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藥品名稱

通用名稱：法維拉韋片
英文名稱：FavipiravirTablets
漢語拼音：FaweilaweiPian

成分

本品主要成份為：法維拉韋 化學(xué)名稱：6-氟-3-羥基吡嗪-2-甲酰胺 分子式：C5H4FN3O2 分子量：157.10

性狀

本品為薄膜衣片，出去包衣后顯白色至淡黃色。

適應(yīng)癥

用于治療成人新型或再次流行的流感(僅限于其它抗流感病藥物治療無效或效果不佳時使用）。 當(dāng)發(fā)生新型或再次流行的流感且其他流感藥品無效或效果不佳時，應(yīng)根據(jù)國家相關(guān)部門推薦使用，并隨時根據(jù)最新的監(jiān)測結(jié)果進(jìn)行調(diào)整。本品對細(xì)菌感染無效。沒有兒童使用經(jīng)驗。

規(guī)格

0.2g

用法用量

空腹口服紿藥。 發(fā)現(xiàn)流感癥狀后開始快速給藥,通常成人療程為5天。 第1天，每次1600mg，每日2次；從第2天到第5天，每次600mg，每日2次。

不良反應(yīng)

目前批準(zhǔn)的用法用量尚缺乏充分給藥經(jīng)驗。 原研同品種在日本國內(nèi)和國際合作的II期臨床試驗中,共有501例進(jìn)行了安全性評價，觀察到不良反應(yīng)100例(發(fā)生率19.96％),主要的不良反應(yīng)有:血尿酸增加24例(發(fā)生率4.79％),腹瀉24例(發(fā)生率4.79％),中性粒細(xì)胞減少9例(發(fā)生率1.80％),AST升高9例(發(fā)生率1.80％),ALT升高8例(發(fā)生率1.60％)等。 (1)嚴(yán)重不良反應(yīng) 以下嚴(yán)重不良反應(yīng)在服用其他抗流感病毒藥物中有報告,應(yīng)充分觀察,發(fā)現(xiàn)有異常應(yīng)立即中止給藥,并采取相應(yīng)的措施： ①休克,過敏性反應(yīng);. ②肺炎； ③重癥肝炎、肝功能障礙，黃疸； ④中毒性表皮壞死溶解癥，Steven-Johnson綜合征； ⑤急性腎??； ⑥白細(xì)胞減少,中性粒細(xì)胞減少,血小板減少； ⑦糈神神經(jīng)癥狀(意識障礙，異常行為，譫妄，幻覺，幻想，痙攣等)； ⑧出血性腸炎。 (2)其他不良反應(yīng)(法維拉韋III期臨床試驗經(jīng)驗) 這些不良反應(yīng)發(fā)生時，應(yīng)針對相應(yīng)癥狀采取措施。

禁忌

1.懷孕和準(zhǔn)備懷孕的婦女禁用。 動物試驗顯示法維拉韋具有生殖毒性(胚胎致死和致畸作用),所以孕婦或可能懷孕的婦女禁用。 當(dāng)施用婦女可能懷孕時，應(yīng)在給藥開始前進(jìn)行妊娠試驗，只有在妊娠檢查結(jié)杲為陰性方可給藥;同時，給予明確的風(fēng)險提示，以確?；颊咴诮o藥前及給藥7天之內(nèi),采取有效避孕措施，如果在此期間內(nèi)懷孕,應(yīng)當(dāng)通知患者立即停止給藥，并聯(lián)系相關(guān)專業(yè)的醫(yī)生。 2.對本品成分有過敏史的患者禁用。

