在售 朗斯弗 15mg*10片*2板

藥品名稱(chēng)

通用名稱(chēng)：曲氟尿苷替匹嘧啶片
英文名稱(chēng)：TrifluridineandTipiracilHydrochlorideTablets
漢語(yǔ)拼音：QufuniaoganTipimidingPian

成份

本品為復(fù)方制劑，主要成份為曲氟尿苷和鹽酸替匹嘧啶 曲氟尿苷 化學(xué)名稱(chēng)：2’-脫氧-5-（三氟甲基）尿苷 分子式：C10H11F3N2O5 分子量：296.20 鹽酸替匹嘧啶 化學(xué)名稱(chēng)：2,4（1H,3H）-嘧啶二酮,5-氯-6-[（2-亞氨基-1-吡咯烷基）甲基]-,鹽酸鹽（1:1） 分子式：C9H11ClN4O2?HCl 分子量：279.12 輔料：乳糖水合物，預(yù)膠化淀粉，硬脂酸。

性狀

15mg規(guī)格：白色、圓形、雙凸面、薄膜衣片，并上面印有灰色油墨字樣 20mg規(guī)格：淺紅色、圓形、雙凸面、薄膜衣片，并上面印有灰色油墨字樣

適應(yīng)癥

既往接受過(guò)氟嘧啶類(lèi)、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療，以及既往接受過(guò)或不適合接受抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）治療、抗表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）治療（RAS野生型）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者。

規(guī)格

15mg規(guī)格：曲氟尿苷15mg，鹽酸替匹嘧啶7.065mg（相當(dāng)于替匹嘧啶6.14mg） 20mg規(guī)格：曲氟尿苷20mg，鹽酸替匹嘧啶9.420mg（相當(dāng)于替匹嘧啶8.19mg）

用法用量

推薦劑量和服用方法 成人的推薦起始劑量約為35mg/m2/次，早晚餐后1小時(shí)內(nèi)口服，每日兩次，于每一個(gè)療程的第1-5天和第8-12天口服，28天為一個(gè)療程。應(yīng)持續(xù)服用直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。根據(jù)體表面積（BSA）計(jì)算劑量（見(jiàn)表1）。最高劑量為80mg/次。如果漏服，不得補(bǔ)服漏服的劑量。 劑量調(diào)整 根據(jù)患者的安全性和耐受性調(diào)整劑量。 最多允許3次減量至最低劑量為20mg/m2/次，每日兩次。在減量后不得增加劑量。如果出現(xiàn)血液學(xué)和/或非血液學(xué)毒性，應(yīng)根據(jù)表2、表3和表4的暫停、恢復(fù)和減量標(biāo)準(zhǔn)采取相應(yīng)措施。 特殊患者人群 肝功能異常?輕度肝功能異常 對(duì)于輕度肝功能異常患者不建議調(diào)整起始劑量（見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。 中度或重度肝功能異常盡管基于非常有限的數(shù)據(jù)，因?yàn)榛€(xiàn)中度肝功能異常患者中的3級(jí)或4級(jí)高膽紅素血癥的發(fā)生率較高，對(duì)于基線(xiàn)中度或重度肝功能異常（美國(guó)國(guó)家癌癥研究所[NCI]標(biāo)準(zhǔn)C和D組，總膽紅素＞1.5×ULN）的患者不建議使用本品（見(jiàn)[注意事項(xiàng)] 和[藥代動(dòng)力學(xué)]）。 腎功能異常 輕度腎功能異常（CLcr60-89mL/min）或中度腎功能異常（CLcr30-59mL/min）對(duì)于輕度或中度腎功能異?；颊卟唤ㄗh調(diào)整起始劑量（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]和[藥代動(dòng)力學(xué)]）。 重度腎功能異常（CLcr＜30mL/min）或終末期腎病 對(duì)于重度腎功能異?；蚪K末期腎病患者不建議使用本品，因?yàn)樯袩o(wú)針對(duì)這些患者的數(shù)據(jù)（見(jiàn) [注意事項(xiàng)]）。 兒童患者 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌兒童患者使用本品的安全性和有效性尚未確立。 老年患者 對(duì)于年齡≥65歲的患者，無(wú)需調(diào)整起始劑量。對(duì)于年齡＞75歲患者的有效性和安全性數(shù)據(jù)有限。

