艾蘭寧6mg*7片*1板*1袋

警示語

會(huì)增高癡呆相關(guān)性精神病老年患者的死亡率與安慰劑相比，使用非典型性抗精神病藥物治療患有癡呆相關(guān)性精神病的老年患者時(shí)，死亡的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。對在患有癡呆相關(guān)精神病的老年患者中進(jìn)行的17項(xiàng)安慰劑對照臨床試驗(yàn)（平均眾數(shù)治療時(shí)間為10周）的分析顯示，藥物治療組患者死亡的危險(xiǎn)性為安慰劑對照組的1.6-1.7倍。在一項(xiàng)典型的10周對照試驗(yàn)中，藥物治療組的死亡率為4.5％，安慰劑對照組為2.6％。雖然死亡原因各異，但大多數(shù)死于心血管?。ㄈ缧乃?、猝死）或感染（如肺炎）。本品未被批準(zhǔn)用于治療癡呆相關(guān)性精神病患者（參見注意事項(xiàng)）。

藥品名稱

通用名稱：帕利哌酮緩釋片
英文名稱：PaliperidoneExtended-ReleaseTablets
漢語拼音：PukipaidoneHuanshiPian

成份

活性成份：帕利哌酮化學(xué)名稱：（±）-3-[2-[4-（6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基）-1-哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氫-9-羥基-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。分子式：C23H27FN4O3分子量：426.49輔料：含藥層：聚氧乙烯、聚乙烯呲咯烷酮、二丁基羥基甲苯、膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸、純化水推動(dòng)層：聚氧乙烯、聚乙烯呲咯烷酮、、氯化鈉、誘惑紅鋁色淀、二丁基羥基甲苯、膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸、純化水隔離層：羥丙纖維素、聚乙烯呲咯烷酮、乙醇控釋層：醋酸纖維素全配方包衣預(yù)混劑、丙酮、純化水著色層：薄膜包衣預(yù)混劑（胃溶型）、乙醇、純化水

性狀

本品為白色或類白色薄膜衣片（3mg規(guī)格）或橘紅色薄膜衣片（6mg規(guī)格），除去包衣唇片芯為雙層，一面顯白色，一面顯紅色。

適應(yīng)癥

帕利哌酮緩釋片適用于成人及12-17歲青少年（體重≥29Kg）精神分裂癥的治療。

規(guī)格

(1)3mg(2)6mg

用法用量

推薦劑量成人本品推薦劑量為6mg，一日一次，早上服用。起始劑量不需要進(jìn)行滴定。雖然沒有系統(tǒng)性地確立6mg以上劑量是否具有其他益處，但一般的趨勢是，劑量越高療效越大，但也須權(quán)衡副作用的因素，因?yàn)椴涣挤磻?yīng)隨劑量增加也會(huì)相應(yīng)增多。因此，某些患者可能從最高12mg/天的較高劑量中獲益，而某些患者服用3mg/天的較低劑量已經(jīng)足夠。僅在經(jīng)過臨床評價(jià)后方可將劑量增加到6mg/天以上，而且間隔時(shí)間通常應(yīng)大于5天。當(dāng)提示需要增加劑量時(shí)，推薦采用每次3mg/天的增量增加，推薦的最大劑量是12mg/天。在一項(xiàng)更長期的臨床研究中，本品可以有效延遲使用本品穩(wěn)定期達(dá)到6周的患者的復(fù)發(fā)時(shí)間（參見臨床試驗(yàn)）。在治療維持期時(shí)，應(yīng)以最低有效劑量處方本品，并且醫(yī)生應(yīng)對每位患者的長期使用進(jìn)行定期再評估。12-17歲青少年（體重≥29Kg）本品用于12-17歲（體重≥29Kg）的青少年精神分裂癥的治療，推薦劑量是3mg，一日一次，早上服用。起始劑量不需要進(jìn)行滴定。僅在經(jīng)過臨床評價(jià)后方可增加劑量，并且應(yīng)采用每次3mg/天的增量增加，間隔時(shí)間應(yīng)大于5天。處方醫(yī)師應(yīng)注意的是，在青少年精神分裂癥的研究中，沒有明確的結(jié)果顯示較高劑量（例如：體重低于51kg的受試者使用6mg，體重為51kg或以上的受試者使用12mg）可增強(qiáng)藥效，但不良事件卻隨劑量的增加而增多。用藥說明可在進(jìn)食或不進(jìn)食的情況下服用本品。在不考慮用餐時(shí)間的情況下于受試者中進(jìn)行了確立本品安全性和療效的臨床試驗(yàn)。本品必須在液體幫助下整片吞服。不應(yīng)咀嚼、掰開或壓碎片劑。該藥包含在一個(gè)設(shè)計(jì)用于以可控的速度釋放藥物的非吸收性外殼內(nèi)。片劑外殼以及不可溶解的核心成分均會(huì)從體內(nèi)排出，患者如果偶爾觀察到糞便中出現(xiàn)某些藥片狀物，不必?fù)?dān)心。與利培酮聯(lián)合使用還沒有對本品和利培酮聯(lián)合使用進(jìn)行研究。由于帕利哌酮為利培酮的主要活性代謝物，因此應(yīng)考慮到，如果將利培酮與本品同時(shí)使用，可能會(huì)出現(xiàn)帕利哌酮暴露量的累積。特殊人群劑量腎損害患者必須根據(jù)患者腎功能情況進(jìn)行個(gè)體化的劑量調(diào)整。對于輕度腎損害的患者來說（肌酐清除率：50mL/min至<80mL/min），推薦起始劑量是3mg，一日一次，隨后可基于臨床療效和耐受情況增加至最大劑量6mg，一日一次。對于中重度腎損害患者而言（肌酐清除率：10mL/min至<50mL/min），推薦起始劑量為3mg隔日給藥，進(jìn)行臨床評價(jià)后可增加至3mg每日一次。因?yàn)楸酒飞形丛诩◆宄?10mL/min的患者中進(jìn)行研究，因此不推薦此類患者使用本品。老年人由于老年患者可能出現(xiàn)腎功能下降，有時(shí)可能需要根據(jù)其腎功能情況調(diào)整劑量。通常而言，腎功能正常的老年患者的推薦劑量與腎功能正常的成人相同。對于中重度腎損害患者而言（肌酐清除率：10mL/min至<50mL/min），推薦起始劑量為3mg隔日給藥，進(jìn)行臨床評價(jià)后可增加至3mg每日一次。因?yàn)楸酒飞形丛诩◆宄?10mL/min的患者中進(jìn)行研究，因此不推薦此類患者使用本品。（參見上文的腎損害患者）。青少年和兒童本品在年齡<12歲的精神分裂癥患者中的安全性和有效性尚不明確（參見兒童用藥）

