安立格5mg/1000mg*14片

警示語

警告：乳酸性酸中毒 關(guān)于完整的黑框警告請詳見說明書[注意事項]部分。 ?乳酸性酸中毒可由二甲雙胍蓄積引發(fā)，是一種罕見的、嚴(yán)重的并發(fā)癥，在敗血癥、脫水、過量飲酒、肝功能損害、腎功能損害及急性充血性心力衰竭等情況下，發(fā)生風(fēng)險增加。 ?乳酸性酸中毒的癥狀包括全身乏力、肌痛、呼吸窘迫、嗜睡加重及非特異性腹部不適。實驗室檢查異常包括pH降低、陰離子間隙增加、血乳酸水平升高。 ?如疑似酸中毒，應(yīng)立即停用本品并住院治療。

藥品名稱

通用名稱：沙格列汀二甲雙胍緩釋片(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ) 商品名稱：安立格（KOMBIGLYZE）
英文名稱：SaxagliptinandMetforminHydrochlorideSustained-releaseTablets(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)
漢語拼音：ShagelietingErjiashuangguaHuanshipian(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)

成份

本品為復(fù)方制劑，其組份為沙格列汀和鹽酸二甲雙胍。 沙格列汀化學(xué)名稱：(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羥基-1-金剛烷基)-1-羰基乙基]-2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-腈，一水合物 化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C18H25N3O2?H2O 分子量：333.43(一水合物);315.41(無水游離堿基) 鹽酸二甲雙胍化學(xué)名稱：1,1-二甲基雙胍鹽酸鹽 化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C4H11N5?HCl 分子量：165.63

性狀

沙格列汀二甲雙胍緩釋片(Ⅰ)：本品為粉紅色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。 沙格列汀二甲雙胍緩釋片(Ⅱ)：本品為淺褐色至褐色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。 沙格列汀二甲雙胍緩釋片(Ⅲ)：本品為微黃色至淺黃色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

適應(yīng)癥

本品配合飲食和運動治療,適合使用沙格列汀和二甲雙胍治療的2型糖尿病成人患者，以改善此類患者的血糖控制(參見臨床試驗)。 使用限制 本品不用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒的患者。 尚未在有胰腺炎病史的患者中進行本品的研究。尚未確定有胰腺炎病史的患者使用本品是否會增加胰腺炎發(fā)生的風(fēng)險(參見注意事項，胰腺炎)。

規(guī)格

沙格列汀二甲雙胍緩釋片(Ⅰ)：每片含沙格列汀5mg和鹽酸二甲雙胍1000mg。 沙格列汀二甲雙胍緩釋片(Ⅱ)：每片含沙格列汀5mg和鹽酸二甲雙胍500mg。 沙格列汀二甲雙胍緩釋片(Ⅲ)：每片含沙格列汀2.5mg和鹽酸二甲雙胍1000mg。

用法用量

推薦劑量 本品的劑量，應(yīng)根據(jù)患者的當(dāng)前治療方案，治療有效性及耐受性進行個體化調(diào)整。本品通常晚餐時給藥，每日一次，逐漸進行劑量調(diào)整，以減輕二甲雙胍相關(guān)的胃腸道不良反應(yīng)?，F(xiàn)有以下劑型： 5mg沙格列汀/500mg鹽酸二甲雙胍緩釋片 5mg沙格列汀/1000mg鹽酸二甲雙胍緩釋片 2.5mg沙格列汀/1000mg鹽酸二甲雙胍緩釋片 需要5mg沙格列汀、目前未使用二甲雙胍治療的患者，建議本品初始劑量為5mg沙格列汀/500mg二甲雙胍緩釋劑，每日一次，之后逐漸增加劑量，以減少二甲雙胍引起的胃腸道不良反應(yīng)。 已使用二甲雙胍治療的患者，本品中二甲雙胍的劑量應(yīng)與正在使用的二甲雙胍劑量相同，或最接近該劑量。將二甲雙胍速釋劑改為二甲雙胍緩釋劑后，應(yīng)密切監(jiān)測患者的血糖控制情況，并應(yīng)作相應(yīng)的劑量調(diào)整。 需要2.5mg沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍緩釋劑的患者，使用本品2.5mg/1000mg治療。需要2.5mg沙格列汀而未使用二甲雙胍或需要二甲雙胍劑量超過1000mg的患者，應(yīng)使用單一成分藥物。 每日最大建議劑量為5mg沙格列汀及2000mg二甲雙胍緩釋劑。 未在既往使用其它抗糖尿病藥物改為本品的患者中進行專門分析本品的安全性及有效性的研究。在對2型糖尿病患者的治療作出改變時，應(yīng)謹慎并應(yīng)進行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測，因為在改變治療方案時血糖控制可能發(fā)生變化。 告知患者本品必須整片吞服、不要壓碎、切開、或咀嚼。少數(shù)情況下，本品的無活性成分會在糞便中以軟質(zhì)、脫水藥塊(與原藥片相像)排泄。 強效細胞色素CYP3A4/5抑制劑 與強效CYP3A4/5抑制劑(如酮康唑、阿扎那韋、克拉霉素、茚地那韋、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋和泰利霉素)合用時，沙格列汀的最大建議劑量為2.5mg/天。對于這些患者，本品的劑量限制為2.5mg/1000mg/天(參見用法用量，推薦劑量、藥物相互作用，CYP3A4/5酶強效抑制劑和藥代動力學(xué))。 促胰島素分泌藥物(如磺酰脲類藥物)或胰島素 當(dāng)與促胰島素分泌藥物(如磺脲類藥物)或胰島素合用時，要求使用低劑量的促胰島素分泌藥物或胰島素，以減少低血糖的風(fēng)險(參見注意事項，與磺脲類或胰島素合用)。

不良反應(yīng)