不良反應(yīng)

1． 臨床研究中的不良反應(yīng) 本說(shuō)明書(shū)描述了在臨床研究中觀(guān)察到的判斷為可能由本品引起的不良反應(yīng)及其近似的發(fā)生率。由于臨床研究是在各種不同條件下進(jìn)行的，在一個(gè)臨床研究中觀(guān)察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能與另一個(gè)臨床研究觀(guān)察到的不良反應(yīng)發(fā)生率直接比較，也可能不能反映臨床實(shí)踐中的實(shí)際發(fā)生率。 全球Ⅲ期臨床試驗(yàn)安全性（RECOURSE） RECOURSE研究是一項(xiàng)在有既往治療史的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中進(jìn)行的隨機(jī)（2:1）、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，該研究中533名患者（中位年齡為63歲；61％為男性患者；57％為白人，35％為亞洲人，1％為黑人）接受了本品單藥治療，起始劑量為35mg/m2/次，每日早晚餐后口服兩次，于每一個(gè)療程的第1-5天和第8-12天口服，28天為一個(gè)療程。本品的平均治療時(shí)間為12.7周。接受本品治療的患者中最常見(jiàn)（所有級(jí)別的發(fā)生率≥10％）且發(fā)生率高于安慰劑組的不良反應(yīng)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常為貧血、中性粒細(xì)胞減少癥、乏力/疲乏、惡心、血小板減少癥、食欲下降、腹瀉、嘔吐、腹痛和發(fā)熱。在RECOURSE研究中，3.6％的患者因不良事件而停用本品，13.7％的患者需要減量。導(dǎo)致減量的最常見(jiàn)不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少癥、貧血、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥、疲乏和腹瀉。 在RECOURSE研究中，接受本品治療的患者中的感染發(fā)生率（27％）高于與安慰劑組（15％）。在接受本品治療的患者中發(fā)生率高于安慰劑組的最常見(jiàn)的感染為鼻咽炎（4％對(duì)比2％）和尿路感染（4％對(duì)比2％）。在RECOURSE研究中，接受本品治療的患者中的肺栓塞發(fā)生率（2％）高于安慰劑組（0％）。 亞洲Ⅲ期臨床試驗(yàn)安全性（TERRA） 在中國(guó)、韓國(guó)和泰國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、Ⅲ期研究（TERRA）中，評(píng)估了本品的安全性。共有406例患者隨機(jī)（2:1）至兩個(gè)治療組。共271例患者（中位年齡為58歲；所有患者都是亞裔人/東方人，中國(guó)、韓國(guó)和泰國(guó)的患者比例為75.3％,20.3％,4.4％）接受了本品治療。起始劑量為35mg/m2/次，每日早晚餐后口服兩次，于每一療程的第1-5天和第8-12天口服，28天為一療程。本品的平均治療時(shí)間為14.9周。接受本品治療的患者中最常見(jiàn)（所有級(jí)別的發(fā)生率≥10％）且發(fā)生率高于安慰劑組的不良反應(yīng)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常為貧血、白細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥、惡心、血小板減少癥、食欲下降、疲乏、嘔吐、腹瀉和血膽紅素升高。在TERRA研究中，10％的患者因不良事件而停用本品。 2． 上市后使用經(jīng)驗(yàn) 首次上市后累計(jì)收到35例（35件）間質(zhì)性肺疾病的報(bào)告，估計(jì)發(fā)生率為34/100,000。

禁忌

對(duì)本品成份有超敏反應(yīng)的患者禁用。

注意事項(xiàng)