不良反應(yīng)

以下不良反應(yīng)會(huì)在說明書的其他部分進(jìn)行更為詳細(xì)的討論（參見[注意事項(xiàng)]）：?會(huì)增高癡呆相關(guān)性精神病老年患者的死亡率?腦血管不良反應(yīng)，包括中風(fēng)（見于癡呆相關(guān)性精神病老年患者）?惡性綜合征?QT間期延長?遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙?高血糖和糖尿病?高催乳素血癥?胃腸梗阻的可能性?直立性低血壓和暈厥?可能的認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能障礙?驚厥發(fā)作?吞咽困難?自殺?陰莖異常勃起?血栓性血小板減少性紫癜（TTP）?體溫調(diào)節(jié)功能破壞?止吐作用?帕金森病或存在路易體癡呆患者的敏感性增高?影響代謝或血液動(dòng)力學(xué)反應(yīng)的疾病或病癥臨床試驗(yàn)中最常見的不良反應(yīng)（在任何劑量組中，接受本品治療受試者的報(bào)告率需達(dá)到5％或更高，至少是安慰劑組報(bào)告率的兩倍）是靜坐不能和錐體外系障礙。與受試者退出臨床試驗(yàn)相關(guān)的最常見不良反應(yīng)（導(dǎo)致本品治療組2％的受試者退出）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。本品的安全性評價(jià)數(shù)據(jù)來自三項(xiàng)安慰劑對照、6周、雙盲臨床試驗(yàn)中的1205例精神分裂癥的受試者，試驗(yàn)中，850名受試者以固定劑量接受本品治療，劑量范圍在3mg~12mg之間，一日一次。以下所列信息來自這三項(xiàng)試驗(yàn)的匯總數(shù)據(jù)。同時(shí)包括來自長期維持治療研究中的安慰劑對照期的其他安全信息，該類研究中，受試者接受本品的日劑量范圍在3mg~15mg（n=104）。研究治療暴露期間出現(xiàn)的不良事件以一般詢問的方式獲得，由臨床研究者用他們自己的術(shù)語記錄。因此，為提供有意義的不良事件發(fā)生個(gè)體比例估計(jì)，將事件按照MedDRA術(shù)語中的標(biāo)準(zhǔn)分類進(jìn)行分組。本部分中顯示了報(bào)告的不良反應(yīng)。其中不良反應(yīng)（藥物不良反應(yīng)）是根據(jù)可用的不良事件信息綜合評價(jià)，認(rèn)為與本品使用具有合理相關(guān)性的不良事件。在個(gè)體病例中，通常無法確切地確定事件與本品的因果關(guān)系。此外，由于臨床研究執(zhí)行的條件存在廣泛的變化，因此，某一藥物臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率也不能與另一藥物臨床試驗(yàn)中的發(fā)生率直接比較，可能無法反映臨床實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。臨床試驗(yàn)中經(jīng)常觀察到的不良反應(yīng)成人成年人臨床試驗(yàn)中最常報(bào)告的藥物不良反應(yīng)（ADRs）包括頭痛、失眠、鎮(zhèn)靜/嗜睡、帕金森癥、靜坐不能、心動(dòng)過速、震顫、肌張力障礙、上呼吸道感染、焦慮、頭暈、體重增加、惡心、躁動(dòng)、便秘、嘔吐、疲勞、抑郁、消化不良、腹瀉、口干、牙痛、肌肉骨骼疼痛、高血壓、乏力、背痛、心電圖QT延長以及咳嗽。表1列出了三項(xiàng)為期6周的雙盲、安慰劑對照、固定劑量研究中≥2％接受本品治療的成年精神分裂癥受試者報(bào)告的不良反應(yīng)。青少年在12歲及12歲以上患有精神分裂癥的青少年中進(jìn)行的帕利哌酮緩釋片的一項(xiàng)短期研究和2項(xiàng)較長期研究中，帕利哌酮的總體安全性與在成人中觀察到的結(jié)果類似。在合并的暴露于本品的精神分裂癥青少年人群中（12歲以及12歲以上，N=545），除下列ADRs在接受本品治療的青少年中的報(bào)告頻率高于成年人（并且高于安慰劑組）外，其余不良反應(yīng)的發(fā)生率和類型均與成年人中相似：鎮(zhèn)靜/嗜睡、帕金森癥、體重增加、上呼吸道感染、靜坐不能以及震顫在青少年中十分常見（≥1/10）；腹痛、溢乳、男性乳腺發(fā)育、痤瘡、構(gòu)音不良、胃腸炎、鼻衄、耳部感染、血甘油三酯升高以及眩暈在青少年中常見（≥1/100，<1/10）。表2列出了一項(xiàng)固定劑量、安慰劑對照研究中≥2％接受本品治療的12-17歲青少年精神分裂癥受試者報(bào)告的不良反應(yīng)因不良反應(yīng)導(dǎo)致的研究退出在三項(xiàng)安慰劑對照、6周固定劑量研究中，因不良反應(yīng)退出研究的受試者百分比在本品治療組和安慰劑組分別為3％和1％。其中最常見的退出原因是神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ū酒分委熃M和安慰劑組分別為2％和0％）。在對青少年精神分裂癥患者進(jìn)行的6周固定劑量、安慰劑對照研究中，僅肌張力障礙不良事件導(dǎo)致了研究退出（<1％的接受本品治療的受試者）。劑量相關(guān)性不良反應(yīng)根據(jù)來自三項(xiàng)安慰劑對照、6周固定劑量研究的匯總數(shù)據(jù)，在發(fā)生率大于2％本品治療受試者的不良反應(yīng)中，以下不良反應(yīng)發(fā)生率會(huì)隨著劑量增加而增高：嗜睡、直立性低血壓、靜坐不能、肌張力障礙、錐體外系癥狀、肌張力亢進(jìn)、帕金森癥和唾液分泌過多。多數(shù)不良反應(yīng)發(fā)生率的增高主要見于12mg劑量組，某些病例見于9mg劑量組。