臨床試驗經(jīng)驗 由于各個臨床試驗的條件差異很大，一個藥物在臨床試驗中的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與另一個藥物臨床試驗中的不良反應(yīng)發(fā)生率相比較，該發(fā)生率也不能反映藥物在實際應(yīng)用中的不良反應(yīng)發(fā)生率。 單藥治療和聯(lián)合治療 鹽酸二甲雙胍 二甲雙胍緩釋劑安慰劑對照單藥治療試驗中，二甲雙胍治療受試者中報告率>5％的腹瀉及惡心/嘔吐比安慰劑治療組更常見(腹瀉9.6％比2.6％、惡心/嘔吐6.5％比1.5％)。有0.6％的二甲雙胍緩釋劑治療受試者因腹瀉而停用研究藥。 沙格列汀 在2項為期24周的安慰劑對照的單藥治療試驗中，分別給予受試者沙格列汀2.5mg/天、5mg/天和安慰劑。此外，還進行了3項為期24周、安慰劑對照、聯(lián)合治療的試驗，分別聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍、噻唑烷二酮類(TZD)藥物(吡格列酮或羅格列酮)和格列本脲，將受試者隨機分配至沙格列汀2.5mg/天、5mg/天或安慰劑聯(lián)合治療組。1項單藥治療和二甲雙胍聯(lián)合治療的試驗中，還包括了沙格列汀10mg劑量組(非批準(zhǔn)規(guī)格)。 對2項單藥治療試驗、與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用試驗、與噻唑烷二酮類藥物聯(lián)合應(yīng)用試驗、與格列本脲聯(lián)合應(yīng)用試驗24周的數(shù)據(jù)(包括因高血糖需要接受補救治療的受試者)進行匯總分析，結(jié)果顯示在2.5mg和5mg劑量組治療的不良事件總發(fā)生率與安慰劑相似(分別為72％、72.2％與70.6％)。由于不良事件而中止治療的受試者比例分別為：2.5mg組為2.2％、5mg組為3.3％、安慰劑組為1.8％。導(dǎo)致提前中止治療最常見不良事件(2.5mg治療組至少報告2例，或5mg治療組至少報告2例)包括淋巴細胞減少(2.5mg組、5mg組和安慰劑組分別為0.1％、0.5％與0％)、皮疹(2.5mg組、5mg組和安慰劑組分別為0.2％、0.3％與0.3％)、血肌酐升高(2.5mg組、5mg組和安慰劑組分別為0.3％、0％與0％)、血磷酸肌酸激酶升高(2.5mg組、5mg組和安慰劑組分別為0.1％、0.2％與0％)。匯總分析報告中，沙格列汀5mg治療后最常見(發(fā)生率≥5％，且高于安慰劑)的不良反應(yīng)(不考慮研究者評估的因果關(guān)系)參見表1。 表1:安慰劑對照試驗*中報告的服用沙格列汀5mg治療后最常見(發(fā)生率≥5％，且高于安慰劑)的不良反應(yīng)(不考慮研究者評估的因果關(guān)系) *5項安慰劑對照試驗，其中包括2項沙格列汀單藥治療試驗以及1項沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍試驗、1項沙格列汀聯(lián)合噻唑烷二酮類藥物試驗、1項沙格列汀聯(lián)合格列本脲試驗。表中顯示了24周的試驗數(shù)據(jù)，其中包括因高血糖需要接受補救治療的受試者的數(shù)據(jù)。 在接受沙格列汀2.5mg治療的受試者中，頭痛(6.5％)是唯一的發(fā)生率≥5％ 且高于安慰劑組的不良反應(yīng)。 在匯總分析中，沙格列汀2.5mg或5mg治療組受試者報告的發(fā)生率≥2％，且與安慰劑組相比發(fā)生率≥1％的不良事件包括：鼻竇炎(2.5mg組、5mg組和安慰劑組分別為2.9％、2.6％與1.6％)、腹痛(2.5mg組、5mg組和安慰劑組分別為2.4％、1.7％與0.5％)、胃腸炎(2.5mg組、5mg組和安慰劑組分別為1.9％、2.3％與0.9％)和嘔吐(2.5mg組、5mg組和安慰劑組分別為2.2％、2.3％與1.3％)。 沙格列汀(2.5mg、5mg和10mg劑量組的匯總分析)和安慰劑治療組的骨折發(fā)生率分別為1.0和0.6/100個患者年。隨著治療時間的延長，接受沙格列汀治療的受試者骨折發(fā)生率沒有增加。尚未明確用藥和骨折間的因果關(guān)系，臨床前研究結(jié)果也未顯示沙格列汀對骨骼有不良作用。 臨床試驗中觀察到1例血小板減少癥，經(jīng)診斷為特發(fā)性血小板減少性紫癜。 該事件與沙格列汀用藥的關(guān)系尚未明確。 與胰島素聯(lián)用 在沙格列汀與胰島素聯(lián)合治療的臨床試驗中，除確認的低血糖事件外(即有低血糖癥狀且伴毛細血管血糖值≤50mg/dL，參見不良反應(yīng)，臨床試驗經(jīng)驗)，沙格列汀和安慰劑治療組中，其他不良事件(包括嚴(yán)重不良事件和因不良事件而中止研究)的發(fā)生率相似。 對于應(yīng)用藥物初始治療的2型糖尿受試者，采用二甲雙胍聯(lián)合沙格列汀治療的不良反應(yīng) 對應(yīng)用藥物初始治療的受試者使用沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療的、24周的、陽性對照試驗中，發(fā)生率≥5％的不良反應(yīng)(不考慮研究者評估的因果關(guān)系)參見表2。 表2:藥物初治療的受試者采用沙格列汀和二甲雙胍聯(lián)合治療后，在(沙格列汀5mg+二甲雙胍)治療組中發(fā)生率≥5％，且高于二甲雙胍單藥治療組的不良反應(yīng) *二甲雙胍的初始劑量為500mg/天，逐漸增加到最高劑量2000mg/天。 使用沙格列汀和二甲雙胍聯(lián)合治療的受試者中——沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍速釋劑、或作為初始治療受試者的合并用藥，腹瀉是唯一的兩項研究各治療組中發(fā)生率≥5％的胃腸道相關(guān)事件。二甲雙胍速釋劑聯(lián)合沙格列汀的試驗中，沙格列汀2.5mg、沙格列汀5mg及安慰劑組的腹瀉發(fā)生率分別是9.9％、5.8％和11.2％。當(dāng)初治受試者合并使用沙格列汀和二甲雙胍速釋劑時，沙格列汀5mgXxX二甲雙胍速釋劑組的腹瀉發(fā)生率是6.9％、安慰劑XxX二甲雙胍速釋劑組是7.3％。 低血糖 低血糖不良反應(yīng)是以所有低血糖的報告為基礎(chǔ)的。未要求同時進行血糖檢測以進一步確認或在部分受試者血糖值正常。因此，無法最終確定所有的報告反映的是真實的低血糖。 