者相比，隨機(jī)至奧希替尼組患者的疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了82％(奧希替尼組中位DFS未達(dá)到(NC)，安慰劑組為24.9個(gè)月，HR=0.18，95％CI；0.10，0.33P<0.0001)。 ADAURA研究中國(guó)隊(duì)列研究者評(píng)估的療效結(jié)果總結(jié)請(qǐng)見表5和表6，II-IIIA期患者和總體(IB-IIIA期)人群的Kaplan-Meier曲線分別請(qǐng)見圖3和圖4。總生存期(OS)數(shù)據(jù)尚不成熟。 該表標(biāo)題IB-IIIA期是基于AJCC第7版腫瘤分期 HR=風(fēng)險(xiǎn)比；CI=置信區(qū)間，NC=不可計(jì)算 DFS結(jié)果基于研究者評(píng)估 HR＜1有利于奧希替尼 接受奧希替尼治療組的患者的中位DFS隨訪時(shí)間為22.2個(gè)月，接受安慰劑組治療的患者為16.6個(gè)月。 a無(wú)病生存期事件是指記錄為局部/區(qū)域或遠(yuǎn)端復(fù)發(fā)類型的疾病或死亡。 b采用Kaplan-Meier方法進(jìn)行計(jì)算。 c36個(gè)月時(shí)處于風(fēng)險(xiǎn)之中的患者數(shù)量：奧希替尼組0例患者，安慰劑組0例患者。 DCO：2020年01月17日 既往未接受過(guò)治療的EGFR突變陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC-FLAURA全球隊(duì)列 在隨機(jī)、雙盲、活性藥物對(duì)照研究(FLAURA)中，已經(jīng)證明本品用于治療EGFR突變陽(yáng)性、不能接受根治性手術(shù)或放療、且既往未針對(duì)晚期疾病接受過(guò)全身治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的療效和安全性。通過(guò)當(dāng)?shù)鼗蛑行膶?shí)驗(yàn)室檢測(cè)確定，要求患者腫瘤組織樣本具有已知與EGFR-TKI敏感性相關(guān)的兩種常見EGFR突變(Ex19del或L858R)之一。 全球隊(duì)列患者按1:1比例隨機(jī)接受本品(n=279，口服80mg，每日一次)或EGFR-TKI對(duì)照藥(n=277；口服吉非替尼250mg，每日一次或口服厄洛替尼150mg，每日一次)。隨機(jī)分組按EGFR突變類型(Ex19del或L858R)和種族(亞洲人或非亞洲人)進(jìn)行分層。患者接受研究治療直至不能耐受治療，或研究者確定患者不再有臨床獲益。對(duì)于接受EGFR-TKI對(duì)照藥的患者，如果腫瘤樣本檢測(cè)T790M突變呈陽(yáng)性，則允許進(jìn)展后交叉至接受開放標(biāo)簽的本品治療。主要療效終點(diǎn)為研究者按照RECISTv1.1評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。 全球隊(duì)列人群的基線人口學(xué)和疾病特征為：中位年齡64歲(范圍26～93歲)、≥75歲(14％)、女性(63％)、白種人(36％)、亞洲人(62％)、從未吸煙者(64％)、世界衛(wèi)生組織(WHO)體力狀況為0或1(100％)、骨轉(zhuǎn)移(36％)、胸外臟器轉(zhuǎn)移(35％)、CNS轉(zhuǎn)移(21％，根據(jù)基線時(shí)CNS病灶部位、病史、和/或既往針對(duì)CNS轉(zhuǎn)移的手術(shù)和/或放療確定)。 與EGFR-TKI對(duì)照藥相比，本品顯示出具有臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的PFS改善(奧希替尼組和對(duì)照組中位值分別為18.9個(gè)月和10.2個(gè)月，HR=0.46，95％CI：0.37，0.57；P<0.0001)。研究者評(píng)估的本品療效結(jié)果總結(jié)請(qǐng)見表7，PFS的Kaplan-Meier曲線見圖5。在總生存期的最終分析時(shí)(58％成熟度)，HR0.799的結(jié)果顯示有利于本品達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的改善(95.05％CI：0.641，0.997)(表7和圖6)。與接受EGFR-TKI對(duì)照藥的患者(分別為83％、71％、59％和44％)相比，接受本品治療的患者在12、18、24和36個(gè)月的存活比例更高(分別為89％、81％、74％和54％)。對(duì)進(jìn)展后終點(diǎn)的分析表明，后續(xù)各線治療后仍保持PFS獲益。 HR=風(fēng)險(xiǎn)比；CI=置信區(qū)間，NC=不可計(jì)算 PFS,ORR,DoR和PFS2結(jié)果均基于RECIST研究者評(píng)估 *基于未經(jīng)證實(shí)的緩解 接受奧希替尼的患者中位PFS隨訪時(shí)間為15.0個(gè)月，而接受EGFR-TKI對(duì)照藥的患者為9.7個(gè)月 奧希替尼組患者總生存期的中位隨訪時(shí)間為31.0個(gè)月，SoC組患者的中位隨訪時(shí)間為24.9個(gè)月 PFS,ORR,DoR,PFS2結(jié)果來(lái)源數(shù)據(jù)截止日期(DCO1c)：2018年1月10日 TFST,TSST和OS結(jié)果來(lái)源總生存期分析的DCO(DCO2c)：2019年6月25日HR<1有利于奧希替尼，優(yōu)勢(shì)比>1有利于奧希替尼 ?基于25％成熟度的期中分析，要求P值<0.049才具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 1盲態(tài)獨(dú)立中心審核委員會(huì)(BICR)評(píng)估的ORR結(jié)果與通過(guò)研究者評(píng)估報(bào)告的結(jié)果一致；奧希替尼組和EGFR-TKI對(duì)照藥組中BICR評(píng)估的ORR分別為78％(95％CI：73，83)和70％(95％CI：65，76)。 