骨髓抑制 本品治療導(dǎo)致骨髓抑制的發(fā)生率增加，包括貧血、中性粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥和血小板減少癥。為了監(jiān)測(cè)毒性反應(yīng)必須在開(kāi)始本品治療之前以及根據(jù)需要檢測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，至少在每一個(gè)療程開(kāi)始之前檢測(cè)。如果中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)＜1.5×109/L、或血小板計(jì)數(shù)＜75×109/L、或有既往治療未消退的3或4級(jí)非血液學(xué)臨床相關(guān)毒性，則不應(yīng)開(kāi)始本品治療。接受本品治療的患者中有嚴(yán)重感染的報(bào)告。鑒于大多數(shù)為與骨髓抑制相關(guān)的報(bào)告，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的病情，并應(yīng)按臨床指征采取適當(dāng)處理措施，如采取給予抗菌藥物或粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）的治療。在RECOURSE研究中，本品組中的9.4％患者接受了G-CSF的治療。 胃腸道毒性 本品導(dǎo)致惡心、嘔吐和腹瀉等胃腸道毒性的發(fā)生率增加。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)具有惡心、嘔吐、腹瀉和其他胃腸道毒性癥狀的患者，并且應(yīng)按臨床指征采取止吐、止瀉和其他措施（例如補(bǔ)充液體和電解質(zhì)）。根據(jù)需要應(yīng)調(diào)整劑量，例如延遲給藥和/或減量（見(jiàn)[用法用量]）。 腎功能異常 不建議重度腎功能異?；蚪K末期腎病患者（肌酐清除率[CLcr]＜30mL/min或需要透析）使用本品，因?yàn)樯袩o(wú)這些患者使用本品的數(shù)據(jù)。與腎功能正常（CLcr≥90mL/min）或輕度腎功能異常（CLcr6089mL/min）的患者相比，中度腎功能異常（CLcr30-59mL/min）患者中發(fā)生≥3級(jí)不良事件（AE）、嚴(yán)重不良事件、延遲給藥和減量的發(fā)生率更高（差異至少為5％）。此外，與腎功能正?；蜉p度腎功能異常的患者相比，中度腎功能異常患者中的曲氟尿苷和鹽酸替匹嘧啶的暴露量較高。應(yīng)增加對(duì)中度腎功能異?；颊叩难簩W(xué)毒性的監(jiān)測(cè)頻率。 肝功能異常 盡管基于非常有限的數(shù)據(jù)，因?yàn)榛€(xiàn)中度肝功能異?；颊咧械?級(jí)或4級(jí)高膽紅素血癥的發(fā)生率較高，對(duì)于基線(xiàn)中度或重度肝功能異常（美國(guó)國(guó)家癌癥研究所[NCI]標(biāo)準(zhǔn)C和D組，總膽紅素＞1.5×ULN）的患者不建議使用本品（見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。 蛋白尿 開(kāi)始本品治療之前和治療期間建議采用試紙尿液分析監(jiān)測(cè)蛋白尿。乳糖不耐受本品含乳糖。伴有罕見(jiàn)的半乳糖不耐受性遺傳性疾病、Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不得使用本品。 對(duì)駕駛車(chē)輛和操作機(jī)器能力的影響本品對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響很小。本品治療期間可能會(huì)出現(xiàn)疲乏、頭暈或不適。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠 尚無(wú)孕婦使用本品的數(shù)據(jù)。根據(jù)其作用機(jī)制，懷孕期間服用曲氟尿苷，可能導(dǎo)致胎兒的先天性畸形。動(dòng)物研究中顯示本品具有生殖毒性（見(jiàn)[藥理毒理]）。 哺乳 尚不清楚本品或其代謝產(chǎn)物是否經(jīng)人乳汁排泄。動(dòng)物研究表明，曲氟尿苷、鹽酸替匹嘧啶和/或其代謝產(chǎn)物經(jīng)乳汁排泄（見(jiàn)[藥理毒理]）。無(wú)法排除本品對(duì)母乳喂養(yǎng)嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)，本品治療期間以及末次給藥之后一天必須停止哺乳。 避孕 根據(jù)動(dòng)物研究結(jié)果，孕婦服用曲氟尿苷，可能導(dǎo)致對(duì)胎兒的傷害。育齡婦女在本品治療期間和治療后6個(gè)月內(nèi)應(yīng)避免懷孕。因此，有生育能力的婦女在此期間應(yīng)采取高度有效的避孕措施。目前尚不清楚本品是否降低激素類(lèi)避孕藥的作用，因此使用激素類(lèi)避孕藥的婦女應(yīng)添加屏障避孕方法。有生育能力伴侶的男性應(yīng)在治療期間和治療后6個(gè)月內(nèi)采取有效的避孕措施。 生育能力 尚無(wú)本品影響人類(lèi)生育能力的數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究結(jié)果表明，不會(huì)對(duì)雄性和雌性動(dòng)物的生育能力產(chǎn)生影響（見(jiàn)[藥理毒理]）。

