華亦坦5mg*30片

藥品名稱

通用名稱：安立生坦片
英文名稱：AmbrisentanTablets
漢語拼音：AnlishengtanPian

成分

本品主要成分為安立生坦，化學(xué)名稱：(+)-(2S)-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C22H22N2O4分子量：378.42

性狀

本品為粉紅色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

適應(yīng)癥

本品適用于治療有WHOⅡ級(jí)或Ⅲ級(jí)癥狀的肺動(dòng)脈高壓患者（WHO組1）,用以改善運(yùn)動(dòng)能力和延緩臨床惡化。支持安立生坦有效性的研究主要包括特發(fā)性或遺傳性PAH(64％)或結(jié)締組織病相關(guān)性PAH（32％）病因?qū)W特征的患者。

規(guī)格

5mg

用法用量

必須由在肺動(dòng)脈高壓治療方面有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生決定是否開始本藥治療,并對(duì)治療過程進(jìn)行監(jiān)測(cè)。成人劑量起始劑量為空腹或進(jìn)餐后口服5mg每日一次;如果耐受則可考慮調(diào)整為10mg每日一次。藥片可在空腹或進(jìn)餐后服用。不能對(duì)藥片進(jìn)行掰半、壓碎、或咀嚼。沒有在肺動(dòng)脈高壓患者中進(jìn)行過高于10mg每日一次劑量的研究。在開始使用安立生坦治療前和治療的過程中要進(jìn)行肝功能的監(jiān)測(cè)(見[注意事項(xiàng)]部分)。育齡期女性女性只有在妊娠測(cè)試陰性、以及使用合適的避孕方法進(jìn)行避孕的情況下才能接受治療。接受安立生坦治療的育齡期女性應(yīng)該每月進(jìn)行妊娠測(cè)試(見[禁忌]和[注意事項(xiàng)]部分)。已存在的肝損害目前尚無關(guān)于已存在的肝損害對(duì)安立生坦藥代動(dòng)力學(xué)影響的研究。因?yàn)轶w內(nèi)和體外證據(jù)都表明,安立生坦的清除很大程度上依賴肝臟代謝和膽汁排泄，因此肝臟損害預(yù)計(jì)會(huì)對(duì)安立生坦的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生明顯的影響。不建議中度或重度肝功能損害患者使用安立生坦。目前沒有關(guān)于安立生坦在已有輕度肝功能損害的患者中應(yīng)用的資料;然而，在此類患者中安立生坦的暴露量可能會(huì)升高。肝轉(zhuǎn)氨酶升高其它內(nèi)皮素受體拮抗劑(ERAs)與轉(zhuǎn)氨酶(AST,ALT)升高、肝毒性和肝衰竭病例相關(guān)。對(duì)于開始服用安立生坦后發(fā)生肝損傷的患者,應(yīng)全面調(diào)查其肝損傷的誘因。如轉(zhuǎn)氨酶升高>5xULN或轉(zhuǎn)氨酶升高還伴隨膽紅素>2xULN,或伴有肝功能不全的癥狀或體征,并且可排除其他原因，則停用安立生坦。與環(huán)孢素A合用與環(huán)孢索A合用時(shí),安立生坦的劑量應(yīng)控制在5mg每日一次以內(nèi)(見[藥物相互作用]、[藥代動(dòng)力學(xué)]部分)。

不良反應(yīng)