注意事項

該藥對用于治療成人新型或再次流行的流感無使用經(jīng)驗。批準(zhǔn)的用法和用量以及該藥的家你有效性和安全性尚朱得到臨床試驗確證。批準(zhǔn)的用法及用量，根據(jù)流感病毒感染患者在安慰劑對照第I/II期試驗結(jié)果及根據(jù)國內(nèi)外藥動學(xué)數(shù)據(jù)推測而來(參見[藥代動力學(xué)])。法維拉韋會引起血尿酸升高，停藥后可以恢復(fù)。有痛風(fēng)或痛風(fēng)既往史患者以及高尿酸血癥患者慎用使用法維拉韋可能使癥狀惡化。 雖然因果關(guān)系不明確，已經(jīng)有服用含有本藥品后出現(xiàn)異常行為或神經(jīng)精神癥狀的報道。對于兒童和未成年人，如服用本品應(yīng)該采取主動的預(yù)防措施，防止異常行為引起的墜落等事故,抗流感病毒藥物治療開始給藥后：需對患者以及病人家屬進(jìn)行說明注意：1.可能產(chǎn)生異常行為；2.在家療養(yǎng)至少2天,需有照護(hù)者，小兒、未成年人不能夠單獨一人。 另外，對于流感腦病等，一旦出現(xiàn)同樣的癥狀也要進(jìn)行以上說明。 ●本品對細(xì)菌感染無效。流感病毒臺井細(xì)菌感染的患者,有混合流感病毒癥狀。如果懷疑有合并細(xì)菌感染的情況，應(yīng)給予合并抗菌藥物治療。 因為該藥可以進(jìn)入精液，男性患者給藥時，應(yīng)給予明確的風(fēng)險提示。給藥中或給藥后7天內(nèi),性交時要采取徹底的措施進(jìn)行避孕(男性必須戴避孕套)。此外,在此期間不要與妊娠婦女進(jìn)行性交。 ●肝功能損傷患者血漿中法維拉韋的濃度可能上升。 腎功能損傷患者血漿中法維拉韋和其代謝物的濃度可能上升。關(guān)于在腎功能障礙患者的安全性尚未獲得充分的信息。 因為法維拉韋對其主要代謝酶醛氧化酶(AO)呈不可逆抑制，因此不推薦與主要經(jīng)AO代謝消除、且安全范圍窄的藥劑合用。 ●對高齡者、有基礎(chǔ)疾病(包括糖尿病在內(nèi)的代謝性疾病、慢性呼吸系統(tǒng)疾病、慢性心臟病)患者或免疫功能低下患者的使用經(jīng)驗不足。

孕婦及哺乳期婦女用藥

孕婦 本品有致畸性，且動物試驗提示可通過胎盤進(jìn)入胎兒,提示在妊娠婦女服用時，也有進(jìn)入胎兒的可能性,因此孕婦禁用。 哺乳期婦女 本品主要代謝物氫氧化物會進(jìn)入母乳。哺乳期婦女給藥應(yīng)停止哺乳。

兒童用藥

本品在18歲以下兒童中的安全性和有效性尚未建立。 動物試驗中,8周齡的狗給藥1個月,7-8月的狗給藥20天，給藥量低于致死量(60mg/kg/天),給藥期間發(fā)現(xiàn)有死亡。幼齡動物(6日齡大鼠和8周齡狗)發(fā)現(xiàn)步態(tài)異常、骨骼肌纖維萎縮和空泡化、心肌乳頭肌變性/壞死以及礦物質(zhì)沉積等。

老年用藥

本品用于老年人的臨床資料有限，老年用藥應(yīng)仔細(xì)評估獲益風(fēng)險，或遵醫(yī)囑。

藥物相互作用

法維拉韋不能被細(xì)胞色素P-450(CYP)代謝,主要是由醛氧化酶(AO)，一部分是由黃嘌呤氧化酶(XO)代謝。在體外實驗中，法維拉韋時間及濃度依賴性地對A0活性呈不可逆抑制，另外對CYP2C8呈濃度依賴性抑制。 另外,該藥對XO無抑制作用，對CYP1A2、2C9、2C19、2D6、2E1及3A4等亞型的抑制作用弱。該藥對CYP的誘導(dǎo)作用不確定。