相對(duì)EGFR-TKI對(duì)照藥，本品PFS獲益在所有預(yù)先規(guī)定的亞組分析中均一致，包括種族、年齡、性別、吸煙史、入選研究時(shí)CNS轉(zhuǎn)移狀態(tài)以及EGFR突變類型(外顯子19缺失或L858R)。 研究中CNS轉(zhuǎn)移患者的療效數(shù)據(jù) 對(duì)于發(fā)生CNS轉(zhuǎn)移的患者，不需要類固醇治療、以及完成針對(duì)性治療和類固醇治療后神經(jīng)狀態(tài)穩(wěn)定至少2周的患者可以隨機(jī)分配至FLAURA研究中。在FLAURA研究中128/556(23％)例經(jīng)BICR評(píng)估基線時(shí)腦掃描具有CNS轉(zhuǎn)移的亞組患者中，通過(guò)RECISTv1.1評(píng)估確定的CNS療效已經(jīng)證明CNSPFS具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義的改善(HR=0.48，95％CI0.26，0.86；P=0.014)，見表8。 HR=風(fēng)險(xiǎn)比；CI=置信區(qū)間，NC=不可計(jì)算 HR<1有利于奧希替尼 1奧希替尼組(n=61)和EGFRTKI對(duì)照藥組(n=67)中，CNSBICR根據(jù)RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)確定的CNSPFS和ORR(BICR評(píng)估的基線時(shí)CNS可測(cè)量和不可測(cè)量病灶)；緩解未經(jīng)證實(shí) 在FLAURA研究基線無(wú)CNS病灶的患者亞組中，與EGFR-TKI對(duì)照藥組相比，奧希替尼組出現(xiàn)新的CNS病灶的患者數(shù)較少(分別為7/226[3.1％]和15/214[7.0％])。 患者報(bào)告結(jié)局(PRO) 使用EORTCQLQ-C30及其肺癌模塊(EORTCQLQ-LC13)通過(guò)電子方法收集患者自報(bào)的癥狀和健康相關(guān)生活質(zhì)量(HRQL)。 從基線至第9個(gè)月收集的數(shù)據(jù)顯示，本品和EGFR-TKI對(duì)照藥組中五個(gè)預(yù)先規(guī)定的主要PRO癥狀(咳嗽、呼吸困難、胸痛、疲勞和食欲減退)以及大多數(shù)身體機(jī)能和整體健康狀況/HRQL的改善相似。 既往未接受過(guò)治療的EGFR突變陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC–FLAURA中國(guó)隊(duì)列 FLAURA研究中國(guó)隊(duì)列包含136名患者，按1：1比例隨機(jī)接受本品(n=71；口服80mg，每日一次)或EGFR-TKI對(duì)照藥(n=65；口服吉非替尼250mg，每日一次)，包括全球隊(duì)列招募結(jié)束前全球隊(duì)列中進(jìn)行隨機(jī)分組的19例患者以及在全球隊(duì)列招募結(jié)束后招募的117例額外患者。中國(guó)隊(duì)列數(shù)據(jù)支持本品用作中國(guó)受試者一線治療的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，但未設(shè)計(jì)成可以滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性檢驗(yàn)的把握度，所計(jì)算的P值是名義值。 中國(guó)隊(duì)列研究人群的基線人口學(xué)和疾病特征為：中位年齡60歲(范圍29～82歲)、≥75歲(4％)、女性(65％)、白種人(0％)、亞洲人(100％)、從未吸煙者(76％)、世界衛(wèi)生組織(WHO)體力狀況為0或1(100％)、骨轉(zhuǎn)移(49％)、胸外臟器轉(zhuǎn)移(40％)、CNS轉(zhuǎn)移(28％，根據(jù)基線時(shí)CNS病灶部位、病史、和/或既往針對(duì)CNS轉(zhuǎn)移的手術(shù)和/或放療確定)。 FLAURA中國(guó)隊(duì)列中，經(jīng)研究者評(píng)估的PFS數(shù)據(jù)結(jié)果與FLAURA全球隊(duì)列結(jié)果一致。次要終點(diǎn)的結(jié)果為本品相比EGFR-TKI對(duì)照組的優(yōu)效性提供了進(jìn)一步的支持證據(jù)。使用EORTCQLQ-C30及其肺癌模塊(EORTCQLQ-LC13)收集患者報(bào)告癥狀和健康相關(guān)生活質(zhì)量(HRQL)的結(jié)果顯示，本品和EGFR-TKI對(duì)照藥組的改善相似，且結(jié)果與FLAURA全球隊(duì)列結(jié)果一致。 FLAURA中國(guó)隊(duì)列中，與EGFR-TKI對(duì)照藥相比，本品顯示出具有臨床意義的PFS改善（奧希替尼組和對(duì)照組PFS中位值分別為17.8個(gè)月和9.8個(gè)月，HR=0.56，95％CI：0.37，0.85；P=0.0065）。研究者評(píng)估的FLAURA中國(guó)隊(duì)列療效結(jié)果總結(jié)請(qǐng)見表9，PFS的Kaplan-Meier曲線見圖7。 在總生存期的最終分析時(shí)(65％成熟度)，HR為0.848(95％CI：0.557,1.291)，表明與SoC組相比，奧希替尼組的死亡風(fēng)險(xiǎn)下降15％。 奧希替尼組中位OS為33.1個(gè)月(95％CI：26.0,35.9)，SoC組為25.7個(gè)月(95％CI：19.6,32.8)。 這說(shuō)明與SoC組相比，奧希替尼組具有臨床意義的7.4個(gè)月的OS延長(zhǎng)獲益。(請(qǐng)見表9和圖8) HR=風(fēng)險(xiǎn)比；CI=置信區(qū)間，NC=不可計(jì)算 PFS,ORR,DoRandPFS2療效結(jié)果均基于RECIST研究者評(píng)估*基于未經(jīng)證實(shí)的緩解 接受奧希替尼的患者中位PFS隨訪時(shí)間為16.7個(gè)月，而接受EGFRTKI對(duì)照藥的患者為9.8個(gè)月 奧希替尼組患者總生存期的中位隨訪時(shí)間為31.0個(gè)月，SoC組患者的中位隨訪時(shí)間為24.9個(gè)月 PFS,ORR,DoR,PFS2結(jié)果來(lái)源數(shù)據(jù)截止日期(DCO1c)：2018年1月10日 TFST,TSST和OS結(jié)果來(lái)源總生存期分析的DCO(DCO2c)：2019年6月25日HR<1有利于奧希替尼，優(yōu)勢(shì)比>1有利于奧希替尼 ?