關(guān)鍵臨床研究的經(jīng)驗(yàn)在480多名PAH患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了安立生坦的安全性。從臨宋試驗(yàn)數(shù)據(jù)獲得的藥物不良反應(yīng)(ADRs)按系統(tǒng)器官分類和發(fā)生頻率總結(jié)如下。發(fā)生頻率已經(jīng)過安慰劑校正,定義為常見(≥1/100，<1/10)和不常見(≥1/1000,<1/100)。不良反應(yīng)的發(fā)生頻率是基于臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)分類的,并非一定能反映正常臨床實(shí)踐中的不良事件發(fā)生頻率。血液和淋巴系統(tǒng)異常常見:貧血(血紅蛋白和/或紅細(xì)胞壓積下降)免疫系統(tǒng)異常不常見:過敏(如血管性水腫、皮疹)神經(jīng)系統(tǒng)異常常見:頭痛心臟異常常見:心悸血管功能異常常見:潮紅呼吸系統(tǒng)、胸和縱膈異常常見:鼻充血、鼻竇炎、鼻咽炎在使用安立生坦治療期間,鼻充血的發(fā)生率呈劑量相關(guān)性。胃腸系統(tǒng)異常常見:腹痛、便秘全身性疾病和給藥部位各種反應(yīng)常見:液體潴留、外周性水腫長期臨床研究的經(jīng)驗(yàn)在500多名PAH患者中評(píng)價(jià)了安立生坦的長期安全性(>3個(gè)月)。根據(jù)非安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)確定的藥物不良反應(yīng)如下。反應(yīng)頻率定義為非常常見(≥1/10)和常見(≥1/100,<1/10)。血液和淋巴系統(tǒng)異常非常常見:貧血(血紅蛋白和/或紅細(xì)胞壓積下降)免疫系統(tǒng)異常常見:過敏(包括藥物過敏)神經(jīng)系統(tǒng)異常非常常見:眩暈、頭痛;心臟異常非常常見:心悸血管功能異常非常常見:潮紅(包括潮熱)呼吸系統(tǒng)、胸和縱膈異常非常常見:鼻充血、鼻竇炎、鼻咽炎、呼吸困難(活動(dòng)時(shí)呼吸困難)胃腸系統(tǒng)異常非常常見:腹痛(包括上腹痛和下腹痛)、惡心常見:嘔吐、便秘皮膚及皮下組織類異常常見:皮疹(紅斑性發(fā)疹、周身皮疹、斑狀皮疹、丘疹樣皮疹、皮疹瘙癢)全身性疾病和給藥部位各種反應(yīng)非常常見:疲勞、液體潴留(包括體液超負(fù)荷)、外周性水腫常見:虛弱眼器官異常常見:視覺損害(包括視物模糊)上市后經(jīng)驗(yàn)除了在臨床研究中確定的不良反應(yīng)外，在批準(zhǔn)后的使用階段確定了下列不良反應(yīng)。由于這些事件是自發(fā)報(bào)告的,來自于規(guī)模大小不詳?shù)娜巳?因此無法估計(jì)其發(fā)生頻率。血液及淋巴系統(tǒng)異常未知:需要輸血的貧血心臟異常未知:心力衰竭(與液體潴留有關(guān))肝膽異常常見:肝轉(zhuǎn)移酶升高未知:肝損傷，自身免疫性肝炎在使用安立生坦治療過程中;有報(bào)道發(fā)生自身免疫性肝炎(包括自身免疫性肝炎加重)和原因不明的肝損傷。血管異常未知:低血壓

禁忌

妊娠分類X 在妊娠婦女中應(yīng)用安立生坦可能會(huì)導(dǎo)致胎兒損害。安立生坦口服劑量分別在大鼠≥15mg/kg/day以及在兔子≥7mg/kg/day時(shí)有致畸作用；目前沒有關(guān)于更低劑量的研究。在兩個(gè)種屬動(dòng)物中都可以觀察到下顎、硬腭和軟腭、以及心臟和大血管的畸形，以及胸腺和甲狀腺的形成障礙。致畸性是內(nèi)皮素受體拮抗劑的一類作用。目前沒有關(guān)于在妊娠婦女中應(yīng)用安立生坦的數(shù)據(jù)。安立生坦禁用于確實(shí)或可能已經(jīng)懷孕的婦女。如果在妊娠期間應(yīng)用該藥，或在應(yīng)用該藥的過程中懷孕，患者應(yīng)該被告知可能會(huì)對(duì)胎兒產(chǎn)生的危害。對(duì)于有生育能力的女性，在開始治療前必須排除妊娠，并且在治療過程中以及治療后1個(gè)月內(nèi)都應(yīng)該使用合適的避孕方法進(jìn)行避孕，并建議用藥期間，每個(gè)月復(fù)查妊娠試驗(yàn)，直至停止治療后4周。特發(fā)性肺纖維化（IPF）特發(fā)性肺纖維化（IPF）伴或不伴繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者禁用安立生坦。重度肝功能損害對(duì)安立生坦、大豆或安立生坦片中任何一種輔料過敏者禁用。