根據(jù)來自青少年精神分裂癥受試者安慰劑對照、6周固定劑量研究的數(shù)據(jù)，在本品治療組中發(fā)生率大于2％的不良反應(yīng)中，以下不良反應(yīng)發(fā)生率會(huì)隨著劑量增加而增高：心動(dòng)過速、靜坐不能、錐體外系癥狀、嗜睡和頭痛。人口統(tǒng)計(jì)學(xué)差異對三項(xiàng)安慰劑對照、6周固定劑量研究中的人群亞組進(jìn)行的檢查并沒有顯示任何單獨(dú)的性別或種族不同導(dǎo)致了安全性差異的證據(jù)；不同年齡人群之間也無差異（參見[老年用藥]）。錐體外系癥狀（EPS）肌張力障礙-抗精神病類藥物共有的不良反應(yīng)：在應(yīng)用本品開始治療的最初幾天，某些較敏感的患者可能出現(xiàn)肌張力障礙，肌群收縮異常延遲等癥狀。肌張力障礙的癥狀包括：頸部肌肉痙攣，咽部緊迫感，吞咽困難，呼吸困難，和/或舌突出。對于第一代抗精神病藥物而言，這些癥狀可在服用低劑量藥物時(shí)出現(xiàn)，在服用高效價(jià)或更高劑量時(shí)，這些癥狀的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度會(huì)更高。在男性和年輕患者群中，急性肌張力障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增高。三項(xiàng)安慰劑對照、6周固定劑量研究的匯總數(shù)據(jù)提供了有關(guān)治療期間EPS的信息。多使用以下方法測量EPS：Simpson-Angus全面評分（較基線的平均改變），對帕金森癥進(jìn)行廣泛的評價(jià)；Barnes靜坐不能評定量表，全面的臨床等級評分（較基線的平均改變），用于評價(jià)靜坐不能；使用抗膽堿能藥物治療緊急EPS（表3）；EPS自發(fā)報(bào)告的報(bào)告率（表4）。在Simpson-Angus量表、自發(fā)EPS報(bào)告和抗膽堿能藥物使用方面，在9mg和12mg劑量組觀察到劑量相關(guān)性增高。在任何EPS測量中，未在安慰劑組和本品3mg和6mg劑量組之間觀察到差異。青少年精神分裂癥研究顯示EPS相關(guān)不良事件發(fā)生率與成人精神分裂癥研究中的劑量相關(guān)模式類似。值得注意的是，與成人相比，青少年人群中肌張力障礙、運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)、震顫和帕金森癥的發(fā)生率較高（表5）。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常三項(xiàng)成人精神分裂癥受試者的安慰劑對照、6周固定劑量研究的組間比較結(jié)果顯示：常規(guī)血清化學(xué)、血液學(xué)或尿液分析參數(shù)中可能出現(xiàn)臨床意義改變的受試者比例在本品和安慰劑組之間無醫(yī)學(xué)意義的差異。類似地，因血液學(xué)、尿液分析或血清化學(xué)改變退出研究的事件發(fā)生率在本品和安慰劑組之間無差異，包括空腹血糖、胰島素、C肽、甘油三酯、HDL、LDL和總膽固醇測量較基線的平均改變。不過，本品可能與血催乳素增高有關(guān)（參見[注意事項(xiàng)]）。體重增加在三項(xiàng)安慰劑對照、6周固定劑量研究的匯總數(shù)據(jù)中，比較了達(dá)到體重增加7％的受試者比例，結(jié)果顯示，本品3mg和6mg（分別是7％和6％）與安慰劑組（5％）相似，而本品9mg和12mg（分別是9％和9％）組則出現(xiàn)較高的體重增加發(fā)生率。其他臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)帕利哌酮是利培酮的活性代謝產(chǎn)物，因此這類化合物（包括口服和注射劑）的不良反應(yīng)特性彼此具有相關(guān)性。本部分包括帕利哌酮和/或利培酮臨床試驗(yàn)中新增的不良反應(yīng)報(bào)告。表6a所示的是在9個(gè)雙盲（8個(gè)成人、1個(gè)青少年）、安慰劑對照的精神分裂癥、雙相障礙和分裂情感性障礙臨床研究中使用帕利哌酮和/或利培酮治療的患者報(bào)告的報(bào)告率占本品治療人群≥2％的不良反應(yīng)。表6b所示的是在9個(gè)（8個(gè)成人，1個(gè)青少年）雙盲、安慰劑對照的精神分裂癥、雙相障礙和分裂情感性障礙臨床研究中使用帕利哌酮和/或利培酮治療的患者報(bào)告的報(bào)告率占本品治療人群<2％的不良反應(yīng)。表6c所示的是其他臨床試驗(yàn)中使用帕利哌酮和/或利培酮患者報(bào)告的，但未在9個(gè)雙盲、安慰劑對照的精神分裂癥、雙相障礙和分裂情感性障礙臨床研究（8個(gè)成人和1個(gè)青少年）的匯總分析報(bào)告的不良反應(yīng)。臨床試驗(yàn)：長期安慰劑對照研究的不良反應(yīng)一項(xiàng)對成人精神分裂癥患者進(jìn)行的用于評價(jià)本品維持療效的長期臨床試驗(yàn)中也評估了本品的安全性（參見[臨床試驗(yàn)]）?？偟膩碚f，該項(xiàng)研究最初14周開放期所出現(xiàn)不良反應(yīng)的類型、頻率和嚴(yán)重程度與在6周、安慰劑對照、固定劑量研究中觀察到的基本相當(dāng)。該項(xiàng)研究長期、雙盲階段所報(bào)告不良反應(yīng)的類型、嚴(yán)重程度與最初14周開放階段觀察到的相似。上市后數(shù)據(jù)表7所示的是本品在上市后使用過程中的不良反應(yīng)，不良反應(yīng)的發(fā)生頻率按以下標(biāo)準(zhǔn)定義：十分常見≥10％常見1％～10％偶見0.1％～1％罕見0.01％～0.1％十分罕見<0.01％，包括單個(gè)病例報(bào)告未知無法基于已有數(shù)據(jù)估計(jì)表7、8中的不良反應(yīng)率為自發(fā)報(bào)告頻率