藥物過量

本品過量服用會引起較大的毒副作用。尚無特殊解毒藥。 如果誤服大劑量本品，須及時就醫(yī)。

藥理毒理

藥理作用 作用機(jī)制 法維拉韋在機(jī)體細(xì)胞內(nèi)經(jīng)酶代謝為活性形式法維拉韋核苷三磷酸。法維拉韋核苷三磷酸可競爭性抑制流感病毒RNA依賴的RNA聚合酶。法維拉韋核苷三磷酸在1mM濃度下對人RNA聚合酶a無抑制作用,對人RNA聚合酶β和γ的抑制作用分別為9.1~13.5％和11.7~41.2％.法維拉韋核苷三磷酸對RNA聚合酶1I的ICs值為905μM。 抗病毒活性 采用MDCK細(xì)胞空斑減數(shù)試驗測定了法維拉韋對流感病毒實驗室株和臨床分離株的抗病毒活性。法維拉韋對甲型流感病毒實驗室株的ECso為0.014~0.55μg/mL，對甲型H1N1(n=15)、H3N2(n=9)臨床分離株的EC50分別為0.03~0.79μg/mL和0.07-0.94ug/mL，對乙型流感病毒臨床分離株(n=8)的EC50為0.09~0.83μg/mL，對2009年的新型流感病毒代表株A(H1N1)、A(H2N2)、及A(H7N2)的EC50為0.06-3.53μg/mL。III期國際多中心臨床試驗中法維拉韋對332株流感病毒臨床分離株的EC50為0.045~3.8μg/mL。細(xì)胞毒性試驗顯示，法維拉韋對MDCK細(xì)胞的50％細(xì)胞毒性濃度(CC50)大于2000μg/mL。 耐藥性 在法維拉韋存在下，傳代30代的甲型流感病毒對法維拉韋的敏感性來見變化。II期國際臨床試驗中未見流感病毒對該藥耐藥性的相關(guān)報道。 毒理研究 遺傳毒性 法維拉韋Ames試驗、大鼠肝細(xì)胞程序外DNA合成試驗和小鼠體內(nèi)微核試驗結(jié)果均為陰性，哺乳動物細(xì)胞體外染色體畸變試驗、小鼠淋巴瘤細(xì)胞試驗和大鼠體內(nèi)微核試驗結(jié)果均為陽性。 生殖毒性 在大鼠生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗中,雌、雄大鼠給予法維拉韋≥30mg/kg/天,雄性動物可見輯子活力及運動精子數(shù)量減少。雌性動物可見胚胎著床丟失率增加，雌、雄動物生育力未見毒性反應(yīng)劑盪(NOAEL)為10mg/kg/天。妊娠大鼠在妊娠早期(妊娠第0~7天)給予法維拉韋,可見胚胎發(fā)育延遲和致死。 在小鼠、大鼠、兔及猴胚胎~胎仔發(fā)育毒性試驗中,法維拉韋均可見致畸性。在小鼠中,在母體毒性劑量300mg/kg/天及以上劑量下，外觀異常和骨化數(shù)減少的胎仔數(shù)增加。在大鼠中,在母體毒性劑量60mg/kg/天及以上劑量下,骨骼變異胎仔數(shù)增加。在兔中,在母體毒性劑量600mg/kg/天下,胎仔可見骨骼畸形及骨骼變異數(shù)增加。在猴中,最高劑量200mg/kg/天下,胎仔可見外觀或內(nèi)臟畸形。 大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗中,母體生殖功能NOAEL為100mg/kg/天,在該劑量下子代可見出生時胎仔數(shù)減少、死亡胎仔數(shù)增加、出生后4天胎仔生存率降低和體重增加減少。 其它毒性 8周齡幼犬連續(xù)1個月經(jīng)口給予法維拉韋60mg/kg/天以上劑量可見動物死亡,死亡前可見食欲降低、自主運動減少、體位異常、呼吸異常、對光反射異常、口腔粘膜、耳殼或結(jié)膜蒼白、嘔吐、低體溫;組織病理學(xué)檢查可見肝細(xì)胞出血性壞死、肺栓塞、血栓(肺或肝)、全身性水腫或血管擴(kuò)張、局限性纖維素出血性肺炎、心乳頭肌變性/壞死或礦物質(zhì)沉著、骨骼肌纖維變 性、淋巴組織蔞縮或退縮。該試驗NOAEL為30mg/kg/天。 6日齡幼齡大鼠連續(xù)1個月經(jīng)口給予法維拉韋,300mg/kg/天劑量可見動物死亡，組織病理學(xué)檢查可見肝細(xì)胞變性及凝固壞死和骨骼肌纖維萎縮及空泡化。100mg/kg/天劑量下可見異常步態(tài)、血清肌酸激酶增加及骨骼肌纖維萎縮,舉丸可見多核巨細(xì)胞形成和支持細(xì)胞空泡化。

