在售 克力芝 120片

藥品名稱

通用名稱:洛匹那韋利托那韋片
英文名稱:LopinavirandRitonavirTablets 商品名稱:克力芝

成分

本品為復(fù)方制劑,每片含洛匹那韋200mg，利托那韋50mg。 輔料：共聚維酮、失水山梨醇酐月桂酸酯、無水硅膠、硬脂酸富馬酸鈉、薄膜包衣粉

性狀

本品為橢圓形紅色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

適應(yīng)癥

本品適用于與其它抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合用藥，治療成人和2歲以上兒童的人類免疫缺陷病毒-1(HIV-1)感染。 有關(guān)洛匹那韋利托那韋的用藥經(jīng)驗主要來自于未接受過抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療的患者。已接受過蛋白酶抑制劑治療的患者數(shù)據(jù)非常有限。在洛匹那韋利托那韋治療失敗的情況下對患者進(jìn)行補救治療的數(shù)據(jù)也非常有限。 已接受過蛋白酶抑制劑治療的HIV-1感染者是否選擇本品治療主要取決于兩個因素，即患者個體的病毒耐藥檢測結(jié)果及其治療史。

規(guī)格

120片

用法用量

應(yīng)由對治療HIV感染有臨床經(jīng)驗的醫(yī)生開具本品處方。 本品應(yīng)該整片吞咽，不能咀嚼、掰開或壓碎。 成人和青少年 本品的推薦劑量為每次400/100mg(2片)，每日兩次?？梢耘c食物同服或不與食物同服。對于成年患者，出于對患者管理的考慮，需要按每日一次的方式服藥時，本品的給藥劑量可以為每次800/200mg(4片)，每日一次，可以與食物同服或不與食物同服。每日一次的用藥方法應(yīng)限于僅有極少蛋白酶抑制劑(PI)相關(guān)性突變的成年患者中(即，小于3種PI突變，且與臨床試驗結(jié)果一致，對于人群的詳細(xì)描述參見藥理毒理)，同時應(yīng)考慮到與每日兩次的推薦標(biāo)準(zhǔn)用藥方法相比，每日一次用藥對病毒的持續(xù)抑制作用較弱(參見藥理毒理)，發(fā)生腹瀉的風(fēng)險會增加(參見不良反應(yīng))。 兒童(2歲及2歲以上) 本品的推薦劑量每次400/100mg(2片)，每日兩次，可以用于體重大于等于40kg的兒童或體表面積()大于1.4m2的兒童。對于體重小于40kg或者BSA在0.6和1.4m2之間并且可以吞服藥片的兒童，用藥劑量請參考本品100/25mg的用法用量?；诋?dāng)前有限數(shù)據(jù)，不應(yīng)在兒童患者中采用每日一次的用藥方法。 兒童(2歲以下) 由于缺乏足夠的安全性和有效性數(shù)據(jù)，故不推薦2歲以下的兒童服用本品。 合并治療：依非韋倫或奈韋拉平 下列表格包含了兒童在本品與依非韋倫或奈韋拉平聯(lián)合用藥時，基于BSA的給藥方案。 *本品不能咀嚼、掰開或壓碎 肝功能不全 在伴有輕至中度肝功能不全的患者中，洛匹那韋的暴露劑量約增加30％，但該增加量與臨床治療無明確的相關(guān)性。目前尚未有伴重度肝功能不全患者的數(shù)據(jù)，這些患者不應(yīng)該使用本品。 腎功能不全 因為洛匹那韋和利托那韋經(jīng)腎臟的清除率極低，所以腎功能不全的患者不會發(fā)生血藥濃度升高。由于洛匹那韋和利托那韋均具有很強的蛋白結(jié)合能力，因此血液透析或腹膜透析不會顯著影響其清除。 孕婦及哺乳期婦女： 孕婦及哺乳期婦女服用本品，無需調(diào)整劑量。 由于缺少藥代動力學(xué)和臨床數(shù)據(jù)，不推薦孕婦采用每日一次的用法。