禁忌

已經(jīng)在接受利培酮和帕利哌酮治療的患者中觀察到了超敏反應(yīng)，包括速發(fā)過敏反應(yīng)和血管性水腫。本品（帕利哌酮）屬于利培酮的代謝產(chǎn)物，因此禁用于已知對帕利哌酮、利培酮或本品中的任何成分過敏的患者。

注意事項(xiàng)

老年癡呆相關(guān)精神障礙患者死亡率升高與安慰劑相比，使用非典型性抗精神病藥物治療的癡呆相關(guān)性精神病老年患者的死亡危險(xiǎn)性會(huì)增高。本品未批準(zhǔn)用于治療癡呆相關(guān)性精神病。腦血管不良反應(yīng)，包括中風(fēng)，癡呆相關(guān)性精神病老年患者在使用利培酮、阿立哌唑和奧氮平對老年癡呆受試者進(jìn)行的安慰劑對照試驗(yàn)中，出現(xiàn)腦血管不良反應(yīng)（腦血管意外和一過性缺血發(fā)作）的發(fā)生率高于接受安慰劑治療的受試者，包括死亡。研究進(jìn)行時(shí)，本品還沒有上市。本品未批準(zhǔn)用于治療癡呆相關(guān)性精神病患者。惡性綜合征已有報(bào)告指出，使用包括帕利哌酮在內(nèi)的抗精神病藥物的患者出現(xiàn)過具有死亡可能的綜合征，即惡性綜合征（NMS）。NMS的臨床表現(xiàn)為高熱、肌肉強(qiáng)直、意識狀態(tài)改變以及自主神經(jīng)紊亂（脈搏或血壓不規(guī)律、心動(dòng)過速、出汗和心律失常）。其他體征還可能包括血肌酸磷酸激酶水平升高、肌紅蛋白尿（橫紋肌溶解）和急性腎衰。出現(xiàn)該綜合征患者的診斷評價(jià)較為復(fù)雜。診斷時(shí)重要的一點(diǎn)是鑒別那些臨床表現(xiàn)同時(shí)涉及嚴(yán)重醫(yī)學(xué)疾?。ㄈ绶窝住⑷砀腥镜龋┖臀唇?jīng)過治療或未充分治療的錐體外系體征和癥狀（EPS）的病例。其他在鑒別診斷需要重點(diǎn)考慮的事項(xiàng)包括：中樞抗膽堿能毒性、中暑、藥物熱和主要的中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織病理學(xué)檢查。NMS的處理應(yīng)包括：立即停止使用抗精神病藥物和其他對目前治療不重要的藥物；給予強(qiáng)化對癥治療和醫(yī)學(xué)監(jiān)測；在特殊治療能夠?qū)嵤┑臈l件下，對任何合并的嚴(yán)重醫(yī)學(xué)問題進(jìn)行治療。對于不復(fù)雜的NMS，目前還沒有一致的特異性藥理學(xué)治療方案。如果患者顯示在NMS康復(fù)后需要抗精神病藥物治療，可重新引入藥物治療，但需要密切監(jiān)測，因?yàn)橐呀?jīng)報(bào)告出現(xiàn)NMS復(fù)發(fā)情況。QT間期延長帕利哌酮會(huì)引起一定程度的校正QT（QTc）間期延長。帕利哌酮使用時(shí)應(yīng)避免與其他已知會(huì)延長QTc的藥物聯(lián)合使用，包括1A類（如奎尼丁、普魯卡因胺）或III類（如胺碘酮、索他洛爾）抗心律失常藥、抗精神病藥物（如氯丙嗪、甲硫達(dá)嗪）、抗生素（如加替沙星、莫西沙星），或其他類型已知會(huì)延長QTc間期的藥物。同時(shí)應(yīng)避免在存在先天性QT間期延長綜合征的患者中以及具有心律不齊病史的患者中使用帕利哌酮。特定環(huán)境可能會(huì)增加與延長QTc間期藥物使用相關(guān)的扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速和/或猝死的發(fā)生危險(xiǎn)，包括：心動(dòng)過緩；低血鉀或低鎂血癥；合并使用其他可延長QTc間期的藥物；存在先天性QT間期延長。在成年精神分裂癥患者和分裂情感性障礙患者中進(jìn)行的一項(xiàng)雙盲、活性藥物－對照物（單劑莫西沙星400mg）、多中心QT研究中就帕利哌酮對QT間期的作用進(jìn)行了評價(jià)，另在三項(xiàng)于成年精神分裂癥患者中進(jìn)行的安慰劑和活性藥物－對照物6周、固定劑量療效試驗(yàn)中進(jìn)行了研究。在QT研究（n=141）中，8mg劑量的速釋口服帕利哌酮片（n=50）組，第8天用藥后1.5小時(shí)，QTcLD與基線差值比安慰劑組高12.3msec（90％CI：8.9;15.6）。8mg速釋帕利哌酮平均的穩(wěn)態(tài)峰血漿濃度較使用推薦的本品最大12mg劑量時(shí)觀察到的暴露量高出兩倍多（在進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)早餐情況下給藥時(shí)，Cmaxss分別是113ng/mL和45ng/mL）。在同一研究中，4mg劑量的速釋口服帕利哌酮片（Cmaxss=35ng/mL）組，第2天用藥后1.5小時(shí)，QTcLD與基線差值比安慰劑組高6.8msec（90％CI：3.6;10.1）。研究中，任何時(shí)間沒有任何受試者的改變超過60ms或QTcLD超過500ms。在三項(xiàng)固定劑量的療效研究中，不同時(shí)間點(diǎn)的心電圖（ECG）檢查顯示，只有一位本品12mg治療組的受試者在第6天的一個(gè)時(shí)間點(diǎn)出現(xiàn)了超過60ms的改變（增加了62ms）。在這三項(xiàng)研究中，任何時(shí)間均無接受本品的受試者出現(xiàn)QTcLD超過500ms。遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙和錐體外系癥狀接受抗精神病藥物治療的患者可能會(huì)出現(xiàn)表現(xiàn)為潛在不可逆、不自主的運(yùn)動(dòng)障礙的綜合征。雖然該綜合征的發(fā)病率在老年人中最高，尤其是老年婦女，但仍無法具體預(yù)測哪些患者會(huì)發(fā)生該綜合征。不同的抗精神病藥物誘發(fā)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的可能是否有所不同仍不清楚。發(fā)生遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的危險(xiǎn)性以及出現(xiàn)不可逆反應(yīng)的可能性顯示會(huì)隨著治療時(shí)間以及所給予患者抗精神病藥物累積劑量的增加而增高，但該綜合征也可能在以較低劑量、相對較短的治療期后出現(xiàn)，不過不常見。雖然停用抗精神病藥物之后會(huì)部分或完全緩解該綜合征，但對于確定的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙還沒有明確的治療方法?？咕癫∷幬镏委煴旧頃?huì)抑制（或部分抑制）該綜合征的體征和癥狀，因此可能掩蓋潛在的過程。癥狀抑制對該綜合征的長期病程的影響還不清楚?；谏鲜隹紤]，應(yīng)以一種最可能將遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙發(fā)生率降至最低的方式處方使用本品。長期抗精神病藥物治療通常適用于已知對抗精神病藥物治療有效的慢性患者。對于確實(shí)需要長期治療的患者，應(yīng)尋找能夠產(chǎn)生滿意臨床反應(yīng)的最小劑量和最短治療時(shí)間。應(yīng)定期重新評價(jià)是否需要繼續(xù)治療。如果接受本品治療的患者出現(xiàn)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的體征和癥狀，則應(yīng)考慮停止使用藥物。不過，某些患者雖然出現(xiàn)該綜合征也可能仍需要繼續(xù)接受本品治療。錐體外系癥狀和精神興奮藥同時(shí)接受精神興奮藥（如哌甲酯）和帕利哌酮治療的患者應(yīng)謹(jǐn)慎，因?yàn)樵趯ζ渲幸环N或兩種藥物進(jìn)行調(diào)整的過程中可能會(huì)出現(xiàn)錐體外系癥狀。應(yīng)考慮逐步停用其中的一種或兩種藥物（參見[藥物相互作用]）。高血糖和糖尿病在使用所有非典型抗精神病藥物治療的患者中，已經(jīng)報(bào)告某些特殊病例以及與酮癥酸中毒或高滲性昏迷或死亡相關(guān)的病例中出現(xiàn)高血糖和糖尿病。多數(shù)情況下，這些病例見于上市后臨床使用以及流行病學(xué)研究中，臨床試驗(yàn)中較少見。高血糖、糖尿病和糖尿病惡化已在本品治療使用中有過報(bào)道。而且，根據(jù)糖尿病在精神分裂癥患者中發(fā)生危險(xiǎn)增加的可能性以及糖尿病在普通人群中發(fā)生率的增加來評價(jià)非典型抗精神病藥物使用和血糖異常之間的關(guān)系比較復(fù)雜?；谶@些因素，目前還未能全面地了解非典型抗精神病藥物使用和高血糖相關(guān)性不良事件之間的關(guān)系。不過，流行病學(xué)研究提示，接受非典型抗精神病藥物治療的患者發(fā)生治療期間高血糖相關(guān)性不良事件的危險(xiǎn)性增高。由于這些研究進(jìn)行時(shí)本品還沒有上市，因此還不清楚本品是否與危險(xiǎn)性增高相關(guān)。糖尿病確診患者在開始非典型抗精神病藥物治療時(shí)應(yīng)給予定期監(jiān)測，防止血糖控制惡化。對于存在糖尿病危險(xiǎn)因素的患者（如肥胖、糖尿病家族史），在開始非典型抗精神病藥物治療時(shí)應(yīng)在治療開始時(shí)檢測空腹血糖，并在治療期間定期檢測。任何接受非典型抗精神病藥物治療的患者都應(yīng)監(jiān)測是否出現(xiàn)高血糖的癥狀，包括煩渴、多飲、多尿、多食和無力。對于在使用非典型抗精神病藥物治療期間出現(xiàn)高血糖癥狀的患者，應(yīng)檢測空腹血糖。某些情況下，停止使用非典型抗精神病藥物會(huì)緩解高血糖，但是，某些患者停止使用可疑藥物后可能仍然需要繼續(xù)抗糖尿病治療。對青少年（12-17歲）精神分裂癥受試者進(jìn)行的安慰劑對照、6周研究獲得的數(shù)據(jù)見表9a。血脂異常在接受非典型抗精神病藥物治療的患者中觀察到血脂出現(xiàn)一些不良的變化。對青少年（12-17歲）精神分裂癥受試者進(jìn)行的安慰劑對照、6周研究獲得的數(shù)據(jù)見表9b。體重增加非典型抗精神病藥物使用中已經(jīng)觀察到了體重增加。推薦在臨床使用時(shí)監(jiān)測體重。一項(xiàng)6周、雙盲、安慰劑對照研究以及本品暴露時(shí)間中位數(shù)為182天的開放性擴(kuò)展研究對青少年精神分裂癥受試者的體重增加情況進(jìn)行了評估。青少年受試者（12-17歲）安慰劑對照、6周研究中的體重平均變化和體重增加≥7％（參見[臨床試驗(yàn)]）的受試者占比數(shù)據(jù)見表10。在該開放性、長期研究中，接受本品治療的全部受試者中體重較基線增加≥7％的受試者占比是33％。在評價(jià)使用本品治療的青少年患者的體重增加情況時(shí)，應(yīng)考慮身體正常增長預(yù)計(jì)帶來的體重增加。