藥代動力學(xué)

一般藥代動力學(xué)特性 在健康受試者、特殊人群和患者中進(jìn)行了單劑量、多劑量的藥代動力學(xué)研究，以研究法維拉韋的藥代動力學(xué)性質(zhì)。一-般情況下法維拉韋經(jīng)口吸收良好，生物利用度高。在日本健康男性受試者(n=100)中,法維拉韋口服2400毫克單劑量給藥,Cmax和AUC值的平均值分別為92.17ug/mL和1297.56ug.h/mL,中位Tmax和平均半衰期分別為3和4.5小時。法維拉韋400毫克(bid)多次給藥，第8天的Cmax和AUC值的平均值分別為43.83ug/mL和244.31ug.h/mL,中位Tmx和平均半衰期值分別為0.6和5.2小時。 吸收與分布: 法維拉韋經(jīng)口吸收良好，生物利用度高,人單次口服400mg生物利用度大于90％。人血清蛋白結(jié)合率為53.4~54.4％,并迅速分布于包括呼吸系統(tǒng)在內(nèi)的全身組織。在動物多次給藥毒性試驗中發(fā)現(xiàn)法維拉韋的主要靶器官是造血組織、肝臟及睪丸。在人未見法維拉韋的血漿藥物動態(tài)有明顯性別差異。 代謝 法維拉韋在人肝微粒體內(nèi)不被代謝，在人肝胞漿中被醛氧化酶代謝為M。法維拉韋濃度及時間依賴性地抑制A0活性，顯示其對AO不可逆性抑制的機(jī)制。法維拉韋也可以葡醛酸化為M2。M1和M2是其主要失活的代謝產(chǎn)物。法維拉韋通過核苷單磷酸化轉(zhuǎn)為M4,M4可以在激酶作用下與T705的核糖結(jié)合物M3互相轉(zhuǎn)換，M3可以脫核糖轉(zhuǎn)化為本藥。M4可以進(jìn)一步磷酸化為法維拉韋的核苷雙磷酸化物M5和法維拉韋的核苷三磷酸化物M6。M6是法維拉韋的活性代謝產(chǎn)物。 排泄 法維拉韋主要以M1的形式從腎臟中排泄，給大鼠及猴經(jīng)口給予法維拉韋時，放射性的，尿中排泄率分別是83.06％和91.14％,人單次口服400mg法維拉韋,90.5％以M1的形式從腎，臟排泄，膽汁排泄的參與度小。 之于雖然法維拉韋向人乳汁中的排泄不明，但在大鼠已證明乳汁中排泄,不能否定通過乳汁向新生兒移行的可能性。 本品可以進(jìn)入精液。 特殊人群 肝功能低下患者 對于從體內(nèi)的法維拉韋的消失,腎的參與度很低，可以認(rèn)為T705從人體排泄是由于在肝的向M1的代謝及其后M1的腎排泄。肝功能低下時肝臟內(nèi)的AO活性也降低，法維拉韋的血漿中濃度有可能上升。 腎功能低下患者 另一方面，腎功能低下時法維拉韋的血漿中濃度雖然難于受到影響,但M1從腎的排泄延遲,M1的血漿中濃度有可能上升。

貯藏

不超過30°C密閉保存。

包裝

鋁塑泡罩包裝，10片/板,2板/袋、4板/袋。

有效期

24個月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBH00192020

批準(zhǔn)文號

國藥準(zhǔn)字H20203029

上市許可持有人

企業(yè)名稱：浙江海正藥業(yè)股份有限公司 注冊地址：浙江省臺州市椒江區(qū)外沙路46號

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：浙江海正藥業(yè)股份有限公司 生產(chǎn)地址：浙江省臺州市椒江區(qū)海正大道1號302車間

核準(zhǔn)日期

2020年02月15日