不良反應(yīng)

a.安全性概述 納入2600多名患者的ⅡⅣ期臨床試驗對本品的安全性進(jìn)行了評估，其中700多名患者使用的是800/200mg(4片)每日一次的治療劑量。在使用核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)的情況下，在一些研究中，本品與依非韋倫或奈韋拉平聯(lián)合用藥。 臨床試驗期間與本品治療相關(guān)的最常見的不良反應(yīng)為腹瀉、惡心、嘔吐、高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥。每日一次服用本品的患者發(fā)生腹瀉的風(fēng)險可能較大。腹瀉、惡心和嘔吐在治療開始的時候就可能出現(xiàn)，高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥可能會稍后出現(xiàn)。在Ⅱ-Ⅳ期試驗中，有7％的受試者因在治療中出現(xiàn)不良事件而導(dǎo)致提前退出研究。 值得注意的是，接受本品治療的患者中已有發(fā)生胰腺炎的報告，包括那些出現(xiàn)了高甘油三酯血癥的患者。此外，在本品治療過程中出現(xiàn)PR間期延長的報告極為罕見(參見注意事項中胰腺炎和脂質(zhì)升高)。 b.不良反應(yīng)列表 成人和兒童患者在臨床試驗中和上市后使用中發(fā)生的不良反應(yīng)： 納入2600多名患者的ⅡⅣ期臨床試驗對本品的安全性進(jìn)行了評估，其中700多名患者使用的是800/200mg(4片)每日一次的治療劑量。在使用核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)的情況下，在一些研究中，本品與依非韋倫或奈韋拉平聯(lián)合用藥。 以下事件已被確定為不良反應(yīng)。頻率分級中包括了所有已報告的中度至重度事件，無論是否存在因果關(guān)系。根據(jù)身體系統(tǒng)器官分類列出了不良反應(yīng)，在每個頻率分組中，不良反應(yīng)發(fā)生頻率按降序排列：極常見≥1/10；常見≥1/100，＜1/10；不常見≥1/1000，＜1/100。給出頻率為“不明”的事件在上市后監(jiān)測中被確認(rèn)。 1參見

注意事項

中胰腺炎和脂質(zhì)升高 c.部分不良反應(yīng)描述 在接受利托那韋和吸入或鼻內(nèi)使用丙酸氟替卡松的患者中有發(fā)生庫欣氏綜合征的報告；使用通過P4503A代謝的其它皮質(zhì)激素(布地奈德)也可能出現(xiàn)這種情況(參見注意事項和藥物相互作用)。 在應(yīng)用蛋白酶抑制劑，特別是與核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑聯(lián)合用藥時會有肌酸磷酸激酶(CPK)增高，肌痛、肌炎和橫紋肌溶解(罕見)的報告。 代謝參數(shù) 抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療期間，體重和血脂和血糖水平可能增加(請參見注意事項)。.在開始聯(lián)合抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療(CART)時已處于嚴(yán)重免疫缺陷狀態(tài)的艾滋病患者，可能會出現(xiàn)無癥狀感染或者殘留機會感染所引起的炎癥反應(yīng)。還曾經(jīng)報告發(fā)生過自身免疫系統(tǒng)紊亂(例如格雷夫斯病)；但是報告的發(fā)生時間大不相同，可能在開始CART后的數(shù)月發(fā)生(參見注意事項)。 曾有報告發(fā)生骨壞死的病例，特別是存在有公認(rèn)的風(fēng)險因素的患者、晚期艾滋病患者或長期接受聯(lián)合抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療(CART)的患者。其發(fā)生頻率尚不明(參見注意事項)。 d.兒童 本品在2歲或2歲以上兒童中的安全性特征與在成人中觀察到的安全性特征相似(參見以上b小節(jié)中的表格)。

禁忌

本品禁用于已知對洛匹那韋、利托那韋或任何輔料過敏的患者。 本品禁用于重度肝功能不全的患者。 本品中含有洛匹那韋和利托那韋，兩者都是細(xì)胞色素P450異構(gòu)體CYP3A的抑制劑。本品不能與那些主要依賴CYP3A進(jìn)行清除且其血藥濃度升高會引起嚴(yán)重和/或致命不良事件的藥物同時服用。這些藥物包括：