針對(duì)中國(guó)隊(duì)列的統(tǒng)計(jì)分析是探索性的，計(jì)算的P值是名義值 1盲態(tài)獨(dú)立中心審核委員會(huì)(BICR)評(píng)估的ORR結(jié)果與通過(guò)研究者評(píng)估報(bào)告的結(jié)果一致；奧希替尼組和EGFRTKI對(duì)照藥組中BICR評(píng)估的ORR分別為79％(95％CI:68，88)和65％(95％CI:52，76) FLAURA研究中國(guó)隊(duì)列中CNS轉(zhuǎn)移患者的療效數(shù)據(jù) FLAURA中國(guó)隊(duì)列49/136(36％)例經(jīng)BICR評(píng)估基線時(shí)腦掃描具有CNS轉(zhuǎn)移的亞組患者中，經(jīng)RECISTv1.1評(píng)估確定的CNS療效證明接受本品治療的患者的CNSPFS相比于接受SoC治療的患者有所改善。FLAURA中國(guó)隊(duì)列中觀察到的獲益與FLAURA全球隊(duì)列一致(見表10)。 HR=風(fēng)險(xiǎn)比；CI=置信區(qū)間，NC=不可計(jì)算 HR<1有利于奧希替尼 1CNSBICR根據(jù)RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)確定CNSPFS和ORR(BICR評(píng)估的基線時(shí)CNS可測(cè)量和不可測(cè)量病灶)；緩解未經(jīng)證實(shí). FLAURA中國(guó)隊(duì)列基線時(shí)無(wú)CNS病灶的患者亞組中，與EGFR-TKI對(duì)照藥組相比，奧希替尼組出現(xiàn)CNS新病灶的患者例數(shù)較少(分別為1/54[1.9％]和5/44[11.4％])。 既往接受過(guò)治療的T790M陽(yáng)性NSCLC患者-AURA3研究 一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽、III期對(duì)照研究(AURA3)證實(shí)了本品治療對(duì)正在接受或已接受過(guò)EGFR-TKI治療的疾病已進(jìn)展局部晚期或轉(zhuǎn)移性T790MNSCLC患者的療效和安全性。在隨機(jī)化前，要求所有患者均在中心實(shí)驗(yàn)室采用羅氏cobas?EGFR突變檢測(cè)確診為腫瘤組織EGFRT790M突變陽(yáng)性的NSCLC。并且使用篩選期間所采集血漿樣本中提取的ctDNA評(píng)估了T790M突變狀態(tài)。主要療效結(jié)果為研究者評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。其它療效結(jié)果指標(biāo)包括由研究者評(píng)估的ORR、DoR和總生存期(OS)。 患者以2:1(奧希替尼:含鉑類二聯(lián)化療)的比例隨機(jī)化，接受本品(n=279)或含鉑類二聯(lián)化療(n=140)。按照種族進(jìn)行隨機(jī)化分層(亞洲人和非亞洲人)。奧希替尼組的患者 接受80mg/天，口服，每日一次，直至患者不能耐受治療或研究者認(rèn)為其不再有臨床獲益時(shí)?；熓窃诿總€(gè)療程(21天)的第1天接受培美曲塞500mg/m2聯(lián)合卡鉑AUC5或培美曲塞500mg/m2聯(lián)合順鉑75mg/m2，共6個(gè)療程。接受4個(gè)療程含鉑類藥物的化療后疾病無(wú)進(jìn)展的患者可繼續(xù)接受培美曲塞治療(每個(gè)21天療程的第1天接受培美曲塞500mg/m2)?；熃M中出現(xiàn)客觀影像學(xué)進(jìn)展的受試者(由研究者判定及經(jīng)獨(dú)立中心影像審核委員會(huì)確認(rèn))可獲得開始使用本品治療的機(jī)會(huì)。 總體研究人群的基線人口學(xué)和疾病特征為：中位年齡62歲，≥75歲患者占15％，女性占64％，白種人占32％，亞洲人占65％，非吸煙者占68％，WHO體力狀況評(píng)分為0或1的患者占100％。54％的患者有胸外內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，其中包括34％的CNS轉(zhuǎn)移(根據(jù)基線時(shí)的CNS病灶、病史和/或既往對(duì)CNS轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)和/或放療確定)和23％的肝轉(zhuǎn)移。42％的患者有骨轉(zhuǎn)移。 AURA3研究證實(shí)，接受本品治療的患者與化療患者比較，PFS的改善具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究者評(píng)估的AURA3療效結(jié)果總結(jié)請(qǐng)見表11，PFS的Kaplan-Meier曲線請(qǐng)見圖9。OS最終分析(達(dá)到67％成熟度時(shí)實(shí)施)的結(jié)果表明，兩個(gè)治療組間不存在具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。此時(shí)，隨機(jī)分配至化療組的99例患者(71％)交叉接受本品治療。 HR=風(fēng)險(xiǎn)比；CI=置信區(qū)間；OS=總生存期 所有療效結(jié)果均基于RECIST研究者評(píng)估 1當(dāng)數(shù)據(jù)成熟度達(dá)到67％時(shí)，開展OS最終分析。已對(duì)既往期中分析階段所分析的HRCI進(jìn)行校正。未針對(duì)交叉的潛在不確定作用對(duì)OS分析進(jìn)行調(diào)整(化療組的99名[71％]患者后續(xù)接受了本品治療)。 2研究者評(píng)估的ORR和DoR結(jié)果與盲態(tài)獨(dú)立中心審核委員會(huì)(BICR)所報(bào)告的結(jié)果一致；BICR評(píng)估的奧希替尼組ORR為64.9％[95％CI:59.0，70.5]，化療組ORR為34.3％[95％CI:26.5，42.8]；BICR評(píng)估的奧希替尼組DoR為11.2個(gè)月(95％CI:8.3，NC)，化療組DoR為3.1個(gè)月(95％CI：2.9，4.3)。 