沙格列汀單藥治療試驗中，沙格列汀2.5mg、5mg和對照組低血糖報告的發(fā) 生率分別為4.0％、5.6％和4.1％。在沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍的試驗中，沙格列汀2.5mg組、5mg組、對照組低血糖發(fā)生率分別為7.8％、5.8％和5％。當(dāng)初治受試者合并使用沙格列汀和二甲雙胍速釋劑時，沙格列汀5mgXxX二甲雙胍速釋劑組的低 血糖報告率是3.4％、安慰劑XxX二甲雙胍速釋劑組是4％。 一項在二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳的受試者中進行的沙格列汀與格列吡嗪的活性對照研究顯示，沙格列汀5mg與二甲雙胍聯(lián)合治療及格列吡嗪與二甲雙胍聯(lián)合治療報告低血糖發(fā)生率分別為3％(13個受試者報告19例事件)和36.3％(156個受試者報告750例事件)。在沙格列汀和格列吡嗪治療組中，出現(xiàn)確認的低血糖的發(fā)生率分別為0％(0例)和8.1％(35例)(p＜0.0001)。 在沙格列汀與胰島素的聯(lián)合治療試驗中，沙格列汀5mg和安慰劑治療組中報告低血糖的總發(fā)生率分別為18.4％和19.9％。但確認的低血糖發(fā)生率，沙格列汀5mg治療組(5.3％)要高于安慰劑治療組(3.3％)。在聯(lián)合使用胰島素和二甲雙胍的受試者中，確診癥狀性低血糖的發(fā)生率在沙格列汀組中為4.8％，在安慰劑組中為1.9％。 在沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍XxX磺脲類的試驗中，低血糖的總報告率在沙格列汀5mg組中為10.1％，在安慰劑組中為6.3％。確診低血糖在沙格列汀治療受試者中的報告率為1.6％，在安慰劑治療受試者中為0％(參見注意事項，與磺脲類或胰島素合用)。 過敏反應(yīng) 沙格列汀 對5項為期24周的試驗進行匯總分析，在沙格列汀2.5mg、5mg和對照組中，過敏相關(guān)事件(如蕁麻疹和面部水腫)報告的發(fā)生率分別為1.5％、1.5％和0.4％。發(fā)生這些事件的沙格列汀治療的受試者中沒有需要住院治療或被研究者認為威脅到受試者生命的。此匯總分析中，有1例沙格列汀治療的受試者由于全身性蕁麻疹和面部水腫而中止治療。 感染 沙格列汀 根據(jù)沙格列汀非盲、對照、臨床研究數(shù)據(jù)庫中截至目前為止的數(shù)據(jù)，4959例沙格列汀治療受試者中有6例結(jié)核病病例報告(0.12％)(1.1例/1000患者年)，而2868例對照劑治療受試者中無一例結(jié)核病病例報告。這6例病例中2例經(jīng)實驗室檢查得到證實。其余病例報告的信息有限，或疑似結(jié)核病診斷。6例病例中無一例 發(fā)生于美國或西歐，1例發(fā)生在加拿大，該受試者來源印度尼西亞，近期去過印度尼西亞。截至接獲結(jié)核病例報告，沙格列汀治療的持續(xù)時間范圍是144至929天。4例病例中治療后淋巴細胞計數(shù)都在參考值范圍內(nèi)。1例受試者開始沙格列汀 治療前患有淋巴細胞減少癥，整個沙格列汀治療期間其計數(shù)保持穩(wěn)定。最后1例受試者在結(jié)核病報告前約4個月，發(fā)生獨立的淋巴細胞計數(shù)低于正常值。尚無沙格列汀使用相關(guān)的結(jié)核病自發(fā)性報告。其因果關(guān)系尚未確立。迄今為止病例太少，不能確定結(jié)核病與沙格列汀使用是否有關(guān)。 根據(jù)沙格列汀非盲、對照、臨床研究數(shù)據(jù)庫中截至目前為止的數(shù)據(jù)，有一例沙格列汀治療受試者的病例可能是機會性感染，該受試者在沙格列汀治療約600天后，發(fā)生了可疑的經(jīng)食物傳播的致死性沙門氏菌敗血癥。尚無與沙格列汀使用相關(guān)的機會性感染的自發(fā)性報告。 生命體征 沙格列汀 沙格列汀治療(聯(lián)合或者不聯(lián)合二甲雙胍)的受試者中未觀察到有臨床意義的生命體征變化。 實驗室檢查 淋巴細胞絕對計數(shù) 在接受沙格列汀治療的受試者中，觀察到與劑量相關(guān)的淋巴細胞絕對計數(shù)降低。對5項安慰劑對照、24周的臨床研究的觀察數(shù)據(jù)進行匯總分析的結(jié)果顯示，平均淋巴細胞絕對計數(shù)基線約為2200個細胞/mL，與安慰劑相比，沙格列汀5mg和10mg治療后平均淋巴細胞絕對計數(shù)分別下降了約100和120個細胞/mL。同樣的結(jié)果也可以在沙格列汀5mg與二甲雙胍起始聯(lián)合治療試驗中觀察到，與二甲雙胍單藥治療相比，聯(lián)合治療使淋巴細胞絕對計數(shù)降低。沙格列汀2.5mg治療與安慰劑相比，淋巴細胞絕對計數(shù)沒有變化。沙格列汀2.5mg、5mg、10mg和安慰劑治療后，報告淋巴細胞計數(shù)≤750個細胞/mL的受試者比例分別為0.5％、1.5％、1.4％和0.4％。雖然有些受試者再次給藥后重現(xiàn)淋巴細胞計數(shù)下降，且最后導(dǎo)致沙格列汀治療中止，但大部分受試者再次服用沙格列汀后沒有再次出現(xiàn)淋巴細胞計數(shù)下降。淋巴細胞計數(shù)減少被認為是非臨床相關(guān)的不良反應(yīng)。 與安慰劑相比，沙格列汀治療后淋巴細胞計數(shù)減少的臨床意義尚不清楚。當(dāng)出現(xiàn)罕見或持續(xù)的感染的臨床現(xiàn)象時，必須測定淋巴細胞計數(shù)。沙格列汀對攜帶異常淋巴細胞(如人免疫缺陷病毒)受試者的淋巴細胞數(shù)的影響尚未明確。 維生素B12濃度 鹽酸二甲雙胍 二甲雙胍可能降低血清維生素B12的濃度。使用本品治療的受試者，建議每年測定一次血液學(xué)參數(shù)，如若出現(xiàn)任何明顯異常，應(yīng)適當(dāng)?shù)貦z查并處理(參見注意事項，維生素B12濃度)。 上市后經(jīng)驗： 在本品的上市后使用過程中有一些不良反應(yīng)的報告。由于這些不良反應(yīng)是自發(fā)報告，來自樣本量不確定的人群，因此無法可靠估計這些不良反應(yīng)的發(fā)生率，也無法確定它們與藥物暴露之間是否存在因果關(guān)系。 ?超敏反應(yīng)(包括速發(fā)過敏反應(yīng)、血管性水腫、剝脫性皮膚損害)(參見禁忌和注意事項，超敏反應(yīng))。 ?急性胰腺炎(參見適應(yīng)癥，使用限制和注意事項，胰腺炎)。