注意事項

合并有并發(fā)癥的患者 肝功能不全：本品在有嚴(yán)重肝臟疾病患者中使用的安全性和有效性尚未確定。重度肝功能不全的患者禁用本品。同時應(yīng)用抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合治療的慢性乙肝或丙肝患者發(fā)生嚴(yán)重和潛在致命性肝臟不良反應(yīng)的危險性會增加。如果乙肝或丙肝患者同時合并抗病毒藥物治療，用藥時請參閱這些藥物的相關(guān)產(chǎn)品信息。 原有肝功能損害(包括慢性肝炎)的患者，其在進(jìn)行抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合治療的過程中發(fā)生肝功能異常的危險性會升高，應(yīng)根據(jù)經(jīng)驗對這類患者用藥期間的肝功能狀態(tài)進(jìn)行監(jiān)測。如果有證據(jù)表明這類患者的肝臟疾病惡化，應(yīng)考慮中斷或終止治療。 曾有HIV-1單獨感染者和接觸病毒后進(jìn)行暴露后預(yù)防的個體在開始接受洛匹那韋/利托那韋與其他抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合治療后7天即出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶水平升高，伴隨或不伴隨膽紅素水平升高的報告。有些病例的肝功能損害嚴(yán)重。在開始洛匹那韋/利托那韋治療前要進(jìn)行適當(dāng)?shù)膶嶒炇覚z測，在治療期間還應(yīng)進(jìn)行密切監(jiān)測。 腎功能不全：因為洛匹那韋和利托那韋經(jīng)腎臟的清除率極低，因此腎功能不全的患者不會發(fā)生血藥濃度升高。由于洛匹那韋和利托那韋均具有很強的蛋白結(jié)合能力，因此血液透析或腹膜透析不會顯著影響其清除。 血友?。涸蠥型或B型血友病患者接受蛋白酶抑制劑治療時發(fā)生出血增多的報告，包括自發(fā)性皮膚血腫和關(guān)節(jié)積血。有些患者接受了額外的Ⅷ因子治療。報告病例中一半以上繼續(xù)或重新使用蛋白酶抑制劑進(jìn)行治療。雖然引起出血的作用機理尚未闡明，但蛋白酶抑制劑治療與出血之間的因果關(guān)系已引起了關(guān)注。因此，應(yīng)當(dāng)意識到在血友病患者中使用蛋白酶抑制劑有增加出血的可能。 胰腺炎 在接受本品治療的患者中有發(fā)生胰腺炎的報告，也有一些患者發(fā)生了高甘油三酯血癥。絕大多數(shù)報告病例中，患者系既往有胰腺炎罹患病史和/或與其它可引發(fā)胰腺炎的藥物進(jìn)行合并治療。甘油三酯顯著升高是發(fā)生胰腺炎的一個危險因素。中晚期艾滋病患者可能會有甘油三酯升高和發(fā)生胰腺炎的危險。 如果出現(xiàn)臨床癥狀(惡心、嘔吐和腹痛)或者實驗室檢查異常(如血清脂肪酶或淀粉酶升高)，應(yīng)考慮發(fā)生胰腺炎的可能。應(yīng)對出現(xiàn)這些癥狀或體征的患者進(jìn)行評估，如果診斷為胰腺炎，應(yīng)暫時停止本品的治療。 免疫重建炎性綜合征 在開始聯(lián)合抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療(CART)時已處于嚴(yán)重免疫缺陷狀態(tài)的艾滋病患者，可能會出現(xiàn)無癥狀感染或者殘留機會感染所引起的炎癥反應(yīng)并導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床狀況或使當(dāng)前癥狀加重。通常情況下，這種反應(yīng)會在開始CART后的幾周或幾個月內(nèi)出現(xiàn)。相關(guān)病例有巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎、全身性和/或局部性分枝桿菌感染以及肺孢子菌肺炎。對所有的炎癥癥狀均應(yīng)進(jìn)行評估并在必要時采取治療措施。 在免疫重建過程中還曾經(jīng)報告發(fā)生過自身免疫系統(tǒng)紊亂(例如格雷夫斯病)；但是報告的發(fā)病時間大不相同，可能在開始CART后的數(shù)月發(fā)生。 骨壞死 雖然骨壞死的病因有多種因素(包括使用皮質(zhì)類固醇、飲酒、嚴(yán)重的免疫抑制反應(yīng)、體重指數(shù)較高等)，但是在中晚期艾滋病患者和/或長期接受聯(lián)合抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療(CART)的患者中發(fā)生骨壞死的病例尤其多見。應(yīng)該告知患者，如果出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)僵硬或者行動困難時，應(yīng)去醫(yī)生處診治。 PR間期延長 一些健康成人受試者服用洛匹那韋利托那韋后出現(xiàn)輕度的無癥狀性PR間期延長。如患者存在結(jié)構(gòu)性心臟疾病和原有傳導(dǎo)系統(tǒng)異?