注意事項(xiàng)

本品應(yīng)由有治療肺動(dòng)脈高壓豐富經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生決定是否開始本藥治療，并對(duì)治療過程進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)測(cè)。處方本品之前應(yīng)當(dāng)閱讀本品的醫(yī)學(xué)信息手冊(cè)，并告知患者服用本品的注意事項(xiàng)。開始本品治療之前，患者應(yīng)當(dāng)先閱讀本品的醫(yī)學(xué)信息手冊(cè)（給患者部分）。尚未在足夠數(shù)量的患者中進(jìn)行研究以權(quán)衡本品治療WHOI級(jí)肺動(dòng)脈高壓的獲益和風(fēng)險(xiǎn)。尚未在WHOIV級(jí)肺動(dòng)脈高壓患者中確定本品作為單藥治療的療效。育齡婦女：在開始治療前必須排除妊娠。首次使用本品治療前以及治療期間每月進(jìn)行妊娠檢測(cè)。在發(fā)藥前確認(rèn)是否完成了妊娠檢測(cè)。在治療過程中以及治療后1個(gè)月內(nèi)都應(yīng)該使用合適的避孕方法進(jìn)行避孕。如在服用本品期間或停藥后30天內(nèi)懷孕，與處方醫(yī)師聯(lián)系。潛在的肝臟損害應(yīng)用內(nèi)皮素受體拮抗劑（ERAs）可見肝酶升高。在開始安立生坦治療前應(yīng)評(píng)估肝功能，如果轉(zhuǎn)氨酶（谷丙轉(zhuǎn)氨酶，ALT或谷草轉(zhuǎn)氨酶，AST）大于正常值上限的3倍，則不推薦使用安立生坦。對(duì)于患有臨床意義的右心衰竭、既往患有肝臟疾病、既往轉(zhuǎn)氨酶升高或合并用藥可引起轉(zhuǎn)氨酶升高的患者，安立生坦治療中可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)臨床指征監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)氨酶。建議監(jiān)測(cè)患者的肝損傷體征，必要時(shí)每月監(jiān)測(cè)ALT和AST。如果患者發(fā)生持續(xù)、原因不明且有臨床意義的ALT和/或AST升高，或者ALT和/或AST的升高伴有肝損傷體征或癥狀（例如，黃疸），應(yīng)停止安立生坦治療。如果患者無肝損傷或黃疸癥狀，在肝酶異常消退之后，可考慮重新使用安立生坦。已知肺動(dòng)脈高壓(PAH)患者會(huì)發(fā)生肝損傷和自身免疫性肝炎，特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓（IPAH）患者經(jīng)常產(chǎn)生自身抗體。已報(bào)告多例使用安立生坦時(shí)發(fā)生了自身免疫性肝炎（包括可能的基礎(chǔ)自身免疫性肝炎加重）和肝損傷，尚不清楚安立生坦在這些事件中的作用。因此，當(dāng)單獨(dú)使用安立生坦或與其他已知與肝損傷有關(guān)的藥品合用時(shí)，應(yīng)臨床上觀察肝損傷的癥狀并慎重使用，因?yàn)樯胁磺宄擦⑸古c這些藥物是否有疊加效應(yīng)。肺動(dòng)脈高壓(PAH)患者在開始安立生坦治療前和治療過程中，應(yīng)優(yōu)化其自身免疫性肝炎的管理。如果患者出現(xiàn)肝炎體征或癥狀，或者已有自身免疫性肝炎惡化，應(yīng)停用安立生坦。血液學(xué)改變?cè)趹?yīng)用內(nèi)皮素受體拮抗劑（包括安立生坦）后曾觀察到血紅蛋白濃度及紅細(xì)胞壓積下降，也有一些導(dǎo)致貧血，有時(shí)需要輸血的情況出現(xiàn)。這些指標(biāo)的下降出現(xiàn)在開始安立生坦治療后的前幾周，之后則保持穩(wěn)定。在為期12周的安慰劑對(duì)照研究中，接受安立生坦治療的患者在治療結(jié)束時(shí)的血紅蛋白與基線時(shí)相比平均下降0.8g/dL。在3期關(guān)鍵臨床研究的長期開放延長研究，為期4年安立生坦治療期間，血紅蛋白濃度與基線時(shí)相比平均下降0.9~1.2g/dL。有7％接受安立生坦治療的患者（其中10％的患者每日劑量為10mg）出現(xiàn)血紅蛋白明顯下降（與基線相比降低幅度>15％，并且絕對(duì)值低于正常值低限），而與之相比安慰劑組僅有4％的患者發(fā)生此類情況。