PFS敏感性分析由盲態(tài)獨(dú)立中心審核委員會(huì)(BICR)實(shí)施，結(jié)果表明，本品的中位PFS為11.0個(gè)月，而化療的中位PFS為4.2個(gè)月。該分析與研究者評(píng)估一致的療效(HR0.28；95％CI：0.20，0.38)。 在依據(jù)種族、年齡、性別、吸煙史和EGFR突變(外顯子19缺失和L858R突變)預(yù)先設(shè)定的所有亞組中，接受本品治療的患者與接受化療的患者之間的PFS在各亞組中均出現(xiàn)具有臨床意義的改善，且HR低于0.50。 AURA3研究中CNS轉(zhuǎn)移患者的療效數(shù)據(jù) 在研究治療開始前至少穩(wěn)定4周且無(wú)需接受類固醇激素治療的無(wú)癥狀性腦轉(zhuǎn)移患者可參與本研究。BICR根據(jù)RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)對(duì)基線時(shí)腦部影像學(xué)檢查顯示CNS轉(zhuǎn)移的116/419例(28％)患者亞組實(shí)施了CNS療效評(píng)估，結(jié)果總結(jié)請(qǐng)見表12。 1在可評(píng)價(jià)緩解人群(基線時(shí)BICR確定具有可評(píng)價(jià)CNS病灶的人群)中(奧希替尼組n=30，化療組n=16)，CNSBICR根據(jù)RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)確定的CNS客觀緩解率和緩解持續(xù)時(shí)間 2僅基于獲得緩解的患者；DoR是指從首次記錄的緩解日期(完全緩解或部分緩解)至進(jìn)展或死亡事件日期的時(shí)間；DCR是指緩解患者(完全緩解或部分緩解)或疾病穩(wěn)定≥6周患者的比例 3CNS無(wú)進(jìn)展生存期由CNSBICR在全分析集人群(BICR確定的基線時(shí)CNS可測(cè)量和不可測(cè)量病灶，奧希替尼組n=75，化療組n=41)中根據(jù)RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)確定 HR<1，表明本品療效更佳 患者報(bào)告的臨床結(jié)果 使用EORTCQLQ-C30及其肺癌模塊(EORTCQLQ-LC13)采集患者報(bào)告的臨床結(jié)果和健康相關(guān)生活質(zhì)量(HRQL)的電子數(shù)據(jù)。 整個(gè)研究期間(從隨機(jī)化起直至6個(gè)月)奧希替尼組在5個(gè)預(yù)先規(guī)定的主要PRO癥狀(食欲減退、咳嗽、胸痛、呼吸困難和疲勞)相對(duì)基線平均變化上相比化療組改善，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由此證實(shí)，本品與化療相比可改善患者報(bào)告的肺癌癥狀。研究期間，接受本品治療的患者與化療患者相比，EORTC-C30問(wèn)卷的總體健康狀況和身體機(jī)能改善大于等于10分的比例更高，差異具有臨床意義。 既往接受過(guò)治療的T790M突變陽(yáng)性NSCLC患者-AURAex和AURA2研究 在具有EGFRT790M突變陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌且既往接受過(guò)一種或一種以上全身治療(包括一種EGFR-TKI)出現(xiàn)進(jìn)展的患者中進(jìn)行了兩項(xiàng)單臂、開放標(biāo)簽的臨床研究，分別為AURAex(II期擴(kuò)展隊(duì)列[n=201])和AURA2(n=210)。治療前，所有患者都要求為經(jīng)中心實(shí)驗(yàn)室采用羅氏cobas?EGFR突變檢測(cè)為腫瘤組織EGFRT790M突變陽(yáng)性的NSCLC。還使用從篩選期間采集的血漿樣本中提取的ctDNA，回顧性地評(píng)估了T790M突變狀態(tài)。所有患者接受本品每日80mg的劑量。這兩項(xiàng)研究的主要療效終點(diǎn)為基于盲態(tài)獨(dú)立中心審核(BICR)根據(jù)RECISTv1.1評(píng)價(jià)的ORR。次要療效終點(diǎn)包括：緩解持續(xù)時(shí)間(DoR)和無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。 總體研究人群(AURAex和AURA2)的基線特征有：中位年齡63歲；13％的患者年齡≥75歲；女性(68％)；白種人(36％)；亞洲人(60％)。所有患者均接受了至少一種既往治療。31％的患者(N=129)既往接受過(guò)1種治療(僅EGFR-TKI治療)，69％的患者(N=282)接受過(guò)2種或2種以上既往治療。72％的患者從不吸煙，100％患者的世界衛(wèi)生組織(WHO)體力狀況評(píng)分為0或1分，59％的患者有胸腔外的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，包括39％的患者有CNS轉(zhuǎn)移(根據(jù)基線時(shí)的CNS病灶、病史和/或針對(duì)CNS轉(zhuǎn)移的既往手術(shù)和/或放療確定)，29％的患者有肝轉(zhuǎn)移。47％的患者有骨轉(zhuǎn)移。PFS的中位隨訪時(shí)間為12.6個(gè)月。 在411例既往接受過(guò)治療的EGFRT790M突變陽(yáng)性患者中，盲態(tài)獨(dú)立中心審核委員會(huì)(BICR)評(píng)估的總ORR為66％(95％CI：61，71)。在由BICR確定緩解的患者中，中位DoR為12.5個(gè)月(95％CI：11.1，NE)。在AURAex研究和AURA2研究中，BICR評(píng)估的ORR分別為62％(95％CI：55，68)和70％(95％CI：63，77)。中位PFS為11.0個(gè)月，95％CI(9.6，12.4)。 在所有預(yù)先定義的亞組(治療線數(shù)、種族、年齡和地區(qū))分析中，BICR評(píng)估的客觀緩解率都超過(guò)50％。 