；蛘呓邮芸梢餚R間期延長的藥物(如維拉帕米或阿扎那韋)，則在接受洛匹那韋利托那韋后有罕見報道發(fā)生2度或3度房室傳導(dǎo)阻滯。本品在這類患者中使用時應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎。 體重和代謝參數(shù)： 抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療期間，體重和血脂和血糖水平可能增加。此類變化在某種程度上可能與疾病控制和生活方式有關(guān)。對于血脂，有些情況下有證據(jù)顯示它是一種治療作用，而對于體重增加，沒有強有力的證據(jù)證明其與某一特定治療相關(guān)。關(guān)于血脂和血糖的監(jiān)測，參考已確立的HIV治療指南。臨床適當(dāng)?shù)那闆r下，應(yīng)當(dāng)對血脂異常進(jìn)行控制。 藥物相互作用 本品含有洛匹那韋和利托那韋，二者都是細(xì)胞色素P450異構(gòu)體CYP3A的抑制劑。本品很可能會增加主要通過CYP3A進(jìn)行代謝的藥物血藥濃度。在合并應(yīng)用本品的治療過程中會導(dǎo)致這類藥物的血藥濃度升高或治療作用延長及導(dǎo)致不良事件的發(fā)生。 強效CYP3A4抑制劑(例如：蛋白酶抑制劑)可能增加貝達(dá)喹啉暴露，其可能增加貝達(dá)喹啉相關(guān)性不良反應(yīng)的風(fēng)險。因此，應(yīng)當(dāng)避免貝達(dá)喹啉與利托那韋合并用藥。僅在獲益大于風(fēng)險時，可慎用貝達(dá)喹啉與洛匹那韋利托那韋的合并用藥。建議進(jìn)行更頻繁的心電圖監(jiān)測和轉(zhuǎn)氨酶監(jiān)測(參見藥物相互作用)并參考貝達(dá)喹啉的說明書)。 強效CYP3A4抑制劑(例如：洛匹那韋利托那韋)可能增加地拉麥迪暴露，與QTc時間延長有關(guān)。因此，如果必須將地拉麥迪與洛匹那韋利托那韋聯(lián)合用藥，建議在使用地拉麥迪治療全程期間進(jìn)行頻繁的心電圖監(jiān)測。(具體參見藥物相互作用及地拉麥迪說明書) 危及生命和致命的藥物相互作用在接受秋水仙堿和CYP3A強效抑制劑(例如：利托那韋)治療的患者中已有報道。QTc延長，對臨床醫(yī)生起到警示作用，在監(jiān)測心電圖時應(yīng)密切關(guān)注QT時間(參見禁忌及藥物相互作用)。 不能伴隨給予秋水仙堿，尤其是在腎或肝功能損害患者中。 不建議本品與以下藥物合并給藥： -他達(dá)拉非(適用于治療肺動脈高血壓) -不推薦骨關(guān)節(jié)感染患者使用夫西地酸 -沙美特羅 -利伐沙班 不推薦本品與阿托伐他汀聯(lián)合用藥。若必須使用阿托伐他汀，則應(yīng)用最小劑量的阿托伐他汀且作好安全性監(jiān)測。如洛匹那韋利托那韋與羅舒伐他汀合并應(yīng)用時必須謹(jǐn)慎且應(yīng)減少聯(lián)合用藥的劑量。如果患者有接受HMG-CoA還原酶抑制劑治療的適應(yīng)癥，推薦使用普伐他汀或氟伐他汀這兩種藥物。 PDE5抑制劑：在接受本品治療的患者中，應(yīng)用西地那非和他達(dá)拉非治療勃起功能障礙時，應(yīng)該特別謹(jǐn)慎。這些藥物和本品合用時被認(rèn)為可導(dǎo)致這些藥物濃度連續(xù)增加，從而增加例如低血壓、暈厥、視覺改變和勃起時間延長等不良事件。阿伐那非或伐地那非禁止與本品合用。西地那非用于治療肺動脈高壓時禁止與本品合用。 在聯(lián)合應(yīng)用本品和可誘導(dǎo)QT間期延長的藥物如氯苯那敏、奎尼丁、紅霉素、克拉霉素時要特別謹(jǐn)慎。本品會增加聯(lián)用藥物的血藥濃度并可能進(jìn)而導(dǎo)致藥物相關(guān)的心臟不良事件增多。在臨床前研究中有與本品聯(lián)合用藥而引發(fā)心臟不良事件的報告；因此目前不能排除本品具有潛在的心臟效應(yīng)。 不推薦本品與利福平聯(lián)合用藥。利福平與本品聯(lián)合用藥后會顯著降低洛匹那韋的血藥濃度并進(jìn)而影響洛匹那韋的治療效果。增加本品的用藥劑量可以使洛匹那韋利托那韋達(dá)到適宜的治療水平，但同時也有增加患者肝臟和胃腸道毒副作用的危險。因此除非絕對必要，否則應(yīng)避免本品與利福平聯(lián)合用藥。 除非確定潛在治療作用大于發(fā)生全身性糖皮質(zhì)激素效應(yīng)的危險性，包括庫興氏綜合征和腎上腺抑制，否則不推薦本品與通過CYP3A4代謝的藥物氟替卡松或者其它糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用。 其它 本品并不能治愈HIV感染或艾滋病(AIDS)。本品不能降低艾滋病病毒通過性接觸或血液傳染給他人的危險性。應(yīng)采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施。接受本品治療的患者仍可能被感染或者出現(xiàn)與HIV和AIDS有關(guān)的其它疾病。 對駕駛和操作機器能力的影響 雖然未證實本品對駕駛和操作機器能力有影響，應(yīng)告知患者曾有服用本品過程中發(fā)生惡心的報道。