目前尚不清楚導(dǎo)致血紅蛋白下降的原因，但它似乎不是由于出血或溶血所致。應(yīng)在開始安立生坦治療前、開始治療后第1個(gè)月、以及隨后定期檢測(cè)血紅蛋白。如果患者伴有臨床意義的貧血，則不推薦使用安立生坦治療。如果患者在治療過程中出現(xiàn)有臨床意義的貧血、并且排除了其它誘因，則應(yīng)考慮停止安立生坦治療。液體潴留外周性水腫是內(nèi)皮素受體拮抗劑類藥物的一種已知效應(yīng)，同時(shí)它也是肺動(dòng)脈高壓和肺動(dòng)脈高壓惡化的臨床結(jié)果。在安慰劑對(duì)照研究中，與安慰劑組相比，接受5或10mg安立生坦治療的患者外周性水腫的發(fā)生率更高（見不良反應(yīng)部分）。大部分水腫的嚴(yán)重性為輕至中度。此外，目前已有關(guān)于肺動(dòng)脈高壓患者在使用安立生坦治療后的幾周內(nèi)發(fā)生液體潴留的上市后報(bào)告?；颊咝枰褂美騽?、限制液體攝入，或者，在某些情況下還因?yàn)樾墓δ芩ソ呤Т鷥敹枰≡褐委?。如果患者之前出現(xiàn)過體液超負(fù)荷，則應(yīng)在使用安立生坦之前進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床處理。如果有臨床意義的液體潴留進(jìn)一步發(fā)展（伴或不伴體重增加），應(yīng)該開展進(jìn)一步的評(píng)估以明確病因（如安立生坦或潛在心衰），在必要的時(shí)候進(jìn)行特殊治療或中斷安立生坦治療。精子計(jì)數(shù)下降為期6個(gè)月的另一種內(nèi)皮素受體拮抗劑（波生坦）研究評(píng)估了藥物對(duì)睪丸功能的影響，受試者為25名患有WHO功能Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)肺動(dòng)脈高壓并且基線精子計(jì)數(shù)正常的男性患者。使用波生坦治療3或6個(gè)月后，有25％的患者精子計(jì)數(shù)下降了至少50％。其中一名患者在3個(gè)月時(shí)發(fā)生了明顯的精子減少，并且在隨后6周的2次隨訪中所檢測(cè)的精子計(jì)數(shù)仍然很低。停止波生坦治療后兩個(gè)月，精子計(jì)數(shù)恢復(fù)到基線水平。在22名完成6個(gè)月治療的患者中，精子計(jì)數(shù)維持在正常范圍內(nèi)，并且沒有觀察到精子形態(tài)、精子活動(dòng)力、或者激素水平的變化。根據(jù)這些關(guān)于內(nèi)皮素受體拮抗劑的發(fā)現(xiàn)和臨床前數(shù)據(jù)（見藥理毒理部分），不能排除如安立生坦類的內(nèi)皮素受體拮抗劑會(huì)對(duì)精子發(fā)生產(chǎn)生不良效應(yīng)。肺靜脈閉塞性疾病如果患者在接受血管擴(kuò)張藥（如內(nèi)皮素受體拮抗劑）治療的初始階段出現(xiàn)急性肺水腫，則應(yīng)考慮肺靜脈閉塞性疾病的可能性，如確診，應(yīng)停用本品。輔料：本品含有乳糖，有罕見的半乳糖耐受遺傳問題，乳糖酵素缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收障礙的患者不要服用此藥。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠患者安立生坦禁用于確實(shí)或可能已經(jīng)懷孕的婦女。如果在妊娠期間應(yīng)用該藥，或在應(yīng)用該藥的過程中懷孕，患者應(yīng)該被告知可能會(huì)對(duì)胎兒產(chǎn)生的危害。（見禁忌部分）。哺乳母親目前還不清楚安立生坦是否會(huì)隨著乳汁進(jìn)行分泌。不推薦在服用安立生坦的時(shí)候進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。一項(xiàng)在大鼠中開展的臨床前期研究顯示，從妊娠晚期至斷奶給母鼠喂食安立生坦會(huì)導(dǎo)致新生小鼠生存率下降（中至高劑量），并且會(huì)影響小鼠睪丸的大小和成熟度（高劑量）。所檢測(cè)出的劑量分別為人類最大口服劑量（10mg）的17、51和170倍（分別為低、中、高劑量），單位為mg/mm2。