在緩解可評(píng)價(jià)的人群中，85％(223/262例)在首次影像學(xué)掃描時(shí)(6周)出現(xiàn)了疾病緩解；94％(247/262例)在第2次影像學(xué)掃描時(shí)(12周)出現(xiàn)了疾病緩解。 II期研究(AURAex和AURA2)中的CNS療效數(shù)據(jù) 在基線時(shí)腦部影像學(xué)檢查中確定有可測(cè)量CNS轉(zhuǎn)移灶的50例患者(從411名中檢查出)亞組中，BICR依據(jù)RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施了CNS療效評(píng)估。觀察到CNSORR為54％(27/50例患者；95％CI：39.3，68.2)，上述緩解中，12％的患者為完全緩解。 尚未在EGFRT790Mdenovo突變的NSCLC患者中進(jìn)行臨床研究。 既往接受過(guò)治療的T790M陽(yáng)性NSCLC患者-AURA17研究 AURA17(n=171)是一項(xiàng)II期、開放標(biāo)簽、單臂研究，在亞太地區(qū)確診為局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)(IIIB-IV期)、具有EGFR敏感型基因突變(EGFRm)和EGFRT790M突變陽(yáng)性、既往接受過(guò)已批準(zhǔn)的EGFR-TKI藥物治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者中，評(píng)估奧希替尼(80mg，口服，每日一次)的安全性和療效。在近期治療時(shí)出現(xiàn)并證實(shí)疾病進(jìn)展后，需要實(shí)施活檢，以便中心實(shí)驗(yàn)室對(duì)EGFRT790M突變狀態(tài)進(jìn)行檢測(cè)(研究中采用羅氏cobas?EGFR突變檢測(cè)確定腫瘤組織的T790M突變狀態(tài))。本研究的有效性主要目的是盲態(tài)獨(dú)立中心審核(BICR)通過(guò)RECISTv1.1版本評(píng)估的客觀緩解率(ORR)。有效性次要目的是評(píng)估緩解持續(xù)時(shí)間(DoR)，疾病控制率(DCR)和無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。 AURA17患者的基線特征如下：本研究中大部分患者為女性患者(117/171[68.4％]例)、亞洲患者(168/171[98.2％]例)和中國(guó)患者(148/171[86.5％]例)。研究入選時(shí)患者中位年齡為60.0歲(范圍：26～82歲)，≥50且<65歲年齡組患者比例最大(79/171[46.2％]例患者)。31.6％的患者(N=54)既往接受過(guò)1種治療(僅EGFR-TKI治療)，68.4％的患者(N=117)接受過(guò)2種或2種以上既往治療。大部分患者為轉(zhuǎn)移性NSCLC(168/171[98.2％]例患者)、組織學(xué)類型腺癌(165/171[96.5％]例患者)并且WHO體能狀況為1(145/171[84.8％]例患者)?；诨€時(shí)靶病灶(TL)長(zhǎng)徑總和，試驗(yàn)開始時(shí)腫瘤負(fù)荷平均值為67.5mm(sd，34.08)，且大部分患者基線TL大小為40至79mm(76/171[44.4％]例患者)。多數(shù)患者有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移(141/171[82.5％]例患者)。中位隨訪時(shí)間為7.0個(gè)月。表13總結(jié)了AURA17研究的療效。 FAS=全分析集；HR=風(fēng)險(xiǎn)比；CI=置信區(qū)間；NC=不可計(jì)算 報(bào)告的所有療效結(jié)果均屬于研究者根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估所得的結(jié)果。 1由BICR根據(jù)RECISTv1.1對(duì)緩解可評(píng)價(jià)人群(根據(jù)BICR，基線有可測(cè)量病灶)確定的客觀緩解率，AURA17整體和中國(guó)亞組分別為166和143。 2采用Kaplan-Meier進(jìn)行計(jì)算。 3僅基于出現(xiàn)緩解（確認(rèn)）的患者；DoR定義為從首次記錄緩解(緩解是指確認(rèn)的完全或部分緩解)之日算起的時(shí)間。 AURA17研究中CNS轉(zhuǎn)移患者的療效數(shù)據(jù) 在研究治療開始前至少4周內(nèi)，無(wú)需類固醇藥物治療、具有無(wú)癥狀性、疾病穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移患者可入組研究。有23/171(26％)例患者經(jīng)BICR根據(jù)基線腦部影像學(xué)評(píng)估具有可測(cè)量病灶的CNS轉(zhuǎn)移。由BICR根據(jù)RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的CNS療效總結(jié)如下：CNS客觀緩解率(CNSORR)為69.6％(95％CI：47.1％，86.8％)，其中一例(4.3％)患者為完全緩解(CR)；CNS疾病控制率(CNSDCR)為91.3％(95％CI：72.0％，98.9％)；中位CNS持續(xù)緩解時(shí)間(CNSDoR)為11.1月(95％CI：8.2，不可計(jì)算)；中位PFS在CNS數(shù)據(jù)分析的時(shí)間點(diǎn)尚未達(dá)到。 AURA17研究中患者報(bào)告的臨床結(jié)果 采用EORTCQLQ-C30及其肺癌模塊(EORTCQLQ-LC13)通過(guò)電子方法收集患者報(bào)告的癥狀和健康相關(guān)生活質(zhì)量(HRQL)。 觀察到關(guān)鍵性肺癌相關(guān)癥狀(咳嗽、胸痛、呼吸困難、手臂痛或肩痛和其他部位疼痛)、疼痛用藥和總體健康狀況/QoL出現(xiàn)迅速改善(QLQ-LC13：1或2周內(nèi)，QLQ-C30：6周內(nèi))，并在至第48周的大多數(shù)隨訪時(shí)間點(diǎn)和部分超出范圍的時(shí)間點(diǎn)(接下來(lái)幾周內(nèi)參與者數(shù)量較低)持續(xù)改善。