孕婦及哺乳期婦女用藥

已在3000多例妊娠婦女中評價本品，其中1000多例為孕早期。 在抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物妊娠登記研究進(jìn)行的上市后監(jiān)測中，在妊娠前三個月暴露于本品的1000多例婦女中，沒有出生缺陷增多的報告。在妊娠期內(nèi)的任何孕期中暴露于洛匹那韋后的出生缺陷的發(fā)生率與在一般人群中觀察到的發(fā)生率相當(dāng)。沒有發(fā)現(xiàn)共同病因的出生缺陷模式。動物實驗證明本品具有生殖毒性?；谏鲜鲑Y料，在人體中不會有畸形的風(fēng)險。如果臨床需要，可在妊娠期間使用洛匹那韋。 大鼠研究顯示，洛匹那韋可以通過乳汁分泌。洛匹那韋是否可通過人類乳汁分泌尚不清楚。感染HIV的產(chǎn)婦不應(yīng)母乳喂養(yǎng)嬰兒，以避免出生后的HIV傳播。

兒童用藥

由于缺乏足夠的安全性和有效性數(shù)據(jù)，故不推薦2歲以下的兒童服用本品。

老年用藥

未進(jìn)行該項試驗且無可靠參考文獻(xiàn)。

藥物相互作用

本品中含有洛匹那韋和利托那韋，二者都是細(xì)胞色素P450異構(gòu)體CYP3A的體外抑制劑。本品與主要通過CYP3A進(jìn)行代謝的藥物聯(lián)合應(yīng)用時可能會增加這些藥物的血藥濃度，并進(jìn)而導(dǎo)致藥物作用時間延長和增加不良反應(yīng)的發(fā)生。在臨床用藥濃度范圍內(nèi)，本品不會抑制CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、CYP2B6或CYP1A2的活性。 已經(jīng)證明本品在體內(nèi)能夠誘導(dǎo)其自身代謝，并且可以增加一些藥物的生物轉(zhuǎn)化，這些藥物通過細(xì)胞色素P450酶系(包括CYP2C9和CYP2C19)和與葡萄糖醛酸結(jié)合進(jìn)行代謝。這有可能降低這類合用藥物的血藥濃度并進(jìn)而影響到藥物的療效。 禁止聯(lián)合使用已知存在明顯相互作用和會引起嚴(yán)重不良事件發(fā)生的藥物。 除非有特殊說明，否則所有藥物相互作用研究均應(yīng)用的是洛匹那韋利托那韋軟膠囊，洛匹那韋軟膠囊的暴露量較200/50mg片劑約低20％。 本品與選定的抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物和非抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物以及其它藥物之間已知的和理論上的相互作用如下表所示(“↑”表示增加；“↓”表示降低；“?”表示無變化；“QD”表示每日一次；“BID”表示每日兩次；“TID”表示每日三次)。 除非有特殊說明，否則以下研究所用洛匹那韋利托那韋的劑量為400/100mg每日兩次。

藥物過量

迄今為止，患者使用本品急性過量的事件極少見。 在實驗犬中觀察到的不良臨床癥狀包括流涎、嘔吐和腹瀉/大便異常。在小鼠、大鼠或?qū)嶒炄杏^察到的毒性反應(yīng)包括活動減少、共濟失調(diào)、消瘦、脫水和震顫。 本品過量沒有特效解毒劑。本品過量的處理應(yīng)采取包括監(jiān)測生命指征和觀察患者臨床癥狀在內(nèi)的一般支持性治療措施。如有指征，可通過嘔吐或洗胃清除未吸收的藥物活性成份。還可使用活性炭輔助清除未吸收的藥物。因為本品的蛋白結(jié)合率很高，透析可能無助于大量清除藥物。