當(dāng)考慮開放性研究中本品的中位暴露時(shí)間（182天）以及根據(jù)年齡和性別預(yù)計(jì)的正常體重增量時(shí)，相對于常模數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化分?jǐn)?shù)評估可提供更具臨床意義的體重變化值。體重標(biāo)準(zhǔn)化分?jǐn)?shù)從開放性基線到研究終點(diǎn)的平均變化為0.1（高于常模數(shù)據(jù)中位數(shù)4％）。根據(jù)與常模數(shù)據(jù)進(jìn)行的對比，認(rèn)為這些變化無臨床意義。高催乳素血癥與其他多巴胺D2受體拮抗類藥物類似，帕利哌酮會(huì)增高催乳素水平，而且增高會(huì)在長期給藥過程中持續(xù)存在。帕利哌酮具有與利培酮（該藥較其他抗精神病藥物具有較高的催乳素增高作用）類似的催乳素增高作用。無論病因如何，高催乳素血癥均可能抑制下丘腦GnRH，從而導(dǎo)致垂體促性腺激素分泌減少。因此可能通過減少女性和男性患者性腺類固醇生成進(jìn)而抑制生殖功能。在接受可致催乳素增高類化合物治療的患者中已經(jīng)報(bào)告出現(xiàn)溢乳、閉經(jīng)、男性乳腺發(fā)育和陽痿。與性腺發(fā)育不全相關(guān)的長期高催乳素血癥可能導(dǎo)致女性和男性骨密度下降。組織培養(yǎng)試驗(yàn)顯示，大約三分之一的人乳腺癌在體外具有催乳素依賴性，因此，在對先前檢測到乳腺癌的患者開具該類藥物的處方時(shí)，這是一個(gè)具有潛在意義的考慮因素。在小鼠和大鼠中進(jìn)行的利培酮致癌性研究中，觀察到腦下垂體、乳腺和胰島細(xì)胞性腫瘤（乳腺癌、腦下垂體和胰腺腺瘤）的發(fā)生率增高。到目前為止進(jìn)行的臨床研究和流行病學(xué)研究均未顯示長期使用該類藥物與人類腫瘤發(fā)生之間具有關(guān)聯(lián)，但數(shù)據(jù)仍非常有限，無法得出確定結(jié)論。胃腸梗阻的可能性因?yàn)楸酒返钠瑒┎粫?huì)變形，在胃腸道中形狀也不會(huì)發(fā)生明顯變化，因此本品通常不能用于先前存在嚴(yán)重胃腸道狹窄的患者（病理性或醫(yī)源性，如食管動(dòng)力障礙、小腸炎性疾病、粘連或運(yùn)送時(shí)間縮短導(dǎo)致的“短腸”綜合征、既往腹膜炎病史、囊性纖維化、慢性假性腸阻塞或Meckel憩室）。有罕見報(bào)道消化道狹窄患者服用不變形的緩釋制劑出現(xiàn)梗阻癥狀。因?yàn)椴捎昧司忈屧O(shè)計(jì)劑型，本品只能用于能夠吞咽整片藥物的患者（參見[用法用量]）。預(yù)期運(yùn)送時(shí)間縮短，如腹瀉時(shí)觀察到的，會(huì)降低生物利用度，而運(yùn)送時(shí)間延長，如胃腸道神經(jīng)病變、糖尿病性胃輕癱或其他原因時(shí)觀察到的，預(yù)期會(huì)增高生物利用度。而當(dāng)運(yùn)送時(shí)間改變出現(xiàn)在上消化道時(shí)，更可能發(fā)生生物利用度改變。直立性低血壓和暈厥在某些患者中，帕利哌酮會(huì)通過其α阻斷作用誘導(dǎo)產(chǎn)生直立性低血壓和暈厥。在對三項(xiàng)安慰劑對照、6周固定劑量試驗(yàn)結(jié)果匯總后發(fā)現(xiàn)，接受本品（3mg，6mg，9mg，12mg）治療的患者報(bào)告暈厥的發(fā)生率為0.8％（7/850），相比之下，接受安慰劑的患者為0.3％（1/355）。在已知存在心血管疾?。ㄈ缧牧λソ?、心肌梗死或缺血病史、傳導(dǎo)異常）或腦血管疾病以及易出現(xiàn)低血壓（如脫水、低血容量和接受抗高血壓藥物治療）的患者中慎用本品。在易發(fā)低血壓的患者中應(yīng)考慮監(jiān)測體位性生命體征。白細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥和粒細(xì)胞缺乏癥白細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥和粒細(xì)胞缺乏癥的事件在抗精神病藥物中已經(jīng)有了報(bào)道，包括本品。粒細(xì)胞缺乏癥的上市后報(bào)告十分罕見（<1/10,000）。在治療最初幾個(gè)月需對有臨床意義的白細(xì)胞降低或藥物引起的白細(xì)胞減少癥/中性粒細(xì)胞減少癥病史的患者進(jìn)行監(jiān)測，如沒有其他因素導(dǎo)致的情況下，出現(xiàn)有臨床意義的白細(xì)胞下降的第一時(shí)間即應(yīng)考慮停止使用本品。對有臨床意義的中性粒細(xì)胞減少癥的患者應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測發(fā)熱或其他感染癥狀或體征，如果這些癥狀或體征發(fā)生應(yīng)迅速進(jìn)行治療。有嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥的患者（絕對白細(xì)胞計(jì)數(shù)<1×109/L）應(yīng)停止服用本品并繼續(xù)監(jiān)測白細(xì)胞計(jì)數(shù)直至恢復(fù)正常。靜脈血栓栓塞抗精神病藥物有過靜脈血栓栓塞（VTE）的案例報(bào)告。