藥理毒理

藥理作用 奧希替尼是表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的激酶抑制劑，與EGFR某些突變體(T790M、L858R和外顯子19缺失)不可逆性結(jié)合的濃度較野生型低約9倍。口服奧希替尼后，在血漿中發(fā)現(xiàn)兩種具有藥理學(xué)活性的代謝產(chǎn)物(AZ7550和AZ5104，約占原形化合物的10％)，其抑制作用特征與奧希替尼相似。AZ7550的效力與奧希替尼相似，而AZ5104對(duì)EGFR外顯子19缺失和T790M突變(約8倍)及野生型(約15倍)的活性較強(qiáng)。體外試驗(yàn)顯示，在臨床濃度下，奧希替尼還可抑制HER2、HER3、HER4、ACK1和BLK的活性。 在細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物腫瘤移植瘤模型中，奧希替尼對(duì)攜帶EGFR突變(T790M/L858R、L858R、T790M/外顯子19缺失和外顯子19缺失)的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株具有抗腫瘤作用，對(duì)野生型EGFR基因擴(kuò)增的抗腫瘤活性較弱?？诜o藥后，奧希替尼分布于多個(gè)動(dòng)物種屬(猴、大鼠和小鼠)的腦組織中，腦與血漿藥物濃度AUC比約為2。這些數(shù)據(jù)與在EGFR突變小鼠顱內(nèi)轉(zhuǎn)移異種移植模型(PC9；外顯子19缺失)臨床前研究中觀察到奧希替尼治療組動(dòng)物與對(duì)照藥物治療組相比腫瘤消退和生存期延長(zhǎng)的結(jié)果一致。毒理研究 遺傳毒性:奧希替尼Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞試驗(yàn)、大鼠在體微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性:動(dòng)物研究顯示，奧希替尼可能會(huì)損害雄性動(dòng)物生育力。大鼠和犬給予奧希替尼1個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間，睪丸出現(xiàn)退行性變化，大鼠中的變化具有可逆性。大鼠給予奧希替尼40mg/kg劑量約10周后，暴露量為人推薦劑量80mg下AUC的0.5倍時(shí)，未給藥雌鼠與給藥雄鼠交配后可見著床前丟失增加，提示雄鼠生育力下降。 根據(jù)動(dòng)物研究結(jié)果，奧希替尼可能損害雌性動(dòng)物生育力。重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示，大鼠給予奧希替尼達(dá)1個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間，當(dāng)暴露量為人推薦劑量80mg下AUC的0.3倍時(shí)，觀察到大鼠處于不動(dòng)情期、卵巢中黃體退化以及子宮和陰道上皮細(xì)胞變薄等組織學(xué)變化。給藥1個(gè)月后卵巢變化的觀測(cè)結(jié)果具有可逆性。雌性生育力研究顯示，雌性大鼠于交配前兩周至妊娠第8天給予奧希替尼20mg/kg/天(約為人推薦劑量80mg/天下Cmax的1.5倍)，奧希替尼對(duì)雌鼠性周期及妊娠動(dòng)物數(shù)未見影響，但可引起早期胚胎死亡。雌鼠停藥后1個(gè)月再交配具有可逆性。 大鼠胚胎/胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠于胚胎著床前至器官發(fā)生結(jié)束后(妊娠第2～20天)給予奧希替尼20mg/kg/天(血漿暴露量約為臨床暴露量的1.5倍)，可見著床后丟失和胚胎早期死亡。妊娠大鼠于著床到硬腭閉合期間(妊娠第6～16天)給予奧希替尼1mg/kg/天或更高劑量時(shí)(AUC值是人推薦劑量80mg時(shí)的0.1倍)，與對(duì)照組相比，給藥組胎兒畸形率和變異率可疑增加。 圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠于器官發(fā)生至哺乳第6天給予奧希替尼30mg/kg/天，可見總窩仔流產(chǎn)和出生后死亡增加；20mg/kg/天劑量下可見出生時(shí)幼仔平均體重略微減少及出生后死亡增加，幼仔平均體重在哺乳期第4～6天開始增加。 致癌性:在一項(xiàng)rasH2轉(zhuǎn)基因小鼠26周研究中，口服奧希替尼未見致癌作用。

藥代動(dòng)力學(xué)