藥理毒理

藥理作用 作用機制 本品為洛匹那韋與利托那韋組成的復(fù)方制劑。洛匹那韋是一種HIV蛋白酶抑制劑，可以阻斷Gag-Pol聚蛋白的分裂，導(dǎo)致產(chǎn)生未成熟的、無感染力的病毒顆粒；利托那韋是一種針對HIV-1和HIV-2天冬氨酰蛋白酶的活性擬肽類抑制劑，通過抑制HIV蛋白酶使該酶無法處理Gag-Pol多聚蛋白的前體，導(dǎo)致生成非成熟形態(tài)的HIV顆粒，從而無法啟動新的感染周期。利托那韋可抑制CYP3A介導(dǎo)的洛匹那韋代謝，從而產(chǎn)生更高的洛匹那韋濃度。 體外抗病毒活性 分別在急性感染的淋巴母細(xì)胞系和外周血淋巴細(xì)胞中檢測了洛匹那韋對實驗室HIV株和臨床HIV分離病毒株的抗病毒活性。在不加人血清的情況下，洛匹那韋對五種不同HIV-1亞型B的實驗室病毒株的50％平均IC50為19nM。在不加和加50％人血清時，洛匹那韋對MT4細(xì)胞中HIV-1ⅢB的平均IC50分別為17nM和102nM。在不加人血清時，洛匹那韋對多種HIV-1臨床分離株的平均IC50為6.5nM。 耐藥性 體外耐藥性篩選 已在體外篩選出了對洛匹那韋敏感性下降的HIV-1分離株。在體外，單獨使用洛匹那韋以及使用本品達(dá)到特定的血藥濃度時，可以觀察到HIV-1的體外傳代。對傳代過程中選擇出的病毒株進(jìn)行基因型和表型分析，結(jié)果顯示：在利托那韋存在時，達(dá)到這些濃度比值的情況下不會影響對洛匹那韋耐藥株的選擇?？傮w而言，洛匹那韋和其它蛋白酶抑制劑的表型交互耐藥性的體外特征提示，洛匹那韋易感性的降低與利托那韋和茚地那韋的敏感性降低密切相關(guān)，而與安潑那韋、沙奎那韋和奈非那韋的敏感性降低無密切關(guān)聯(lián)。 毒理研究 遺傳毒性 洛匹那韋和利托那韋Ames試驗、小鼠淋巴瘤細(xì)胞試驗、人淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗及小鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。 生殖毒性 洛匹那韋和利托那韋以2:1比例聯(lián)合給藥時，10/5、30/15或100/50mg/kg/日的劑量下均未見對雄性和雌性大鼠生育力的影響。根據(jù)AUC測定值，100/50mg/kg/日劑量下雄性和雌性大鼠洛匹那韋和利托那韋暴露量約分別為人在推薦治療劑量(400/100mg、每日2次)下暴露量的0.7倍和1.8倍。 妊娠大鼠或家兔給予洛匹那韋/利托那韋，未見與給藥相關(guān)的胎仔畸形。在母體中毒劑量(100/50mg/kg/日)下，大鼠中可見胚胎和胎仔發(fā)育毒性(早期吸收、胎仔運動能力下降、胎仔體重下降、骨骼變異發(fā)生率增高和骨骼骨化延遲)。 家兔在母體中毒劑量(80/40mg/kg/日)下未見胚胎和胎仔發(fā)育毒性。根據(jù)AUC測定值，家兔在80/40mg/kg/日劑量下的洛匹那韋和利托那韋暴露量約為人類在推薦治療劑量(400/100mg、每日2次)下暴露量的0.6倍和1.0倍。 在一項大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗中，洛匹那韋/利托那韋在40/20mg/kg/日及更大劑量下具有發(fā)育毒性(分娩過程中及產(chǎn)后21天內(nèi)新生仔鼠的存活率降低)。 致癌性 小鼠和大鼠連續(xù)104周經(jīng)口給予洛匹那韋/利托那韋，結(jié)果顯示，當(dāng)給藥劑量近似于人推薦劑量(400/100mg、每日2次)下暴露量(基于AUC0-24hr測量)的1.6-2.2倍(小鼠)、0.5倍(大鼠)時，雄性和雌性小鼠以及雄性大鼠良性肝細(xì)胞腺瘤發(fā)生率以及肝細(xì)胞腺瘤和癌的聯(lián)合發(fā)生率上升。 利托那韋的致癌作用已經(jīng)在小鼠和大鼠中進(jìn)行了研究。在雄性小鼠中，腺瘤發(fā)生率、腺瘤和肝癌聯(lián)合的發(fā)生率呈現(xiàn)劑量依賴性的增高。基于AUC測量結(jié)果，試驗中雄性小鼠在高劑量下的暴露量近似于人類在推薦治療劑量(本品400/100mg、每日2次)下暴露量的4倍。在此劑量下，在雌性小鼠中未見腫瘤發(fā)生率升高。雌性小鼠在高給藥劑量下的暴露量相當(dāng)于人類暴露量的9倍。大鼠中未見腫瘤發(fā)生率升高，大鼠在高劑量下的暴露量近似于人類在推薦劑量(400/100mg、每日2次)下暴露量的0.7倍。根據(jù)動物試驗獲得的暴露量數(shù)據(jù)，所觀察到效應(yīng)的意義尚不清楚。