禁忌

本品(沙格列汀二甲雙胍緩釋)嚴(yán)禁用于下列患者： ?腎功能不全(如血清肌酐水平≥1.5mg/dL(男性)、≥1.4mg/dL(女性)；或肌酐清除率異常)，也可能由心血管衰竭(休克)、急性心肌梗死、及敗血癥等疾病引起。 ?對鹽酸二甲雙胍有超敏反應(yīng)。 ?急性或慢性代謝性酸中毒，包括糖尿病酮癥酸中毒。糖尿病酮癥酸中毒應(yīng)使用胰島素治療。 ?對本品或沙格列汀有嚴(yán)重超敏反應(yīng)史(例如速發(fā)過敏反應(yīng)、血管性水腫或剝脫性皮膚損害)。(參見注意事項，超敏反應(yīng)和不良反應(yīng)，上市后經(jīng)驗)

注意事項

乳酸性酸中毒 乳酸性酸中毒是一種罕見的、嚴(yán)重的代謝性并發(fā)癥，可由本品治療期間二甲雙胍蓄積引發(fā)。如果發(fā)生乳酸性酸中毒，約50％的病例會導(dǎo)致死亡結(jié)果。乳酸性酸中毒還可與一些病理生理情況伴隨發(fā)生，包括糖尿病，或明顯的組織灌注不足和低氧血癥。乳酸性酸中毒的特點是血乳酸鹽濃度升高(>5mmol/L)、血pH降低、電解質(zhì)紊亂伴陰離子間隙增加、乳酸/丙酮酸比值升高。當(dāng)涉及二甲雙胍致乳酸性酸中毒時，一般可觀察到二甲雙胍血濃度>5μg/mL。 使用鹽酸二甲雙胍治療的患者乳酸性酸中毒的報告率很低(約0.03例/1000患者-年、死亡率約0.015例/1000患者年)。臨床研究中，二甲雙胍的暴露量為20,000患者年以上，無乳酸性酸中毒報告。報告的病例主要發(fā)生在明顯腎功能不全的糖尿病患者，包括原發(fā)的腎臟疾病及腎臟灌注不足，通常是在多種并發(fā)醫(yī)療/手術(shù)事件及多種合并用藥的情況下發(fā)生。需要藥物治療的充血性心力衰竭患者，尤其是不穩(wěn)定性或急性充血性心力衰竭且有灌注不足及低氧血癥的患者，發(fā)生乳酸性酸中毒的風(fēng)險升高。乳酸性酸中毒的風(fēng)險隨腎功能不全的程度及患者年齡的升高而升高。因此，定期監(jiān)測使用二甲雙胍患者的腎功能、使用二甲雙胍最小有效劑量，可明顯降低乳酸性酸中毒的風(fēng)險。特別是老年患者，應(yīng)密切監(jiān)測腎功能變化?！?0歲的患者不應(yīng)使用二甲雙胍治療，除非肌酐清除率測定證明腎功能未減退，因為這些患者更易發(fā)生乳酸性酸中毒。此外，在有低氧血癥、脫水、或敗血癥等相關(guān)疾病存在的情況下，應(yīng)立即停止二甲雙胍的使用。因為肝功能損害可明顯降低乳酸清除能力，所以有肝臟疾病的臨床或?qū)嶒炇易C據(jù)的患者，應(yīng)避免使用二甲雙胍。在使用二甲雙胍時應(yīng)注意，患者不要過量飲酒，因為酒精可能會增強鹽酸二甲雙胍對乳酸鹽代謝的影響。此外，在進行靜脈給予放射性造影劑檢查以及手術(shù)之前，應(yīng)暫時停用二甲雙胍(參見注意事項，腎功能評估,飲酒,外科手術(shù),使用血管內(nèi)碘造影劑進行放射學(xué)檢查)。 乳酸性酸中毒的發(fā)生往往是隱匿的，僅伴有一些非特異性癥狀，如全身乏力、肌痛、呼吸窘迫、嗜睡加重及非特異性腹部不適。更顯著的酸中毒伴有體溫過低、低血壓，及頑固性心動過緩?；颊呒搬t(yī)生必須意識到這些癥狀的重要性。當(dāng)出現(xiàn)這些癥狀時應(yīng)當(dāng)建議患者立即就醫(yī)(參見注意事項，缺氧狀態(tài))。停用二甲雙胍，直至病情明確。測定血清電解質(zhì)、酮體、血糖，如有需要，血pH、乳酸鹽水平、甚至血二甲雙胍濃度的測定也是有幫助的。胃腸道癥狀在二甲雙胍治療初始階段是很正常的，如果患者穩(wěn)定服用某一劑量的二甲雙胍后再出現(xiàn)胃腸道癥狀，通常與藥物無關(guān)。后發(fā)生的胃腸道癥狀可能是由于乳酸性酸中毒或其它嚴(yán)重疾病所致。 使用二甲雙胍的患者，空腹靜脈血漿乳酸鹽水平超過正常值上限但低于5mmol/L，并不一定表示即將發(fā)生乳酸性酸中毒，可能有其它機制解釋，如糖尿病控制不佳或肥胖、劇烈運動、或樣本處理的技術(shù)緣故(參見注意事項，既往2型糖尿病控制患者臨床表現(xiàn)的變化)。 伴有代謝性酸中毒的任何糖尿病患者，如缺乏酮癥酸中毒的證據(jù)(酮尿或酮血癥)則都應(yīng)疑診乳酸性酸中毒。 乳酸性酸中毒是一種急癥，必須住院治療。使用二甲雙胍發(fā)生乳酸性酸中毒的患者，應(yīng)立即停藥，及時采取支持治療。由于鹽酸二甲雙胍是可以被透析出來的，(血液動力學(xué)狀況良好的時候清除速度可以達到170毫升/分鐘)，因此建議立即進行透析治療糾正酸中毒、排除蓄積的二甲雙胍。經(jīng)過這樣的治療通常癥狀會迅速緩解恢復(fù)。(參見禁忌和注意事項，飲酒,外科手術(shù),影響腎功能或二甲雙胍分布的合并用藥,使用血管內(nèi)碘造影劑進行放射學(xué)檢查,缺氧狀態(tài))。 胰腺炎 有患者使用沙格列汀出現(xiàn)急性胰腺炎的上市后報告。在開始本品治療后，應(yīng)謹慎地觀察患者是否有胰腺炎的癥狀和體征。如果疑有胰腺炎，應(yīng)立即停用本品，并且進行恰當(dāng)?shù)奶幚?。尚未確定有胰腺炎病史的患者使用本品是否會增加胰腺炎 發(fā)生的風(fēng)險。 腎功能評估 二甲雙胍主要通過腎臟排泄，二甲雙胍蓄積及乳酸性酸中毒的風(fēng)險隨腎功能損害程度的加重而升高。因此，本品禁用于腎功能不全的患者(參見禁忌)。 在開始使用本品前以及此后至少每年一次評估腎功能，并證實腎功能正常。預(yù)計會發(fā)生腎功能損害的患者(如老年人)，應(yīng)增加腎功能評估的頻率，如證實為腎功能損害，應(yīng)停用本品。 肝功能受損 收到一些乳酸性酸中毒病例與肝功能不全患者使用二甲雙胍有關(guān)。因此，不推薦用于肝功能不全患者。 維生素B12濃度 在為期29周的二甲雙胍臨床對照試驗中，觀察到約7％的患者既往血清維生素B12濃度正常，其血清濃度降至正常水平以下，但無臨床表現(xiàn)。此種降低可能是由于干擾了B12內(nèi)因子復(fù)合物對維生素B12的吸收，維生素水平B12的降低很少伴發(fā)貧血。停用二甲雙胍或補充維生素B12后能迅速恢復(fù)。建議使用本品的患者每年測定一次血液學(xué)參數(shù)，若出現(xiàn)任何明顯異常，應(yīng)適當(dāng)?shù)貦z查并處理(參見不良反應(yīng)，臨床試驗經(jīng)驗)。 某些患者(維生素B12或鈣攝入或吸收不足的患者)似乎易出現(xiàn)維生素B12水平低于正常的情況。對于這些患者，每隔2至3年常規(guī)進行血清維生素B12測定是有益的。 飲酒 已知酒精能夠影響二甲雙胍對乳酸代謝的作用。因此應(yīng)當(dāng)警告接受本品治療的患者避免過量飲酒。 外科手術(shù) 手術(shù)時應(yīng)暫時停用本品(不限制飲食飲水的小手術(shù)除外)，直至患者恢復(fù)進食同時腎功能評估正常為止。 既往2型糖尿病控制患者臨床表現(xiàn)的變化 既往使用本品的2型糖尿病控制良好的患者，發(fā)生實驗室檢查異?；蚺R床疾病(尤其是疾病診斷不清)時，應(yīng)立即對其評估，以確定是否存在酮癥酸中毒或乳酸性酸中毒的證據(jù)。評估應(yīng)包括血電解質(zhì)和酮體、血糖，如有必要同時檢測血pH、乳酸鹽、丙酮酸鹽、和二甲雙胍濃度。如果發(fā)生任何一種形式的酸中毒，應(yīng)立即停用本品，并啟動其它適當(dāng)?shù)某C正措施。 與磺脲類或胰島素合用 沙格列汀 當(dāng)沙格列汀與磺脲類或者胰島素這些已知會引起低血糖的藥物聯(lián)合使用時，確診低血糖的發(fā)生率升高，并高于安慰劑與磺脲類或者胰島素聯(lián)合使用時的發(fā)生率(參見不良反應(yīng)，臨床試驗經(jīng)驗)。因此，與本品合用時，需減少胰島素促泌劑或胰島素的劑量，以降低發(fā)生低血糖的風(fēng)險(參見用法用量，促胰島素分泌藥物(如磺酰脲類藥物)或胰島素)。 鹽酸二甲雙胍 在通常情況下，單用二甲雙胍的患者不會發(fā)生低血糖。但是當(dāng)熱量攝入不足、大運動量未補充熱量、合并使用其它降糖藥物(如磺酰脲類藥物和胰島素)或飲酒等情況下可發(fā)生低血糖。老年人、體質(zhì)虛弱、或營養(yǎng)不良、以及腎上腺/垂體功能不全、或酒精中毒患者對降糖作用特別敏感。老年人以及正在使用β-腎上腺素能受體阻滯劑的患者，低血糖可能難以識別。 影響腎功能或二甲雙胍分布的合并用藥 可能影響腎功能或?qū)е卵簞恿W(xué)明顯變化或可能干擾二甲雙胍分布的合并用藥，如經(jīng)腎小管分泌清除的陽離子藥物，應(yīng)謹慎使用(參見藥物相互作用，陽離子藥物)。 使用血管內(nèi)碘造影劑進行放射學(xué)檢查血管內(nèi)使用碘造影劑檢查可能導(dǎo)致腎功能的急性改變，使正在使用二甲雙胍的患者發(fā)生乳酸性酸中毒。因此，計劃進行這種檢查的患者，在進行此操作之前或檢查時、以及檢查后48小時，應(yīng)暫時停用本品。只有在腎功能再評估結(jié)果證實腎功能正常時，才可再次使用。 缺氧狀態(tài) 心血管衰竭(休克)、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死、或其他以低氧血癥為特征的情況可伴發(fā)乳酸性酸中毒，也可引起腎前性氮質(zhì)血癥。接受本品治療的患者出現(xiàn)上述情況應(yīng)立即停藥。 超敏反應(yīng) 在本品上市后使用的過程中已有嚴(yán)重的超敏反應(yīng)報告，包括速發(fā)過敏反應(yīng)、血管性水腫以及剝脫性皮膚損害。這些反應(yīng)出現(xiàn)在本品治療后的最初3個月內(nèi)，有些報告發(fā)生在首劑給藥后。如疑有嚴(yán)重的超敏反應(yīng)，則停止使用本品，評估是否還存在其他可能的原因，并改用別的糖尿病治療方案(參見不良反應(yīng))。 在使用別的二肽基肽酶-4(DPP4)抑制劑出現(xiàn)血管性水腫的患者中使用本品應(yīng)謹慎。因為尚未確定這類患者使用本品是否易發(fā)生血管性水腫。 大血管風(fēng)險終點事件研究 目前尚無結(jié)論性的臨床研究證明本品或其他任何糖尿病治療藥物可降低大血管并發(fā)癥的風(fēng)險。