本品的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)在健康受試者和NSCLC患者中進(jìn)行了鑒定。依據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，本品的血漿表觀清除率為14.3L/h，表觀分布容積為918L，終末半衰期約為44小時(shí)。在20至240mg的劑量范圍內(nèi)，本品的AUC和Cmax與劑量成正比。奧希替尼每日一次口服15天后達(dá)到穩(wěn)態(tài)，暴露蓄積量約為3倍。穩(wěn)態(tài)時(shí)，循環(huán)血漿濃度在24小時(shí)的給藥間期內(nèi)通常會(huì)保持在1.6倍的范圍之內(nèi)。 吸收 口服奧希替尼后，奧希替尼的血漿峰濃度在中位tmax(最小值-最大值)6(3-24)小時(shí)達(dá)到，部分患者在給藥后的首個(gè)24小時(shí)內(nèi)會(huì)出現(xiàn)數(shù)個(gè)峰值。未對(duì)奧希替尼的絕對(duì)生物利用度進(jìn)行測(cè)定?；谝豁?xiàng)以80mg劑量在患者中進(jìn)行的臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究，食物不會(huì)對(duì)本品的生物利用度產(chǎn)生臨床顯著性影響(AUC增加了6％(90％CI-5，19)，而Cmax下降了7％(90％CI-19，6))。健康志愿者服用奧美拉唑5天，胃內(nèi)pH值升高后給予本品80mg片劑，本品暴露量并未受到明顯影響(AUC和Cmax分別增加了7％和2％)，且暴露量比值的90％CI也在80-125％的限值之內(nèi)。 分布 經(jīng)群體藥代動(dòng)力學(xué)模型估計(jì)，奧希替尼的平均穩(wěn)態(tài)分布容積(Vss/F)為918L，提示藥物在組織內(nèi)有廣泛分布。本品體外血漿蛋白結(jié)合率為94.7％(游離型5.3％)。研究證實(shí)，本品還可以與大鼠和人的血漿蛋白、人血清白蛋白及大鼠和人的肝細(xì)胞共價(jià)結(jié)合。 生物轉(zhuǎn)化 體外研究提示，奧希替尼主要通過(guò)CYP3A4和CYP3A5代謝。其中CYP3A4介導(dǎo)的代謝可能為次要途徑。此外，還可能存在體外研究并未完全明確的其它代謝途徑，隨后，在臨床前樣本以及口服奧希替尼的人血漿中檢出了兩種具有藥理學(xué)活性的代謝產(chǎn)物(AZ7550和AZ5104)；AZ7550和奧希替尼具有相似的藥理學(xué)性質(zhì)，而AZ5104對(duì)突變型和野生型EGFR均有更強(qiáng)的效力。服用本品后，上述兩種代謝產(chǎn)物在血漿中緩慢出現(xiàn)，其中位 tmax(最小值-最大值)分別為24(4-72)和24(6-72)小時(shí)。在人血漿中，奧希替尼原型藥物占總放射性活度的0.8％，上述兩種代謝產(chǎn)物分占0.08％和0.07％，而大多數(shù)放射性活度均與血漿蛋白呈共價(jià)結(jié)合。根據(jù)AUC，AZ5104和AZ7550暴露量的幾何均值分別約為穩(wěn)態(tài)條件下奧希替尼的暴露量的10％。 奧希替尼的主要代謝通路為氧化和脫烷基化。在人體的尿液和糞便的匯總樣品中共檢出了至少12種成份，其中有5種成份所占總劑量的比例超過(guò)1％，在這些成份中，本品原型、AZ5104和AZ7550分別約占給藥劑量的1.9％、6.6％和2.7％，而一種半胱氨酸加合物(M21)和一種未知代謝產(chǎn)物(M25)則分別約占1.5％和1.9％。 體外研究顯示，奧希替尼是一種CYP3A4/5的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，但在具有臨床意義的濃度下不是CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6和2E1的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。根據(jù)體外研究，在具有臨床意義的濃度下，在肝臟本品并不是UGT1A1和UGT2B7的抑制劑。本品還可能對(duì)腸道內(nèi)的UGT1A1產(chǎn)生抑制作用，但是否具有臨床相關(guān)性影響尚屬未知。 消除 本品以20mg的劑量單次口服給藥后，截止第84天收集樣品結(jié)束時(shí)，從糞便中收集的劑量占總劑量的67.8％(1.2％為原型藥物)，從尿液中收集的劑量占總劑量的14.2％(0.8％為原型藥物)。奧希替尼原型約占消除總量的2％，其中經(jīng)尿液和糞便消除的分別占0.8％和1.2％。 與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的相互作用 體外研究顯示，奧希替尼不是OATP1B1和OATP1B3的底物。同時(shí)體外研究也顯示，在有臨床意義的濃度條件下，本品不會(huì)對(duì)OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3、MATE1、OCT2和MATE2K產(chǎn)生抑制作用。 奧希替尼對(duì)P-gp和BCRP的影響 體外研究顯示，奧希替尼是P-糖蛋白和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)的底物，但是在臨床劑量下，奧希替尼不太可能會(huì)與相關(guān)的活性物質(zhì)產(chǎn)生有臨床意義的藥物相互作用。根據(jù)體外研究的數(shù)據(jù)，奧希替尼是一種BCRP和P-gp的抑制劑。但是，尚未對(duì)除CYP3A4之外的PXR調(diào)控的酶相互作用進(jìn)行過(guò)研究(見藥物相互作用)。 特殊人群 在一項(xiàng)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析中(n=1367)，未發(fā)現(xiàn)預(yù)測(cè)的穩(wěn)態(tài)暴露量(AUCss)與下列因素存在臨床顯著性的關(guān)系：患者的年齡(范圍：25至91歲)、性別(65％女性)、種族(含白人、亞洲人、日本人、華人和非亞洲非白人)、治療線數(shù)和吸煙狀態(tài)(當(dāng)前吸煙者34名，戒煙者419名)。