由于應(yīng)用抗精神病治療藥物治療的患者經(jīng)常存在獲得性的VTE風(fēng)險(xiǎn)因素，所以在使用本品治療之前或期間應(yīng)對所有VTE的可能危險(xiǎn)因素進(jìn)行確定并采取預(yù)防措施。可能的認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能障礙接受本品治療的受試者中報(bào)告出現(xiàn)了嗜睡和鎮(zhèn)靜反應(yīng)（參見[不良反應(yīng)]）。包括本品在內(nèi)的抗精神病藥物有可能影響患者判斷、思考或運(yùn)動(dòng)技能。在進(jìn)行一些需要心理狀態(tài)改變的活動(dòng)時(shí)，如操作危險(xiǎn)的機(jī)器或騎電動(dòng)車時(shí)，除非合理地確定帕利哌酮治療不會(huì)產(chǎn)生不良影響，否則患者都應(yīng)小心。驚厥發(fā)作在上市前臨床試驗(yàn)中（三項(xiàng)安慰劑對照、6周固定劑量研究和一項(xiàng)于老年精神分裂癥受試者中進(jìn)行的研究），接受本品（3mg，6mg，9mg，12mg）治療的受試者中0.22％的受試者出現(xiàn)驚厥發(fā)作，接受安慰劑治療受試者的發(fā)生率為0.25％。與其他抗精神病藥物類似，存在驚厥發(fā)作病史或其他可能降低驚厥發(fā)作閾值病癥的患者中應(yīng)小心使用本品。在年齡為65歲或更老患者中，降低驚厥發(fā)作閾值的病癥可能更為常見。吞咽困難食道運(yùn)動(dòng)功能障礙和誤吸可能與抗精神病藥物的使用有關(guān)。其中吸入性肺炎是晚期阿爾茨海默型癡呆患者發(fā)病和死亡的一個(gè)常見原因。存在發(fā)生吸入性肺炎危險(xiǎn)的患者中應(yīng)慎用本品和其他抗精神病藥物。自殺企圖自殺的可能性在精神性疾病患者中本身既存在，在藥物治療期間，應(yīng)對高?；颊呓o予密切監(jiān)測。本品處方用量應(yīng)使用可達(dá)到良好的患者管理的最小片劑數(shù)量，減少藥物過量發(fā)生危險(xiǎn)。陰莖異常勃起具有α腎上腺受體阻斷效應(yīng)的藥物據(jù)報(bào)道有可能誘發(fā)陰莖異常勃起。在本品的上市后監(jiān)測中報(bào)告了陰莖異常勃起（參見[不良反應(yīng)]）。血栓性血小板減少性紫癜（TTP）在使用帕利哌酮進(jìn)行臨床研究期間未觀察到出現(xiàn)TTP病例。雖然已經(jīng)報(bào)告與利培酮給藥相關(guān)的TTP病例，但與利培酮治療的關(guān)系仍不清楚。體溫調(diào)節(jié)抗精神病藥可破壞身體降低中心體溫的能力。如果患者處于可能導(dǎo)致中心體溫升高的情況下，如高強(qiáng)度鍛煉、暴露于極度高熱條件下、合并使用抗膽堿藥或脫水時(shí)，建議在處方使用本品時(shí)要適當(dāng)注意。止吐作用在帕利哌酮臨床前研究中觀察到其具有止吐作用。這一作用如果在人體出現(xiàn)，應(yīng)注意可能會(huì)掩蓋一些藥物過量，或例如腸阻塞、雷亥綜合征、腦腫瘤的癥狀和體征。術(shù)中虹膜松弛綜合征在白內(nèi)障手術(shù)中發(fā)現(xiàn)某些藥物的腎上腺能α1a受體拮抗作用可引起術(shù)中虹膜松弛綜合征，例如本品。術(shù)中虹膜松弛綜合征可能會(huì)增加術(shù)中和術(shù)后的眼部并發(fā)癥。如正在或既往使用了具有腎上腺能α1a受體拮抗作用的藥物，應(yīng)該在手術(shù)前告知眼外科醫(yī)師。在白內(nèi)障手術(shù)前停止α1阻斷治療的潛在利益尚未確定，必須權(quán)衡獲益和停用抗精神病藥物的風(fēng)險(xiǎn)。伴隨疾病患者中的使用本品在具有某些伴隨疾病的患者中使用的臨床經(jīng)驗(yàn)仍很有限（參見[藥理毒理]）。已經(jīng)報(bào)告帕金森病或存在路易體癡呆患者對抗精神病藥物的敏感性增高。敏感性增高的具體表現(xiàn)包括：意識模糊、遲鈍、體位不穩(wěn)伴隨頻繁跌倒、錐體外系癥狀，臨床特征與惡性綜合征一致。尚未在新近具有心肌梗死或不穩(wěn)定型心臟病病史的患者中對本品進(jìn)行廣泛程度的評價(jià)及使用。確診存在該類疾病的患者被排除在上市前臨床試驗(yàn)中。由于使用本品具有發(fā)生直立性低血壓的危險(xiǎn)，因此在已知存在心血管疾病的患者中應(yīng)小心使用（參見[注意事項(xiàng)]）。實(shí)驗(yàn)室檢查無推薦的特異性實(shí)驗(yàn)室檢查。管制藥品本品不屬于管制藥品。藥物濫用還沒有在動(dòng)物或人中對帕利哌酮的濫用可能進(jìn)行系統(tǒng)的研究。也無法確切地預(yù)測一旦上市，中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用性藥物被誤用、轉(zhuǎn)化和/或?yàn)E用的程度。因此，對于具有藥物濫用病史的患者應(yīng)認(rèn)真評估，對于對本品存在誤用或?yàn)E用體征（如出現(xiàn)耐藥性、劑量增高、覓藥行為）的患者應(yīng)給予密切觀察。藥物依賴還沒有在動(dòng)物或人中對帕利哌酮的耐受或物理依賴性的潛能進(jìn)行系統(tǒng)的研究。腎損害患者必須根據(jù)患者腎功能情況進(jìn)行個(gè)體化的劑量調(diào)整（參見[用法用量]）。肝損害患者輕中度肝損害患者無需進(jìn)行劑量調(diào)整。未在嚴(yán)重肝損害患者中對本品進(jìn)行研究。請置于兒童不易拿到處。