孕婦及哺乳期婦女用藥

孕婦B類 目前還沒有關(guān)于妊娠婦女使用本品或其所含成分的充分對照研究。因為動物生殖研究并不總能預(yù)示人的結(jié)果，因此和其它抗糖尿病藥物一樣，只有在明確需要時才能在妊娠期使用本品。 妊娠大鼠與兔器官形成期合并給予沙格列汀和二甲雙胍，兩種動物中均未見胚胎死亡和致畸性；妊娠大鼠中的劑量達到系統(tǒng)暴露量(AUC)為最大推薦人用劑量(MRHD；沙格列汀5mg，二甲雙胍2000mg)時100倍和10倍，妊娠兔中劑量達到AUC為MRHD的249倍和1.1倍。大鼠中可見輕微發(fā)育毒性，肋骨波形發(fā)生率增加，同時可見母體毒性，表現(xiàn)為試驗過程中體重降低11％～17％和攝食量降低。 兔中有12/30只母體動物對合并給藥耐受性較差，導(dǎo)致動物死亡、瀕死或流產(chǎn)。但是對于有可評估窩仔的存活母體動物，母體毒性僅可見妊娠第21-29天體重輕微降低，伴隨的發(fā)育毒性為胎仔體重降低7％以及胎仔舌骨骨化延遲 沙格列汀 妊娠大鼠和兔器官形成期給予沙格列汀未見致畸性。兔在劑量為240mg/kg(分別約為MRHD沙格列汀及其活性代謝產(chǎn)物暴露量的1503倍和66倍)時可見盆骨骨化不全；在暴露量達到MRHD沙格列汀及其活性代謝產(chǎn)物暴露量的7986和328倍時可見母體毒性和胎仔體重降低。在母體毒性劑量200mg/kg(約為MRHD的1432倍和992倍)時可見骨骼變異。 大鼠妊娠第6-20天給予沙格列汀，在母體毒性劑量時可見子代雄性和雌性動物體重降低(暴露量≥MRHD沙格列汀及其代謝產(chǎn)物暴露量的1629倍和53倍)。 各劑量組子代大鼠未見功能性或行為異常。 懷孕大鼠給藥后，沙格列汀可通過胎盤進入胎兒體內(nèi)。 鹽酸二甲雙胍 二甲雙胍高達600mg/kg/天的劑量時，大鼠和兔中未發(fā)生畸胎。如果按照體表面積計算，則大鼠和兔的藥物劑量分別是人類每日劑量2000mg的2倍和6倍。胎兒藥物濃度的測量結(jié)果表明存在針對二甲雙胍的部分胎盤屏障。 哺乳期婦女 目前還沒有對哺乳期動物進行過關(guān)于本品的研究。在使用單個成分所進行的研究中，沙格列汀和二甲雙胍都可以經(jīng)哺乳期大鼠乳汁分泌。目前尚不清楚沙格列汀或二甲雙胍是否會通過人母乳分泌。由于很多藥物都通過人母乳分泌，因此，哺乳期婦女使用時應(yīng)特別謹慎。

兒童用藥

尚未在兒童患者(0-18歲)中開展本品的安全性和有效性研究。

老年用藥

本品 老年患者更易發(fā)生腎功能減退。因為二甲雙胍禁用于腎功能損害的患者，所以要密切監(jiān)測老年人的腎功能，且隨年齡增長應(yīng)謹慎使用本品(參見注意事項，乳酸性酸中毒,腎功能評估和藥代動力學(xué))。 沙格列汀 6項雙盲、對照的沙格列汀安全性和有效性臨床試驗中，共4148例隨機患者參與，其中634(15.3％)例患者年齡≥65周歲，59(1.4％)例年齡≥75周歲?！?5歲患者和年輕患者之間的安全性或有效性沒有總體差異。此臨床試驗尚未確定老 人和年輕人對藥物反應(yīng)的差異，因此不能排除一些更年長患者可能對藥物反應(yīng)更靈敏的可能。 鹽酸二甲雙胍 二甲雙胍對照臨床研究未包含有足夠數(shù)量的老年患者，因此無法衡量老年患者對藥物的反應(yīng)是否與年輕患者不同，盡管從其他已經(jīng)取得的臨床報道來看尚未發(fā)現(xiàn)老年患者與年輕患者之間具有反應(yīng)性差異。已知二甲雙胍主要由腎臟排泄。 因為腎功能損害患者使用二甲雙胍時乳酸性酸中毒風(fēng)險更高，所以本品僅用于腎功能正常的患者。由于高齡患者可能出現(xiàn)腎功能減退，所以二甲雙胍的開始劑量及維持劑量都應(yīng)保守。任何劑量調(diào)整都應(yīng)基于腎功能仔細評估(參見禁忌、注意事項，腎功能評估和藥代動力學(xué))。

藥物相互作用

CYP3A4/5酶強效抑制劑 沙格列汀 酮康唑顯著提高沙格列汀的暴露量。應(yīng)用其他CYP3A4/5強抑制劑(如阿扎那韋、克拉霉素、茚地那韋、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋和泰利霉素)也如預(yù)期所料提高了沙格列汀的血漿藥物濃度。與CYP3A4/5強抑制劑合用時，應(yīng)將沙格列汀劑量限制在2.5mg(參見用法用量，強效細胞色素CYP3A4/5抑制劑和藥代動力學(xué))。 陽離子藥物 鹽酸二甲雙胍 通過腎小管分泌系統(tǒng)清除的陽離子藥物(如阿米洛利、地高辛、嗎啡、普魯卡因胺、奎尼丁、奎寧、雷尼替丁、氨苯喋啶、甲氧芐或萬古霉素)通過競爭共同的腎小管運輸系統(tǒng)，在理論上具有與二甲雙胍發(fā)生相互作用的可能性。在健康志愿者中發(fā)現(xiàn)了二甲雙胍與口服西咪替丁之間的相互作用。盡管這些相互作用仍是理論上的(除西咪替丁外)，但是，對使用經(jīng)近曲小管分泌排泄的陽離子藥物的患者，建議對其進行仔細監(jiān)測，并調(diào)整本品和/或伴隨藥物的劑量。 與其它藥物合用 鹽酸二甲雙胍 有些藥物可能易導(dǎo)致高血糖，并可能導(dǎo)致血糖水平不受控。這些藥物包括噻嗪類及其它利尿藥、糖皮質(zhì)激素、吩噻嗪、甲狀腺類藥物、雌激素、口服避孕藥、苯妥英、煙堿酸、擬交感神經(jīng)藥物、鈣通道阻滯劑和異煙肼。當(dāng)對使用本品的患者給予這些藥物時，應(yīng)密切觀察患者有否血糖失控。當(dāng)使用本品的患者停用這些藥物時，應(yīng)密切觀察患者是否發(fā)生低血糖。

藥物過量

沙格列汀 在一項臨床對照試驗中，健康志愿者每日1次口服400mg沙格列汀(MRHD的80倍劑量)2周后，沒有發(fā)生劑量相關(guān)的臨床不良反應(yīng)，QTc間期或心率也沒有發(fā)生有臨床意義的改變。 過量給藥時，應(yīng)根據(jù)患者的臨床狀態(tài)給予適當(dāng)?shù)闹С中辕煼āＩ掣窳型〖捌浠钚源x物可以通過血液透析清除(4小時清除23％藥量)。 鹽酸二甲雙胍 發(fā)生鹽酸二甲雙胍過量，包括攝入劑量大于50克。約10％的病例報告了低血糖，但是低血糖與鹽酸二甲雙胍之間的因果關(guān)系尚未確立。大約32％二甲雙胍用藥過量病例報告了乳酸性酸中毒(參見注意事項，乳酸性酸中毒)。在血液動力學(xué)良好情況下，二甲雙胍是可進行透析，其清除率高達170mL/分。因此，血液透析可能有助于清除服用過量二甲雙胍的患者體內(nèi)累積的藥物。