兒童用藥

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌兒童患者使用本品的安全性和有效性尚未確立。

老年用藥

在RECOURSE研究中，有533名患者接受本品治療；44％為65歲以上，而7％為75歲以上。65歲以上患者對(duì)比年輕患者，在有效性上未觀(guān)察到總體差異，不建議根據(jù)年齡對(duì)本品的起始劑量進(jìn)行調(diào)整。 與未滿(mǎn)65歲的患者相比，接受本品治療的65歲以上患者的下列發(fā)生率更高：3級(jí)或4級(jí)中性粒細(xì)胞減少（48％對(duì)比30％），3級(jí)貧血（26％對(duì)比12％），3級(jí)或4級(jí)血小板減少（9％對(duì)比2％）。

藥物相互作用

曲氟尿苷是胸苷磷酸化酶的底物，且不被細(xì)胞色素P450(CYP)酶代謝。替匹嘧啶在人的肝臟或肝細(xì)胞中均不會(huì)被代謝。 體外研究表明，曲氟尿苷、替匹嘧啶和FTY不抑制CYP酶，對(duì)CYP1A2，CYP2B6或CYP3A4/5均無(wú)誘導(dǎo)作用。 體外研究表明，曲氟尿苷并非人攝取性和外排性轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制劑或底物。

用藥過(guò)量

臨床試驗(yàn)中本品的最大給藥劑量為180mg/m2/日。 報(bào)告的與用藥過(guò)量相關(guān)的藥物不良反應(yīng)與已確定的安全性特征一致。 用藥過(guò)量的主要預(yù)期并發(fā)癥是骨髓抑制。 對(duì)于用藥過(guò)量，尚無(wú)已知的解毒劑。 對(duì)于用藥過(guò)量的醫(yī)療管理，應(yīng)包括旨在糾正臨床表現(xiàn)和預(yù)防其可能發(fā)生的并發(fā)癥的常規(guī)治療和支持性醫(yī)療干預(yù)。

臨床試驗(yàn)