兒童用藥

目前尚未確立本品在兒科患者中應(yīng)用的安全性和有效性。

老年用藥

在兩項(xiàng)關(guān)于安立生坦的安慰劑對(duì)照臨床研究中，有21％的患者≥65歲，而有5％的患者≥75歲。老年患者（≥65歲）接受安立生坦治療后在步行距離方面的改善程度要差于較年輕的患者，但對(duì)此類亞組分析的結(jié)果必需進(jìn)行謹(jǐn)慎的解釋。與較年輕的患者相比，外周性水腫在老年患者中更為常見。

藥物相互作用

體外研究用人類肝臟組織進(jìn)行的研究表明，安立生坦由CYP3A、CYP2C19、5’-二磷酸葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶（UGTs）、1A9S、2B7S以及1A3S進(jìn)行代謝。體外實(shí)驗(yàn)提示，安立生坦是有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（OATP）的底物，同時(shí)也是P-gp的底物（而非抑制劑）。體內(nèi)研究安立生坦與下述藥物聯(lián)合應(yīng)用不會(huì)導(dǎo)致有臨床意義的安立生坦暴露量改變：˙酮康唑˙奧美拉唑˙昔多芬˙西地那非或他達(dá)拉非˙利福平聯(lián)合應(yīng)用安立生坦不會(huì)導(dǎo)致下述藥物暴露量的改變：˙華法令˙地高辛˙昔多芬˙西地那非或他達(dá)拉非˙乙炔雌二醇/炔諾酮˙環(huán)孢素A一項(xiàng)在健康受試者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)顯示，10mg安立生坦穩(wěn)態(tài)劑量不會(huì)對(duì)復(fù)合口服避孕藥（Ortho-Novum1/35）中乙炔雌二醇或炔諾酮成分的單劑藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生顯著影響。根據(jù)此項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)研究，安立生坦預(yù)計(jì)不會(huì)對(duì)雌激素或黃體酮類避孕藥的暴露產(chǎn)生影響。與環(huán)孢素A（P-gp和OATP的抑制劑）合用后，安立生坦在健康志愿者中的穩(wěn)態(tài)血藥濃度提高2倍。因此，如果與環(huán)孢素A合用，安立生坦的給藥劑量應(yīng)控制在5mg每天一次以內(nèi)（見用法用量部分）。未觀察到安立生坦對(duì)環(huán)孢素A的暴露產(chǎn)生有臨床意義的影響（見藥代動(dòng)力學(xué)部分）。健康志愿者首次合并使用安立生坦和利福平（OATP的抑制劑，CYP3A和2C19的強(qiáng)誘導(dǎo)劑，P-gp和UGTs的誘導(dǎo)劑）后，安立生坦的暴露量一過性升高（約2倍）。然而，在用藥后第7天，利福平的穩(wěn)定給藥對(duì)安立生坦的暴露量無臨床相關(guān)影響。因此，與利福平合用時(shí)，無須調(diào)整安立生坦的給藥劑量（見藥代動(dòng)力學(xué)部分）。