臨床試驗

尚未進行本品(沙格列汀二甲雙胍緩釋)臨床有效性或安全性研究，分析此藥對糖化血紅蛋白(A1C)降低的影響。一項在健康受試者中開展的生物等效性研究表明，本品與同時給予沙格列汀和鹽酸二甲雙胍緩釋劑具有生物等效性；但是尚未進行本品與同時給予沙格列汀和鹽酸二甲雙胍緩釋劑的相對生物利用度研究。 鹽酸二甲雙胍緩釋劑與鹽酸二甲雙胍速釋劑的吸收程度相似(用AUC測定)，而緩釋劑的血峰濃度比相同劑量的速釋劑低約20％。 一項為期24周、雙盲、隨機分組研究中，接受二甲雙胍速釋劑500mg每日兩次治療至少8周的患者，被隨機分組繼續(xù)治療，即使用二甲雙胍速釋劑500mg每日兩次或二甲雙胍緩釋劑1000mg每日一次或1500mg每日一次。糖化血紅蛋白自基線至第24周的平均變化是二甲雙胍速釋劑組0.1％(95％可信性區(qū)間0％、0.3％)、1000mg 二甲雙胍緩釋劑組0.3％(95％可信性區(qū)間0.1％、0.4％)、以及1500mg二甲雙胍緩釋劑組0.1％(95％可信性區(qū)間0％、0.3％)。此研究結(jié)果顯示，正在使用二甲雙胍速釋劑的患者可安全地改為二甲雙胍緩釋劑每日一次，每日總劑量相同，最大劑量達2000mg每日一次。從二甲雙胍速釋劑改用二甲雙胍緩釋劑后，應(yīng)密切監(jiān)測血糖控制并作相應(yīng)的劑量調(diào)整。 在亞洲人群開展了沙格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療的試驗。 聯(lián)合二甲雙胍治療 共有743例2型糖尿病患者參與了這項為期24周的、隨機雙盲、安慰劑對照試驗，目的是評價單用二甲雙胍治療而血糖控制不佳(7％≤HbA1c≤10％)的患者沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍較二甲雙胍單藥治療的安全性和有效性。符合入選資格的患者必須服用穩(wěn)定劑量(1500～2550mg/天)的二甲雙胍至少8周。 符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者，首先經(jīng)歷2周飲食控制、鍛煉和安慰劑的單盲導(dǎo)入期，導(dǎo)入期內(nèi)患者繼續(xù)接受研究前所服劑量(達到2500mg/天)的二甲雙胍治療。導(dǎo)入期完成后，合格患者被隨機分配到沙格列汀2.5mg組、5mg組、10mg組或安慰劑組，各組患者同時給予當(dāng)前劑量開放標(biāo)簽的二甲雙胍治療。試驗期間，未達到規(guī)定血糖標(biāo)準(zhǔn)的患者在現(xiàn)有的研究用藥基礎(chǔ)上加用吡格列酮進行補救治療。不允許調(diào)整沙格列汀和二甲雙胍給藥劑量。 與安慰劑聯(lián)合二甲雙胍相比，沙格列汀2.5mg、5mg聯(lián)合二甲雙胍治療后HbA1c、FPG、PPG指標(biāo)均發(fā)生顯著變化(表3)。隨時間變化及終點時平均HbA1c變化值見圖1。由于血糖控制不佳而中斷治療或需要接受補救治療以達到規(guī)定血糖標(biāo)準(zhǔn)的患者比例，在沙格列汀2.5mg聯(lián)合二甲雙胍治療組中為15％，沙格列汀5mg 聯(lián)合二甲雙胍治療組為13％，安慰劑聯(lián)合二甲雙胍組為27％。 表3:2型糖尿病患者接受二甲雙胍聯(lián)合沙格列汀治療的安慰劑對照試驗，第24周時的血糖參數(shù)* 圖1:二甲雙胍聯(lián)合沙格列汀治療的安慰劑對照試驗中，HbA1c較基線的平均變化** 包括帶有基線和第24周數(shù)據(jù)的患者 24周(LOCF)包括了吡格列酮補救治療前的最后一次觀測值的意向治療人群。較基線平均變化是根據(jù)基線值校正的。 亞洲人群沙格列汀5mg聯(lián)合二甲雙胍治療試驗是一項為期24周、國際多中心、隨機雙盲、平行、安慰劑對照的3期研究，旨在飲食控制和運動基礎(chǔ)上使用二甲雙胍治療后血糖控制不佳的成人2型糖尿病受試者中評估沙格列汀5mg聯(lián)合二甲雙胍的療效和安全性，包括入選階段、2周安慰劑導(dǎo)入期和24周隨機治療期。本研究同時在中國(21家)、印度(7家)和韓國(12家)共40家中心進行。 共有593例在飲食控制和運動基礎(chǔ)上使用二甲雙胍治療后血糖控制不佳的成人2型糖尿病受試者((7.0％≤HbA1c≤10％))進入導(dǎo)入期，其中570例受試者隨機分配至沙格列汀XxX二甲雙胍組(n=283)或安慰劑XxX二甲雙胍組(n=287)，要求受試者在入組前使用穩(wěn)定劑量的二甲雙胍日劑量≥1500mg治療至少8周。 符合入選標(biāo)準(zhǔn)的受試者進入2周飲食運動控制的安慰劑單盲導(dǎo)入期，此期間受試者接受1500mg至3000mg的開放性二甲雙胍治療(中國受試者的最大劑量為2500mg)。導(dǎo)入期后，符合標(biāo)準(zhǔn)的受試者在目前開放標(biāo)簽的二甲雙胍治療基礎(chǔ)上隨機接受5mg沙格列汀或安慰劑。二甲雙胍的劑量不允許調(diào)整。 一天一次5mg沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療與安慰劑聯(lián)合二甲雙胍相比可顯著改善HbA1c，F(xiàn)PG和PPG(表4)，在雙盲期間因血糖未得到控制的受試者比例在沙格列汀5mgXxX二甲雙胍組為1％，安慰劑XxX二甲雙胍組為4％。 表4亞洲人群中2型糖尿病患者接受二甲雙胍聯(lián)合沙格列汀治療的安慰劑對照研究，第24周時的血糖參數(shù)(LOCF)(全分析集) 在亞洲人群的二甲雙胍聯(lián)合研究中，在亞洲人群的二甲雙胍聯(lián)合研究中，在亞洲人群的二甲雙胍聯(lián)合研究中，24周隨機治療期間，沙格列汀周隨機治療期間，沙格列汀XxX二甲雙胍組和安慰劑XxX二甲雙胍組報告的不良事件受試者比例相似，分別為二甲雙胍組報告的不良事件受試者比例相似，分別為43.8％和41.5％。