群體PK分析提示，體重是一項(xiàng)很有意義的協(xié)變量，和中位體重(61kg)下的AUCss相比，在88kg至43kg的范圍內(nèi)，奧希替尼的AUCss會(huì)出現(xiàn)小于20％的改變(95％至5％分位值)。如果將體重的極端值考慮在內(nèi)，則從<43kg至>88kg，代謝產(chǎn)物AZ5104的比值范圍從11.8％至9.6％不等，而AZ7550比值范圍則從12.8％至8.1％不等?；谌后wPK分析，發(fā)現(xiàn)血清白蛋白是一項(xiàng)很有意義的協(xié)變量，和基線中位白蛋白(39g/L)下的AUCss相比，在29至46g/L的白蛋白范圍(95％至5％分位值)，奧希替尼的AUCss會(huì)出現(xiàn)<30％的變化。上述因體重或基線白蛋白差異而出現(xiàn)的暴露量的改變不具有臨床意義。 肝功能損害 奧希替尼主要經(jīng)過(guò)肝臟消除。在臨床試驗(yàn)中，與肝功能正?；颊?n=10)相比，輕度肝功能損害(ChildPughA，n=7)或中度肝功能損害(ChildPughB，n=5)患者在單次服用本品80mg后暴露量并未增加。依據(jù)群體PK分析，肝功能指標(biāo)(ALT、AST和膽紅素)和奧希替尼的暴露量之間無(wú)明顯關(guān)系。肝功能損害標(biāo)志物血清白蛋白對(duì)奧希替尼的PK有影響。已開展的臨床研究排除了AST或ALT>2.5x正常值上限(ULN)的患者，或者如果為惡性腫瘤本身所致，>5.0xULN或總膽紅素>1.5xULN的患者?；谝豁?xiàng)134名輕度肝功能損害患者、8名中度肝功能損害患者和1216名肝功能正?；颊叩乃幋鷦?dòng)力學(xué)分析，三類患者本品的暴露量相似。尚無(wú)重度肝功能損害患者服用本品的數(shù)據(jù) (見用法用量)。 腎功能損害 在一項(xiàng)臨床研究中，與腎功能正常的患者(CLcr大于或等于90mL/min；n=8)相比，重度腎功能不全的患者(CLcr15至小于30mL/min；n=7)單次80mg劑量的本品口服后，顯示AUC增加1.85倍(90％CI；0.94，3.64)，Cmax增加1.19倍(90％CI：0.69，2.07)。此外，基于593名輕度腎功能損害患者(CLcr60至<90mL/min)、254名中度腎功能損害患者(CLcr30至<60mL/min)、5名重度腎功能損害患者(CLcr15至<30mL/min)和502名腎功能正常的患者(大于等于90mL/min)的一項(xiàng)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，這些患者服用奧希替尼后的暴露量相似。臨床研究中未納入CLcr≤10mL/min的患者。 種族 AURA18(n=31)是一項(xiàng)在既往接受了已批準(zhǔn)上市的EGFR-TKI(接受或未接受其他化療方案)治療后疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC中國(guó)患者中開展的I期、開放性研究，該項(xiàng)研究考察了口服奧希替尼在兩個(gè)給藥劑量(40mg和80mg)的藥代動(dòng)力學(xué)特征。 奧希替尼存在緩慢至中等且持久的吸收。單次和多次給藥后觀察到奧希替尼(40mg到80mg)的暴露量大致與給藥劑量成正比增加。奧希替尼具有低至中等表觀清除率(單次給藥后14.2L/小時(shí)以及多次給藥后15.3L/小時(shí))并且分布廣泛(1113L)。 奧希替尼單次給藥后，半衰期大約為40小時(shí)，給藥15天達(dá)到穩(wěn)態(tài)。多次給藥后達(dá)到穩(wěn)態(tài)(第2周期第1天)時(shí)，暴露量蓄積大約為3.3倍，穩(wěn)態(tài)時(shí)具有平坦的藥代動(dòng)力學(xué)特征。兩個(gè)活性代謝產(chǎn)物AZ5104和AZ7550穩(wěn)態(tài)時(shí)顯示類似于奧希替尼的平坦藥代動(dòng)力學(xué)特征，各自以大約穩(wěn)態(tài)時(shí)奧希替尼暴露量的12％到15％循環(huán)。 同亞洲以及非亞洲患者比較，中國(guó)患者口服奧希替尼藥代動(dòng)力學(xué)特征與其相似，奧希替尼的暴露量不受種族因素的影響。

貯藏

30℃以下保存。

包裝

雙鋁泡罩包裝，每盒30片(3板)。 雙鋁泡罩包裝，每盒10片(1板)。

有效期

36個(gè)月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20210034。

批準(zhǔn)文號(hào)

40mg：國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20170166 80mg：國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20170167

藥品上市許可持有人

名稱：AstraZenecaAB 注冊(cè)地址：SE-15185Sodertalje,瑞典

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱:AstraZenecaAB 生產(chǎn)地址:Gartunavagen,SE-15185Sodertalje,瑞典

境內(nèi)聯(lián)系機(jī)構(gòu)

名稱：阿斯利康(無(wú)錫)貿(mào)易有限公司 地址：無(wú)錫市新吳區(qū)凈慧東路匯融商務(wù)廣場(chǎng)E樓(5號(hào)樓) 郵政編碼：214028 質(zhì)量投訴電話：4008281755，8008281755 產(chǎn)品信息免費(fèi)咨詢電話：4008208116，8008208116 傳真：021-38723255 網(wǎng)址：www.astrazeneca.com.cn