藥物過量

目前沒有關(guān)于安立生坦超量給藥的經(jīng)驗(yàn)。健康志愿者中應(yīng)用的安立生坦最高單劑量為100mg，而肺動(dòng)脈高壓患者中為10mg每日一次。在健康志愿者中，50mg和100mg單劑量（最大推薦劑量的5至10倍）會(huì)伴隨出現(xiàn)頭痛、面部發(fā)紅、眩暈、惡心、和鼻充血。嚴(yán)重超劑量可能會(huì)導(dǎo)致需要治療干預(yù)的低血壓。

藥理毒理

藥理作用內(nèi)皮素-1（ET-1）是一種有效的自分泌和旁分泌肽。兩種受體亞型（ETA和ETB）共同調(diào)節(jié)ET-1在血管平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞中的作用。ETA的主要作用是血管收縮和細(xì)胞增殖，而ETB的主要作用是血管舒張、抑制增殖、以及清除ET-1。在患有肺動(dòng)脈高壓的患者中，血漿ET-1的濃度增高了10倍，并且與右心房平均壓力的增加和疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。肺動(dòng)脈高壓患者肺組織中ET-1和ET-1mRNA濃度增加9倍，主要集中在肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞。這些發(fā)現(xiàn)提示ET-1可能在肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病和進(jìn)展中起重要作用。安立生坦是一種與ETA高度結(jié)合(Ki=0.011nM)的受體拮抗劑，與ETB相比對(duì)ETA有高選擇性（>4000-倍），有關(guān)對(duì)ETA高選擇性的臨床影響未知。在一項(xiàng)隨機(jī)、陽性和安慰劑對(duì)照、平行組研究中，健康受試者被分為三組，第一組先服用安立生坦10mg每日一次，然后增至每日一次服用40mg；第二組先服用安慰劑，然后改為每日一次服用400mg莫西沙星；第三組僅服用安慰劑。安立生坦10mg每日一次對(duì)QTc間期未見明顯影響。安立生坦40mg則會(huì)延長平均QTc，Tmax為5ms，95％可信區(qū)間上限為9ms。對(duì)于那些每日服用安立生坦5-10mg、并且沒有同時(shí)使用代謝抑制劑的患者，預(yù)計(jì)不會(huì)出現(xiàn)明顯的QTc延長。毒理研究遺傳毒性：安立生坦人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)果陽性，Ames試驗(yàn)、大鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)（DNA合成檢測(cè)法）結(jié)果均為陰性。生殖毒性：嚙齒類動(dòng)物長期給予內(nèi)皮素受體拮抗劑可能會(huì)導(dǎo)致睪丸小管萎縮和生育力受損。大鼠經(jīng)口給予安立生坦≥10mg/kg/天[人最大推薦劑量（MRHD）的8倍）兩年，可見睪丸小管變性；小鼠經(jīng)口給予安立生坦≥50mg/kg/天（MRHD的28倍）兩年，可見睪丸損害發(fā)病率升高。在生育力試驗(yàn)中，雄性大鼠經(jīng)口給予安立生坦≥50mg/kg/天（MRHD的236倍），可見對(duì)精子計(jì)數(shù)、精子形態(tài)、交配能力和生育力的影響；安立生坦>10mg/kg/天時(shí)，未見對(duì)生育力明顯影響，可見對(duì)精子的影響以及睪丸組織病理改變。大鼠圍產(chǎn)期經(jīng)口給予安立生坦可導(dǎo)致新生鼠生存率下降（中高劑量），并且影響新生鼠睪丸的大小和成熟度（高劑量），按照體表面積推算，低、中、高劑量分別為臨床最大口服劑量（10mg）的17、51和170倍。致癌性：為期達(dá)兩年的經(jīng)口給藥致癌性試驗(yàn)，大鼠給藥初始劑量為10、30和60mg/kg/天，按照體表面積推算，為MRHD的8-48倍；小鼠給藥初始劑量為50、150、和250mg/kg/天，為MRHD的28-140倍。在大鼠，因其對(duì)生存率的影響，中高劑量在第51周時(shí)分別將劑量降為20和40mg/kg/天，高劑量組雄性和雌性分別在第69和第93周時(shí)停藥。雄性大鼠中劑量組皮膚/皮下良性基底細(xì)胞瘤和基底細(xì)胞癌的合并發(fā)生率（高劑量組不納入分析）、高劑量組雄性動(dòng)物乳腺纖維腺瘤發(fā)生率升高。在小鼠，高劑量組在第39周時(shí)劑量降至150mg/kg/天，并在第96周（雄性）或第76周（雌性）時(shí)停藥。小鼠各給藥組未見與給藥相關(guān)的腫瘤發(fā)生率增加。