1. 全球Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果（RECOURSE） RECOURSE研究是在有既往治療史的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者中進(jìn)行的一項(xiàng)國(guó)際、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期研究，評(píng)估了本品的臨床有效性及安全性。共有800名患者按2:1的比例隨機(jī)分組接受本品（N=534）加最佳支持治療（BSC）或安慰劑（N=266）加BSC的治療。按照KRAS狀態(tài)（野生型對(duì)比突變型），自首次確診轉(zhuǎn)移的時(shí)間（＜18個(gè)月對(duì)比≥18個(gè)月）以及地區(qū)（日本對(duì)比美國(guó)，歐洲和澳大利亞）進(jìn)行隨機(jī)化分層。關(guān)鍵的入組標(biāo)準(zhǔn)為對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌之前至少進(jìn)行過(guò)2線(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化療的治療，ECOG評(píng)分（PS）為0-1，無(wú)腦轉(zhuǎn)移，在過(guò)去的4周內(nèi)沒(méi)有發(fā)生需要引流的腹水。起始劑量為35mg/m2/次，每日早晚餐后口服兩次，于每一療程的第1-5天和第8-12天口服，28天為一療程。持續(xù)用藥直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性反應(yīng)。主要有效性終點(diǎn)指標(biāo)為總生存期（OS），關(guān)鍵次要有效性終點(diǎn)指標(biāo)為無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）?；颊叩闹形荒挲g為63歲，61％為男性，白種人和亞洲人分別占58％和35％，所有患者的基線(xiàn)ECOG評(píng)分（PS）均為0或1。疾病的原發(fā)部位為結(jié)腸（62％）或直腸（38％），KRAS基因型為野生型（49％）或突變型（51％）。所有患者之前均接受過(guò)氟嘧啶類(lèi)、奧沙利鉑和伊立替康的化療。除1例患者外所有患者都接受過(guò)貝伐單抗治療，且除2例KRAS野生型腫瘤患者外均接受過(guò)帕尼單抗或西妥昔單抗治療。與安慰劑加最佳支持治療相比，本品加最佳支持治療的總生存期（OS）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）顯著延長(zhǎng)。 2.亞洲Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果（TERRA） TERRA研究是一項(xiàng)在亞洲地區(qū)，在有既往治療史的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者中進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照2712371761085322843213511478481971Lonsurf(N)安慰劑(N)Lonsurf(N)安慰劑(N)036912151821242730生存期（月）1.00.50生存率的Ⅲ期研究，評(píng)估了本品的臨床有效性及安全性。共有406名患者按2:1的比例隨機(jī)化分組接受本品（N=271）或安慰劑（N=135）的治療。按照KRAS狀態(tài)（野生型對(duì)比突變型），以及國(guó)家（中國(guó)，韓國(guó)與泰國(guó)）進(jìn)行隨機(jī)化分層。關(guān)鍵的入組標(biāo)準(zhǔn)為對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌之前至少進(jìn)行過(guò)2線(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化療的治療，ECOG評(píng)分為0-1，無(wú)腦轉(zhuǎn)移，在過(guò)去的4周內(nèi)沒(méi)有發(fā)生引流的腹水。起始劑量為35mg/m2/次，每日早晚餐后口服兩次，于每一療程的第1-5天和第8-12天口服，28天為一療程。持續(xù)用藥直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性反應(yīng)。主要有效性終點(diǎn)指標(biāo)為總生存期（OS），關(guān)鍵次要有效性終點(diǎn)指標(biāo)為無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。患者的中位年齡為58歲，63％為男性，所有患者均為亞洲人，所有患者的基線(xiàn)ECOG評(píng)分均為0或1。疾病的原發(fā)部位為結(jié)腸（57％）或直腸（43％）。KRAS基因型為野生型（63％）或突變型（37％）。所有患者在之前均接受過(guò)基于氟嘧啶類(lèi)、奧沙利鉑和伊立替康的化療。本研究試驗(yàn)組中有45.4％的患者既往接受過(guò)抗VEGF和/或抗EGFR治療，其中僅接受過(guò)抗VEGF治療的有19.2％，僅接受過(guò)抗EGFR治療的有17.0％，兩者均接受過(guò)的有9.2％；安慰劑組中有51.1％的患者既往接受過(guò)抗VEGF和/或抗EGFR治療，其中僅接受過(guò)抗VEGF治療的有20.0％，僅接受過(guò)抗EGFR治療的有18.5％，兩者均接受過(guò)的有12.6％。與安慰劑治療相比，本品的總生存期（OS）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）顯著延長(zhǎng)。 共有305名中國(guó)患者按2:1的比例隨機(jī)化分組接受本品（N=204）或安慰劑（N=101）的治療?；€(xiàn)期KRAS和BRAF狀態(tài)在兩組之間并無(wú)明顯差異。對(duì)于中國(guó)患者最常見(jiàn)的既往抗癌治療、轉(zhuǎn)移性抗癌治療、輔助和新輔助抗癌治療與對(duì)應(yīng)的總體既往抗癌治療情況相一致。在中國(guó)患者中，觀(guān)察到了本品治療所帶來(lái)的OS、PFS改善效果。中國(guó)患者的中位OS在本品組為7.9個(gè)月[95％CI:7.0,9.3]，安慰劑組為7.2個(gè)月[95％CI:5.9,8.7]。中位PFS在本品組為2.0個(gè)月[95％CI:1.9,3.0]，安慰劑組為1.8個(gè)月[95％CI:1.7,1.8]。