藥理毒理

藥理作用 本品為沙格列汀和二甲雙胍組成的復(fù)方制劑。 沙格列汀是二肽基肽酶4(DPP4)競爭性抑制劑，它可以降低腸促胰島激素的失活速率，使其在血液中的濃度增高，從而以葡萄糖依賴性的方式減少2型糖尿病患者空腹和餐后的血糖濃度。餐后，從小腸釋放到血液中的腸促胰島激素，如胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素肽(GIP)濃度升高，這些激素可促進胰腺β細胞以葡萄糖依賴性的方式釋放胰島素，DPP4會在幾分鐘內(nèi)使其作用失活。GLP-1還可抑制胰腺α細胞分泌胰高血糖素，從而抑制肝臟葡萄糖產(chǎn)生。 2型糖尿病患者的GLP-1濃度下降，但GLP-1的腸促胰島效應(yīng)仍存在。 二甲雙胍 二甲雙胍為改善2型糖尿病患者糖耐量狀況的抗高血糖藥，不僅降低基礎(chǔ)血糖，也降低餐后血糖。可抑制肝糖原的異生，減少小腸吸收葡萄糖，并通過增加外周組織對葡萄糖的攝取和利用，改善外周組織對胰島素的敏感性。二甲雙胍除特殊情況外，一般不會引起2型糖尿病患者和正常人發(fā)生低血糖，也不會導(dǎo)致高胰島素血癥。二甲雙胍治療雖可降低空腹胰島素水平和全天胰島素反應(yīng)，但通常胰島素分泌沒有變化。 毒理研究 生殖毒性 妊娠大鼠與兔器官形成期合并給予沙格列汀和二甲雙胍，兩種動物中均未見胚胎死亡和致畸性；妊娠大鼠中的劑量達到系統(tǒng)暴露量(AUC)為最大推薦人用劑量(MRHD；沙格列汀5mg，二甲雙胍2000mg)時100倍和10倍，妊娠兔中劑量達到AUC為MRHD的249倍和1.1倍。大鼠中可見輕微發(fā)育毒性，肋骨波形發(fā)生率增加，同時可見母體毒性，表現(xiàn)為試驗過程中體重降低11％～17％和攝食量降低。 兔中有12/30只母體動物對合并給藥耐受性較差，導(dǎo)致動物死亡、瀕死或流產(chǎn)。但是對于有可評估窩仔的存活母體動物，母體毒性僅可見妊娠第21-29天體重輕微降低，伴隨的發(fā)育毒性為胎仔體重降低7％以及胎仔舌骨骨化延遲下列數(shù)據(jù)分別來自復(fù)方中單一成分各自的研究結(jié)果。 沙格列汀 遺傳毒性：沙格列汀Ames試驗、體外人白細胞細胞遺傳學(xué)試驗、大鼠微核試驗、大鼠DNA修復(fù)研究以及大鼠外周血淋巴細胞染色體畸變試驗結(jié)果均為陰性。 沙格列汀主要代謝物(BMS-510849)Ames細菌試驗結(jié)果陰性。 生殖毒性：在大鼠生殖研究中，雄性大鼠從交配前開始經(jīng)口給予沙格列汀2周，交配期也持續(xù)給沙格列汀直到按計劃處死，總共約為4周。雌性大鼠自交配前至懷孕第7天，經(jīng)口給予沙格列汀2周。在暴露量(以AUC計)約為MRHD的603倍(雄性)和776倍(雌性)劑量，未觀察到沙格列汀對生殖的不良影響。在引起母體毒性更高劑量(約為MRHD的2069倍和6138倍)時胎仔骨吸收增加。MRHD的6138倍劑量下，大鼠的動情周期延長、生殖力降低、黃體數(shù)和植入減少。 妊娠大鼠和兔器官形成期給予沙格列汀未見致畸性。兔在劑量為240mg/kg(分別約為MRHD沙格列汀及其活性代謝產(chǎn)物暴露量的1503倍和66倍)時可見盆骨骨化不全；在暴露量達到MRHD沙格列汀及其活性代謝產(chǎn)物暴露量的7986和328倍時可見母體毒性和胎仔體重降低。在母體毒性劑量200mg/kg(約為MRHD的1432倍和992倍)時可見骨骼變異。 大鼠妊娠第6-20天給予沙格列汀，在母體毒性劑量時可見子代雄性和雌性動物體重降低(暴露量≥MRHD沙格列汀及其代謝產(chǎn)物暴露量的1629倍和53倍)。 各劑量組子代大鼠未見功能性或行為異常。 致癌性：分別進行了小鼠每日經(jīng)口給予沙格列汀50、250和600mg/kg兩年的致癌性研究，大鼠每日經(jīng)口給予沙格列汀25、75、150和300mg/kg兩年的致癌性研究，沙格列汀在最高試驗劑量下都不會對小鼠或大鼠引起腫瘤。在小鼠中進行評價的最高試驗劑量約相當(dāng)于MRHD水平上人暴露值(以AUC計)的903倍(雄性動物)和1210倍(雌性動物)。在大鼠中進行評價的藥物暴露值約相當(dāng)于MRHD水平上人暴露值(以AUC計)的370倍(雄性動物)和2300倍(雌性動物)。 二甲雙胍 遺傳毒性：二甲雙胍Ames試驗、小鼠淋巴瘤細胞基因突變試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗和小鼠體內(nèi)微核試驗均呈陰性。 生殖毒性：給予二甲雙胍600mg/kg/日，雄性和雌性大鼠的生育能力均未見影響，此劑量按體表面積計算大約相當(dāng)于人類推薦每日最大用量的3倍。 致癌性：大鼠給予二甲雙胍900mg/kg/日104周，小鼠給予二甲雙胍1500mg/kg/日91周，按體表面積計算大約相當(dāng)于人類所推薦的每日最大用量2000mg的4倍。 小鼠和雄性大鼠未見腫瘤發(fā)生率增加，900mg/kg/日劑量下雌性大鼠可見良性泌尿系小息肉發(fā)生率增加。

藥代動力學(xué)