藥代動(dòng)力學(xué)

藥物代謝動(dòng)力學(xué)安立生坦（S-安立生坦）在健康受試者中的藥代動(dòng)力學(xué)是與劑量成比例的。目前對(duì)安立生坦的絕對(duì)生物利用度尚不清楚。安立生坦的吸收很迅速，在健康受試者和肺動(dòng)脈高壓患者中的峰濃度都出現(xiàn)在口服后2小時(shí)左右。進(jìn)食不會(huì)影響藥物的生物利用度。體外研究表明，安立生坦是P-gp的底物。安立生坦與血漿蛋白的結(jié)合非常緊密（99％）。安立生坦的清除主要通過非腎臟途徑，但代謝和膽道清除的相對(duì)貢獻(xiàn)目前還不是十分明確。在血漿中，4-羥甲基安立生坦的AUC約占母體AUC的4％。在體內(nèi)S-安立生坦向R-安立生坦的轉(zhuǎn)化是微不足道的。安立生坦在健康受試者和肺動(dòng)脈高壓患者的平均口服清除率分別為38mL/min和19mL/min。雖然安立生坦的終末半衰期為15小時(shí)，但穩(wěn)態(tài)時(shí)安立生坦的平均谷濃度約為平均峰濃度的15％，而在長期每日給藥后的累積因子約為1.2，這提示了安立生坦的有效半衰期約為9小時(shí)。體外數(shù)據(jù)表明濃度不超過300μM的安立生坦不會(huì)顯著抑制UGT1A1、UGT1A6、UGT1A9、UGT2B7和細(xì)胞色素P450酶1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4的活性。此外，體外研究還表明濃度不超過100μM的安立生坦不會(huì)抑制P-糖蛋白（P-gp）、乳腺癌受體蛋白（BCRP）、多藥耐藥蛋白同工型-2(MRP2)或膽鹽輸出泵（BSEP），另外還顯示安立生坦對(duì)OATP1B3和牛磺膽酸鈉共轉(zhuǎn)運(yùn)體（NTCP）有弱體外抑制作用，IC50值分別為47μM、45μM和100μM。而且，安立生坦不會(huì)誘導(dǎo)MRP2、P-gp和BESP。根據(jù)體外研究數(shù)據(jù)，預(yù)期臨床相關(guān)濃度的安立生坦對(duì)通過BSEP、BCRP、P-gp、MRP2、OATP1B1/3或NTCP的體外轉(zhuǎn)運(yùn)幾乎無影響。在健康受試者中研究了環(huán)孢素A重復(fù)給藥（100–150mg每日兩次）對(duì)安立生坦穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)（5mg每日一次）的影響，和安立生坦重復(fù)給藥（5mg每日一次）對(duì)環(huán)孢素A穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)（100–150mg每日兩次）的影響。安立生坦的Cmax和AUC(0–τ)在多次給予環(huán)孢素A后均增加（分別為48％和121％）?；谶@些變化，當(dāng)環(huán)孢素A與安立生坦合用時(shí)，安立生坦的給藥劑量應(yīng)控制在5mg每日一次以內(nèi)（見用法用量部分）。但是，重復(fù)給予安立生坦對(duì)環(huán)孢素A的暴露沒有臨床相關(guān)影響，因此合用時(shí)環(huán)孢素A的劑量無需調(diào)整。