藥理毒理

藥理作用 本品由基于胸苷的核苷類(lèi)似物曲氟尿苷以及胸苷磷酸化酶抑制劑替匹嘧啶按照摩爾比1:0.5（重量比1:0.471）組成。替匹嘧啶通過(guò)胸苷磷酸化酶抑制曲氟尿苷的代謝從而增加其暴露。藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，曲氟尿苷整合到DNA中干擾DNA合成并抑制細(xì)胞增殖。在KRAS野生型和突變型人結(jié)直腸癌小鼠異種移植模型中，可見(jiàn)曲氟尿苷/替匹嘧啶的抗腫瘤活性。 毒理研究 遺傳毒性：曲氟尿苷/替匹嘧啶細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)，哺乳動(dòng)物細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陽(yáng)性。 生殖毒性：動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果顯示，曲氟尿苷/替匹嘧啶對(duì)雄性大鼠的生育力無(wú)影響。雌性大鼠可見(jiàn)黃體數(shù)和植入胚胎數(shù)劑量相關(guān)性增多，但對(duì)其生育力無(wú)影響。妊娠大鼠在器官形成期，每日1次經(jīng)口給予曲氟尿苷/替匹嘧啶，劑量為15，50和150mg/kg（曲氟尿苷當(dāng)量）。曲氟尿苷給藥劑量大于或等于50mg/kg時(shí)（約為臨床劑量35mg/m2/次每日2次時(shí)暴露量的0.33倍）可見(jiàn)胎鼠體重降低。曲氟尿苷給藥劑量為150mg/kg時(shí)（約為臨床劑量35mg/m2/次每日2次時(shí)暴露量的0.92倍）可見(jiàn)胚胎致死和結(jié)構(gòu)異常（卷尾，腭裂，先天性缺指，全身性水腫，大血管改變和骨骼畸形）。哺乳期大鼠給予含[14C]-曲氟尿苷（FTD）或[14C]-替匹嘧啶（TPI）的曲氟尿苷/替匹嘧啶，藥物可分泌至乳汁。致癌性：未開(kāi)展致癌性研究。

藥代動(dòng)力學(xué)