藥代動力學(xué)

人們已對洛匹那韋與利托那韋合并給藥時在健康成年志愿者和HIV感染患者的藥代動力學(xué)特性進(jìn)行了研究；這兩組人群間沒有明顯差異。洛匹那韋基本上全部由肝臟CYP3A代謝。利托那韋抑制洛匹那韋的代謝，從而提高洛匹那韋的血漿濃度。在不同試驗中，HIV感染患者服用本品400/100mg每日兩次后，所得洛匹那韋的平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度比利托那韋高15-20倍。利托那韋血漿濃度比利托那韋按600mg每日兩次給藥所得濃度的7％還低。洛匹那韋的體外抗病毒EC50約比利托那韋低10倍。因此，本品的抗病毒活性是由洛匹那韋產(chǎn)生的。 吸收： 多次給予本品(400/100mg每日兩次，無飲食限制，持續(xù)用藥2周)，約在用藥4小時后洛匹那韋血藥濃度達(dá)峰，其峰值(Cmax)為12.3±5.4μg/mL。清晨給藥前的平均穩(wěn)態(tài)谷濃度為8.1±5.7μg/mL。超過12小時給藥間隔的洛匹那韋AUC為113.2±60.5μg?h/mL。洛匹那韋利托那韋在人體的絕對生物利用度尚未確定。 食物對口服吸收的影響：與禁食狀態(tài)相比，單劑量的本品400/100mg與食物同服(高脂肪飲食，872千卡，56％熱量來自脂肪)，其AUCinf和Cmax的改變沒有顯著性臨床意義。因此，本品可以與食物同服或不與食物同服。與克力芝軟膠囊相比，在與食物同服的條件下，本品的藥代動力學(xué)變異較少。 分布： 穩(wěn)態(tài)時，洛匹那韋約有98-99％與血漿蛋白結(jié)合。洛匹那韋與α-1-酸性糖蛋白(AAG)和白蛋白均可結(jié)合；但它與AAG的親和力更高。在穩(wěn)態(tài)下，本品400/100mg每日兩次給藥后，洛匹那韋的蛋白結(jié)合在觀察到的濃度范圍內(nèi)保持恒定，健康志愿者和HIV陽性患者之間情況相似。 代謝： 用人肝微粒體進(jìn)行的體外實驗表明，洛匹那韋主要經(jīng)氧化代謝。洛匹那韋被肝細(xì)胞色素P450系統(tǒng)廣泛代謝，且?guī)缀鯇ｉT由CYP3A異構(gòu)體代謝。利托那韋是一個強效的CYP3A抑制劑，可抑制洛匹那韋的代謝，因此能夠提高洛匹那韋的血漿濃度。一項人體14C-洛匹那韋研究表明，單次給予本品400/100mg后，血漿放射活性的89％來自母體化合物。在人體中至少已鑒別出13個洛匹那韋的氧化代謝物。4-氧和4-氫氧代謝物異構(gòu)體是具有抗病毒活性的主要代謝產(chǎn)物，但其血漿放射活性的存在時間很短，僅僅幾分鐘。實驗表明利托那韋能夠誘導(dǎo)代謝酶，從而誘導(dǎo)其自身的代謝，也可能誘導(dǎo)洛匹那韋的代謝。在多次給藥過程中，洛匹那韋在給藥前的濃度隨時間下降，約在10天至2周后達(dá)到穩(wěn)定。 消除： 單劑量給予14C洛匹那韋利托那韋400/100mg后，在尿和糞便中檢測到的14C-洛匹那韋分別占給藥劑量的10.4±2.3％和82.6±2.5％。從尿和糞便中檢測的原形洛匹那韋分別約占給藥劑量的2.2％和19.8％。多次給藥后，以原形從尿中排泄的洛匹那韋不到給藥劑量的3％。超過12小時給藥間隔的洛匹那韋半衰期(從波峰到波谷)平均為5-6小時，洛匹那韋的表觀清除率為6-7l/h。 每日一次用藥： 本品每日一次用藥方法的藥代動力學(xué)研究已在未接受過抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療的患者中進(jìn)行。每名患者服用本品800/200mg同時服用恩曲他濱200mg和替諾福韋DF300mg每日一次。多次給予本品(800/200mg每日一次，無飲食限制，持續(xù)用藥2周)，約在用藥6小時后洛匹那韋血藥濃度達(dá)峰，其峰值(Cmax)為14.8±3.5μg/mL。清晨給藥前的平均穩(wěn)態(tài)谷濃度為5.5±5.4μg/mL。