本品低熱量飲食情況下，本品的生物等效性及食物效應(yīng)具有特點。低熱量飲食由324千卡食物成分組成，包括11.1％蛋白質(zhì)、10.5％脂肪及78.4％碳水化合物。健康受試者的生物等效性研究證明，進食條件下服用本品聯(lián)合片劑和相應(yīng)劑量的沙格列汀(安立澤?)和鹽酸二甲雙胍緩釋劑(格華止?)單藥片劑具有生物等效性。 沙格列汀 健康志愿者和2型糖尿病患者中，沙格列汀及其活性代謝物5-羥基沙格列汀的藥代動力學(xué)特性相似。在2.5～400mg劑量間，沙格列汀及其活性代謝物的血漿峰濃度(Cmax)和AUC值呈比例性增長。健康志愿者單次口服5mg沙格列汀后，沙格列汀及其活性代謝物的平均血漿AUC值分別為78ng?h/mL和214ng?h/mL， 對應(yīng)的Cmax分別為24ng/mL和47ng/mL。沙格列汀及其活性代謝物的AUC和Cmax的平均變異性(％CV)均小于25％。 任一試驗劑量每日1次重復(fù)給藥后，無論是沙格列汀或其活性代謝物均未觀察到有明顯的蓄積作用。每日1次連續(xù)給予14天2.5～400mg的沙格列汀后，觀察到的沙格列汀及其活性代謝物的清除率不呈時間或劑量依賴性變化。 鹽酸二甲雙胍 在中位時間7小時(范圍4至8小時)二甲雙胍緩釋劑達到Cmax。穩(wěn)態(tài)時，二甲雙胍緩釋劑在500至2000mg劑量范圍內(nèi)，其AUC和Cmax變化小于劑量比例變化。二甲雙胍緩釋劑反復(fù)給藥后，二甲雙胍不在血漿中累積。二甲雙胍原形經(jīng)尿液排泄，且不經(jīng)過肝臟代謝。二甲雙胍緩釋劑的血漿峰濃度大約比同劑量的二甲雙胍速釋劑低20％左右，但是二甲雙胍緩釋劑與二甲雙胍速釋劑之間藥物吸收程度(用AUC測定)相似。 吸收 沙格列汀 5mg每日1次給藥后，沙格列汀的中位達峰時間(Tmax)為2h，沙格列汀活性代謝物Tmax為4h。與空腹相比，高脂飲食后給藥能使沙格列汀的Tmax延長約20min。 沙格列汀餐后給藥比空腹給藥的AUC值提高27％。沙格列汀可與食物同時服用或分開服用。本品給藥時，食物對沙格列汀藥物代謝動力學(xué)無明顯影響。 鹽酸二甲雙胍 二甲雙胍緩釋劑單劑口服給藥后，達到Cmax的時間的中位數(shù)是7小時(范圍4~8小時)。雖然進食時服用二甲雙胍緩釋片可以使藥物的吸收程度(用AUC測定)增加約50％，但是食物對二甲雙胍的Cmax及Tmax無影響。高脂及低脂飲食對二甲雙胍緩釋劑的藥物代謝動力學(xué)的影響相同。本品給藥時，食物對二甲雙胍的藥物代謝動力學(xué)無明顯影響。 分布 沙格列汀沙格列汀及其活性代謝物在體外人血漿中的蛋白結(jié)合率可忽略不計。因此，各種疾病狀態(tài)(如腎或肝功能不全)引起的血漿蛋白水平的改變不影響沙格列汀的分布。 鹽酸二甲雙胍 尚未進行二甲雙胍緩釋劑藥物分布的研究。但是，單劑口服二甲雙胍速釋劑850mg后，表觀分布容積(V/F)平均為654±358L。二甲雙胍與血漿蛋白的結(jié)合可以忽略不計，與磺脲類藥物不同.，后者的蛋白結(jié)合率為90％以上。二甲雙胍進入紅細胞的量很可能與時間存在函數(shù)關(guān)系。二甲雙胍與血漿蛋白的結(jié)合量微不足道，因此與磺脲類藥物(與血漿蛋白的結(jié)合廣泛)比較，與蛋白結(jié)合率高的藥物如水楊酸鹽、磺胺類、氯霉素、丙磺舒發(fā)生相互作用的可能性較小。 代謝 沙格列汀 沙格列汀的代謝主要由細胞色素P4503A4/5(CYP3A4/5)介導(dǎo)。沙格列汀的主要代謝產(chǎn)物也是DPP-4抑制劑，其抑制活性作用是沙格列汀的二分之一。因此，CYP3A4/5強抑制劑和強誘導(dǎo)劑能改變沙格列汀及其代謝物的藥代動力學(xué)。(參見藥物相互作用，CYP3A4/5酶強效抑制劑) 鹽酸二甲雙胍 健康受試者靜脈單劑給藥研究證明，二甲雙胍以原形從尿液排泄，不經(jīng)過肝臟進行代謝(人體內(nèi)未發(fā)現(xiàn)代謝產(chǎn)物)或經(jīng)膽汁進行排泄。 尚未開展二甲雙胍緩釋劑的代謝研究。 排泄 沙格列汀 沙格列汀通過腎和肝排泄。單次給予50mg14C-沙格列汀后，尿中排泄出的沙格列汀、沙格列汀活性代謝物、總放射性物分別為給藥劑量的24％、36％和75％。 沙格列汀的平均腎清除率(~230mL/min)大于平均腎小球濾過率(~120mL/min)，提示存在主動的腎臟清除?？偣灿?2％的放射性物質(zhì)在糞便中回收，提示部分沙格列汀通過膽汁排泄和/或部分未吸收的藥物經(jīng)胃腸道排泄。健康志愿者單次口服沙格列汀5mg后，沙格列汀及其活性代謝物的平均血漿半衰期(t1/2)分別為2.5h和3.1h。 鹽酸二甲雙胍 鹽酸二甲雙胍腎臟清除率比肌酐清除率高大約3.5倍，這說明腎小管分泌是二甲雙胍排泄的主要途徑。口服給藥后前24小時內(nèi)，大約90％的吸收藥物是經(jīng)腎臟進行排泄的，藥物的血漿清除半衰期約6.2小時。血液中藥物的清除半衰期大約是17.6小時，這提示紅細胞集塊可能是藥物分布的一個小室。 特殊人群 腎功能不全 本品 腎功能減退的患者(根據(jù)肌酐清除率)的二甲雙胍血漿和血液半衰期延長，其腎臟清除率與肌酐清除率降低呈比例下降。腎功能損害患者使用二甲雙胍增加了乳酸性酸中毒風(fēng)險。由于本品含有二甲雙胍，所以腎功能損害的患者禁用本品(參見禁忌和注意事項，腎功能評估)。 肝功能受損 未進行肝功能損害患者二甲雙胍藥物代謝動力學(xué)研究。已有部分肝功能損害 患者使用二甲雙胍病例與乳酸性酸中毒有關(guān)。由于本品含有二甲雙胍，所以不建議肝功能損害的患者使用本品(參見注意事項，肝功能受損)。 體重指數(shù) 沙格列汀 不推薦根據(jù)患者體重指數(shù)(BMI)調(diào)整用藥劑量。在群體藥代動力學(xué)分析中BMI不是沙格列汀或其代謝物表觀清除率的顯著協(xié)變量。 性別 沙格列汀 不推薦根據(jù)患者性別調(diào)整用藥劑量。男性和女性的沙格列汀藥代動力學(xué)無明顯差異。與男性相比，女性暴露于活性代謝物的量高于男性約25％，但是這種差異可能沒有臨床意義。在群體藥代動力學(xué)分析中，性別不是沙格列汀或其代謝物表觀清除率的顯著協(xié)變量。 鹽酸二甲雙胍 當(dāng)按性別分析時，健康受試者與2型糖尿病患者之間的二甲雙胍藥物代謝動力學(xué)參數(shù)無明顯差異(男=19、女=16)。同樣地，在2型糖尿病患者對照臨床研究中，男性與女性中的二甲雙胍抗高血糖作用也相似。 老年人 沙格列汀 不推薦單純根據(jù)年齡調(diào)整用藥劑量。老年受試者(65～80歲)沙格列汀的Cmax和AUC幾何平均數(shù)值比年輕受試者(18～40歲)分別升高了23％和59％。老年患者和年輕患者在活性代謝物藥代動力學(xué)上的差異大體反映了兩者對沙格列汀藥代動力學(xué)的差異。年輕患者和老年患者在沙格列汀及其活性代謝物藥代動力學(xué)上的差異，可能是由多種因素導(dǎo)致的，包括年齡增長引起的腎功能和代謝能力的衰退。 在群體藥代動力學(xué)分析中，年齡不是沙格列汀或其代謝物表觀清除率的顯著協(xié)變量。 鹽酸二甲雙胍 來自健康老年受試者的二甲雙胍對照藥物代謝動力學(xué)研究的有限資料提示，與年輕受試者比較，老年受試者的二甲雙胍總血漿清除率降低、半衰期延長、最大血漿濃度(Cmax)升高。根據(jù)這些資料，似乎二甲雙胍藥物代謝動力學(xué)隨年齡增長變化的主要原因是腎功能的變化。 除非肌酐清除率測定證明腎功能正常，否則任何年齡的患者都不應(yīng)開始使用本品(參見注意事項，乳酸性酸中毒,腎功能評估)。 種族 沙格列汀 不推薦根據(jù)種族不同調(diào)整用藥劑量。群體藥代動力學(xué)研究比較了沙格列汀及其活性代謝物在309例高加索人和105例非高加索人(包括6個種族)中的藥代動力學(xué)特性。研究結(jié)果顯示，沙格列汀及其活性代謝物的藥代動力學(xué)在兩個人群間無顯著差異。 鹽酸二甲雙胍 尚未進行根據(jù)種族開展的二甲雙胍藥物代謝動力學(xué)參數(shù)研究。2型糖尿病患者中開展的二甲雙胍對照臨床研究中，白種人(249例)、黑種人(51例)、及拉美裔人(24例)的抗高血糖作用相似。 兒童 尚未在兒童患者中進行本品的藥代動力學(xué)研究。 藥物相互作用研究 尚未進行與本品藥物代謝動力學(xué)藥物相互作用的專門研究，雖然進行了使用單一沙格列汀和二甲雙胍成分研究。 藥物相互作用的體外評估 在體外研究中，沙格列汀及其主要活性代謝物既不抑制CYP1A2、2A6、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1或3A4，也不誘導(dǎo)CYP1A2、2B6、2C9或3A4。因此，與經(jīng)這些酶代謝的藥物聯(lián)合使用時，沙格列汀及其主要代謝物可能不會改變這些藥物的代謝清除率。沙格列汀是P-糖蛋白的底物，但不是P-糖蛋白的顯著抑制劑或誘導(dǎo)劑。 藥物相互作用的體內(nèi)測定

貯藏

密封，30℃以下保存。

包裝

鋁/鋁泡罩包裝，7片/盒，10片/盒，14片/盒。

有效期

36個月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

沙格列汀二甲雙胍緩釋片(Ⅰ)：進口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)JX20150051。 沙格列汀二甲雙胍緩釋片(Ⅱ)：進口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)JX20150052。 沙格列汀二甲雙胍緩釋片(Ⅲ)：進口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)JX20150053。

批準(zhǔn)文號

進口藥品大包裝注冊證號： 沙格列汀二甲雙胍緩釋片(I)：H20171049 沙格列汀二甲雙胍緩釋片(II)：H20171050 沙格列汀二甲雙胍緩釋片(III)：H20171051 進口藥品小包裝注冊證號： 沙格列汀二甲雙胍緩釋片(I)：H20170251,H20170252 沙格列汀二甲雙胍緩釋片(II)：H20170253,H20170254 沙格列汀二甲雙胍緩釋片(III)：H20170255,H20170256 分包裝批準(zhǔn)文號： 沙格列汀二甲雙胍緩釋片(I)：國藥準(zhǔn)字J20171033 沙格列汀二甲雙胍緩釋片(II)：國藥準(zhǔn)字J20171034 沙格列汀二甲雙胍緩釋片(III)：國藥準(zhǔn)字J20171032

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：AstraZenecaAB 地址：SE-15185Sodertalje,Sweden 生產(chǎn)廠商：AstraZenecaPharmaceuticalsLP 廠商地址：4601Hwy62East,MountVernon,Indiana47620USA 分包裝企業(yè)名稱：阿斯利康制藥有限公司 分包裝企業(yè)地址：無錫市新區(qū)黃山路2號