當(dāng)劑量范圍是15（0.43倍推薦劑量）-35mg/m2時(shí)，每日2次給藥后曲氟尿苷的全身暴露（濃度曲線(xiàn)下面積，AUC）的增加超過(guò)劑量增加比例。 穩(wěn)態(tài)時(shí)曲氟尿苷AUC0-12h的蓄積為3倍，峰濃度（Cmax）的蓄積為2倍，而替匹嘧啶未觀(guān)察到蓄積。 本品以35mg/m2單次給藥后，與單用曲氟尿苷35mg/m2相比，曲氟尿苷的AUC0-last均值增加37倍，Cmax增加22倍，且變異性降低。 吸收 癌癥患者以35mg/m2單次口服本品后，曲氟尿苷的血藥濃度達(dá)到峰值的平均時(shí)間（Tmax）約為2小時(shí)。 食物影響 與空腹患者相比，癌癥患者在給予高脂肪、高熱量餐的情況下，以35mg/m2單劑量口服本品，曲氟尿苷Cmax，替匹嘧啶Cmax和AUC降低約40％，但未改變曲氟尿苷AUC。 分布 曲氟尿苷主要與人血清白蛋白結(jié)合。在體外，人血漿中曲氟尿苷與蛋白的結(jié)合率大于96％，與藥物濃度及是否存在替匹嘧啶無(wú)關(guān)。替匹嘧啶的血漿蛋白結(jié)合率低于8％。消除單劑量給予本品35mg/m2，曲氟尿苷的平均消除半衰期（t1/2）為1.4小時(shí)，替匹嘧啶為2.1小時(shí)。穩(wěn)態(tài)時(shí)曲氟尿苷平均消除半衰期為2.1小時(shí)，替匹嘧啶為2.4小時(shí)。 代謝 曲氟尿苷和替匹嘧啶不被細(xì)胞色素P450（CYP）酶代謝。曲氟尿苷主要是通過(guò)胸苷磷酸化酶代謝排除形成一個(gè)無(wú)活性代謝產(chǎn)物，5-（三氟甲基）尿嘧啶（FTY）。在血漿或尿中未檢測(cè)到其它主要代謝物。 排泄 單次口服含[14C]-曲氟尿苷的本品（60mg）后，放射性總累積排泄量是給藥劑量的60％。24小時(shí)內(nèi)大部分回收的放射性以FTY和曲氟尿苷葡糖苷酸異構(gòu)體經(jīng)尿液消除（劑量的55％），并且二者經(jīng)糞便和呼出氣體的排泄均小于3％。尿液和糞便中回收的曲氟尿苷原型藥物低于給藥劑量的3％。單次口服含[14C]-鹽酸替匹嘧啶的本品（60mg）后，回收的放射性為給予劑量的77％，其中27％經(jīng)尿排泄和50％經(jīng)糞便排泄。替匹嘧啶是主要成分，6-HMU是尿液和糞便中的主要代謝產(chǎn)物。 特殊人群 年齡，性別和種族根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，年齡、性別或種族（白種人或亞裔）對(duì)曲氟尿苷或替匹嘧啶的藥代動(dòng)力學(xué)未產(chǎn)生有臨床意義的影響。一項(xiàng)15例中國(guó)實(shí)體瘤患者中開(kāi)展的藥代動(dòng)力學(xué)研究（35mg/m2）中，未發(fā)現(xiàn)曲氟尿苷的藥代動(dòng)力學(xué)特征存在種族差異。 腎功能異常 在RECOURSE研究中，采用Cockcroft-Gault公式計(jì)算肌酐清除率，與腎功能正常（CLcr≥90mL/min）的患者相比，輕度腎功能異?；颊撸–Lcr=60-89mL/min）在穩(wěn)態(tài)時(shí)曲氟尿苷的AUC估計(jì)值高出31％，中度腎功能異常患者（CLcr=30-59mL/min）高出43％。與腎功能正常的患者相比，輕度腎功能異?；颊叩奶嫫ム奏UC估計(jì)均值高出34％，中度腎功能異常患者高出65％。尚未對(duì)嚴(yán)重腎功能異常（CLcr＜30mL/min）或末期腎病患者的曲氟尿苷和替匹嘧啶的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行研究。 肝功能異常 在輕度肝功能異常（總膽紅素≤ULN且AST＞ULN或總膽紅素＞1至≤1.5倍ULN且任何AST）、中度肝功能異常（總膽紅素＞1.5至≤3倍ULN且任何AST）和肝功能正常（總膽紅素和AST≤ULN）患者中，未觀(guān)察到曲氟尿苷和替匹嘧啶的平均暴露量出現(xiàn)具有臨床意義的差異。但6例中度肝功能異?；颊咧杏?例出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)膽紅素水平升高，未在重度肝損功能異常者中對(duì)曲氟尿苷和替匹嘧啶的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行研究。

貯藏

密封，室溫（10～30℃）保存。

包裝

聚丙烯泡罩包裝，密封于鋁箔袋內(nèi)，內(nèi)置氯化鈣干燥劑。 15mg規(guī)格：10片/板×2板/袋 20mg規(guī)格：10片/板×2板/袋

有效期

36個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)：JX20180194

批準(zhǔn)文號(hào)

進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：15mg規(guī)格：H20190048 20mg規(guī)格：H20190049

生產(chǎn)企業(yè)

公司名稱(chēng)：TaihoPharmaceuticalCo.,Ltd. 公司地址：1-27,Kandanishiki-cho,Chiyoda-ku,Tokyo,101-8444,JAPAN 生產(chǎn)廠(chǎng)：TaihoPharmaceuticalCo.,Ltd.KitajimaPlant 生產(chǎn)地址：1-1,Iuchi,Takabo,Kitajima-cho,Itano-gun,Tokushima,771-0206,JAPAN 國(guó)內(nèi)聯(lián)系單位： 公司名稱(chēng)：大鵬藥品信息咨詢(xún)（北京）有限公司 公司地址：北京市朝陽(yáng)區(qū)光華路7號(hào)漢威大廈第1座9層9A3單元