超過24小時給藥間隔的洛匹那韋AUC為206.5±89.7μg?h/mL。 與每日兩次用藥方法相比，每日一次的用藥方法會使Cmin/Ctrough值下降約50％。 特殊人群 兒童： 2歲以下兒童的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)有限。53名年齡在6個月至12歲的兒童患者參加了洛匹那韋利托那韋口服液300/75mg/m2每日兩次和230/57.5mg/m2每日兩次的藥代動力學(xué)研究。在給予本品230/57.5mg/m2每日兩次(不給奈韋拉平)(n=12)或300/75mg/m2每日兩次(給奈韋拉平)(n=12)后，洛匹那韋的平均穩(wěn)態(tài)AUC值、Cmax和Cmin分別為72.6±31.1μg×h/mL、8.2±2.9μg/mL、3.4±2.1μg/mL和85.8±36.9μg×h/mL、10.0±3.3μg/mL、3.6±5.5μg/mL。230/57.5mg/m2每日兩次(不給奈韋拉平)方案和300/75mg/m2每日兩次(給奈韋拉平)方案得到的洛匹那韋血漿濃度與在接受400/100mg每日兩次方案(不給奈韋拉平)的成年患者得到的血漿濃度相近?；诋?dāng)前有限數(shù)據(jù)，不應(yīng)在兒童患者中采用每日一次的用藥方法。 性別，種族和年齡： 尚未在老年患者中對本品的藥代動力學(xué)進(jìn)行研究。成年患者未見與年齡或性別相關(guān)的藥代動力學(xué)差異。藥代動力學(xué)的種族差異尚未確定。 孕婦及哺乳期婦女: 在一項開放的藥代動力學(xué)研究中，12例小于20孕周接受抗病毒治療的HIV感染孕婦服用洛匹那韋/利托那韋400mg/100mg(200/50mg2片)BID至30孕周。30孕周時，劑量增加至500/125mg(200/50mg2片+100/25mg1片)BID直到產(chǎn)后兩周。分別在孕中期(20-24孕周)、孕晚期增加劑量前(30孕周)、孕晚期增加劑量后(32孕周)和產(chǎn)后8周監(jiān)測12小時洛匹那韋血藥濃度。結(jié)果顯示，劑量的增加并沒有導(dǎo)致洛匹那韋血藥濃度升高。 在另一項開放的藥代動力學(xué)研究中，做為聯(lián)合抗病毒治療的一部分，19例HIV感染的孕婦從懷孕前服用洛匹那韋/利托那韋400/100mgBID。采集起始劑量、孕中期、孕晚期、分娩和產(chǎn)后4-6周(產(chǎn)后接受治療的婦女)超過12小時的血藥濃度，分析血漿中洛匹那韋總體/游離濃度。 HIV-1感染的孕婦接受洛匹那韋/利托那韋BID治療后的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)見下表。 腎功能不全： 尚未在腎功能不全患者中進(jìn)行洛匹那韋的藥代動力學(xué)研究；但是，因為洛匹那韋經(jīng)腎臟的清除率極低，因此腎功能不全患者不會發(fā)生總體清除率的下降。 肝功能不全： 在一項多劑量洛匹那韋利托那韋(400/100mg每日兩次)治療的研究中，比較了輕至中度肝功能不全與肝功能正常的HIV感染者的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)參數(shù)。洛匹那韋總濃度會有約30％的小幅增加，但并無臨床相關(guān)性。

貯藏

室溫保存(低于30°C)。

包裝

有效期

48個月，本品應(yīng)在原始包裝中進(jìn)行分發(fā)。如果該產(chǎn)品的原始包裝暴露在濕度過高的環(huán)境下超過2周，不建議患者服用。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

JX20070132

批準(zhǔn)文號

國藥準(zhǔn)字HJ20170213

生產(chǎn)企業(yè)

AbbVieDeutschlandGmbH&Co.KG