在健康受試者中研究了利福平（600mg每日一次）急性和重復(fù)給藥對(duì)安立生坦（10mg每日一次）穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)的影響。在利福平初始給藥階段，安立生坦的AUC(0–τ)出現(xiàn)一過性升高（第一次和第二次給予利福平后分別增加87％和79％）。但是，利福平給藥7天后對(duì)安立生坦的暴露就不再有任何臨床相關(guān)影響。因此安立生坦與利福平合用時(shí)無需調(diào)整劑量。特殊人群腎功能損害腎功能損害對(duì)安立生坦藥代動(dòng)力學(xué)的影響：已經(jīng)應(yīng)用人群藥代動(dòng)力學(xué)方法在肌酐清除率介于20到150mL/min的肺動(dòng)脈高壓患者中進(jìn)行了驗(yàn)證。輕到中度腎功能損害對(duì)安立生坦的暴露不會(huì)產(chǎn)生明顯的影響。因此，在輕到中度腎功能受損的患者中無需進(jìn)行安立生坦劑量調(diào)整。目前尚無安立生坦在重度腎功能受損患者中應(yīng)用的數(shù)據(jù)，重度腎功能受損患者（肌酐清除率<30mL/min）應(yīng)慎用本品。目前尚無關(guān)于血液透析對(duì)安立生坦分布的研究。肝臟損害目前尚無關(guān)于已存在的肝損害對(duì)安立生坦藥代動(dòng)力學(xué)影響的研究。因?yàn)轶w內(nèi)和體外證據(jù)都表明，安立生坦的清除很大程度上依賴肝臟代謝和膽汁排泄，因此肝臟損害預(yù)計(jì)會(huì)對(duì)安立生坦的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生明顯的影響。不建議中度或重度肝功能損害患者使用安立生坦。目前沒有關(guān)于安立生坦在已有輕度肝功能損害的患者中應(yīng)用的資料；然而，在此類患者中安立生坦的暴露量可能會(huì)升高。肝轉(zhuǎn)氨酶升高其它內(nèi)皮素受體拮抗劑（ERAs）與轉(zhuǎn)氨酶（AST，ALT）升高、肝毒性和肝衰竭病例相關(guān)。對(duì)于開始服用安立生坦后發(fā)生肝損傷的患者，應(yīng)全面調(diào)查其肝損傷的誘因。如轉(zhuǎn)氨酶升高>5xULN或轉(zhuǎn)氨酶升高還伴隨膽紅素>2xULN，或伴有肝功能不全的癥狀或體征，并且可排除其他原因，則停用安立生坦。基于采用臨床試驗(yàn)中接受安立生坦治療患者數(shù)據(jù)而建立的最終群體藥代動(dòng)力學(xué)模型，通過評(píng)價(jià)總膽紅素可以發(fā)現(xiàn)安立生坦CL/F和肝功能之間有顯著關(guān)系。但是，總膽紅素的改變量卻相對(duì)較小。

貯藏

遮光，密封保存

包裝

包裝材料和容器：鋁塑泡罩 包裝規(guī)格：7片/盒，10片/盒，14片/盒，20片/盒，28片/盒，30片/盒，60片/盒

有效期

24個(gè)月

批準(zhǔn)文號(hào)

國藥準(zhǔn)字H20193415

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱:浙江華海藥業(yè)股份有限公司