藥物相互作用

本品對其他藥物的影響考慮到帕利哌酮主要的中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用（參見[不良反應(yīng)]），本品應(yīng)小心與其他中樞作用性藥物和酒精聯(lián)合使用。帕利哌酮會(huì)拮抗左旋多巴和其他多巴胺激動(dòng)劑的作用。由于這些潛在的作用會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生直立性低血壓，因此在本品與其他具有該作用的治療藥物一同使用時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)累積效應(yīng)（參見[注意事項(xiàng)]）。當(dāng)帕利哌酮和其他由CYP450同工酶代謝的藥物合用時(shí)，并不預(yù)期會(huì)發(fā)生具有臨床顯著性意義的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。在人肝微粒體進(jìn)行的體外研究顯示，帕利哌酮不會(huì)明顯抑制經(jīng)過細(xì)胞色素CYP450同功酶包括CYP1A2、CYP2A6、CYP2C8/9/10、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4和CYP3A5亞型代謝藥物的代謝。因此帕利哌酮預(yù)期不會(huì)以具有臨床意義的方式抑制通過這些途徑代謝的藥物的清除。帕利哌酮預(yù)期也不會(huì)產(chǎn)生酶誘導(dǎo)作用。在治療濃度下，帕利哌酮不會(huì)抑制P-糖蛋白，故預(yù)期不會(huì)以具有臨床意義的方式抑制P-糖蛋白介導(dǎo)的其他藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)。本品和鋰存在相互作用的可能性很低。在穩(wěn)態(tài)條件下聯(lián)合給予本品（12mg，每日一次）和雙丙戊酸鈉緩釋片（500mg到2000mg，每日一次）不會(huì)影響丙戊酸鹽的藥代動(dòng)力學(xué)穩(wěn)態(tài)。僅在成年人中進(jìn)行了藥物相互作用研究。其他藥物對本品的影響帕利哌酮不是CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9和CYP2C19的底物，提示不可能與這些酶的誘導(dǎo)劑或抑制劑產(chǎn)生相互作用。體外研究顯示，CYP2D6和CYP3A4參與帕利哌酮的代謝很少，體內(nèi)研究也未顯示在這些酶的作用下代謝水平會(huì)降低，在總機(jī)體清除中只占很少的一部分。體外研究表明，帕利哌酮是一種P-gp底物。帕利哌酮在CYP2D6的作用下只進(jìn)行有限的代謝（參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。在健康受試者中進(jìn)行的相互作用研究中，在給予單劑3mg本品的同時(shí)給予20mg/天的帕羅西?。◤?qiáng)效CYP2D6抑制劑），結(jié)果顯示，在CYP2D6強(qiáng)代謝者中，帕利哌酮暴露量平均增高16％（90％CI：4，30）。沒有對較高劑量的帕羅西汀進(jìn)行研究。臨床相關(guān)性還不清楚。本品（每日一次）與卡馬西平200mg（每日兩次）聯(lián)用可使帕利哌酮的平均穩(wěn)態(tài)Cmax和AUC降低大約37％。出現(xiàn)下降在很大程度上可能是因?yàn)榭R西平誘導(dǎo)腎臟P-gp表達(dá)，從而導(dǎo)致帕利哌酮腎臟清除率升高35％。尿中原型藥降低很少，表明在與卡馬西平聯(lián)用期間，本品對帕利哌酮的CYP代謝或生物利用度的影響極小。開始啟用卡馬西平時(shí)，應(yīng)重新評估本品劑量，如有需要，應(yīng)增加劑量。相反，停用卡馬西平時(shí)，應(yīng)重新評估本品劑量，如有需要，應(yīng)減少劑量。單劑量本品12mg與雙丙戊酸鈉緩釋片（2片500mg/片，每日一次）聯(lián)用導(dǎo)致帕利哌酮Cmax和AUC增加約50％。與丙戊酸鹽聯(lián)用時(shí)，應(yīng)在臨床評價(jià)后考慮降低本品劑量。與精神興奮藥聯(lián)合使用精神興奮藥（如哌甲酯）與帕利哌酮聯(lián)合使用時(shí)，如改變其中的一種或兩種藥物，可能導(dǎo)致錐體外系癥狀的出現(xiàn)（參見[注意事項(xiàng)]）

臨床試驗(yàn)

成人在符合DSM-IV標(biāo)準(zhǔn)的非老年精神分裂癥患者（成年，平均年齡37歲）中進(jìn)行的三項(xiàng)安慰劑對照和活性對照（奧氮平）、6周固定劑量試驗(yàn)中確立了本品（3mg-15mg，一日一次）的短期療效。研究進(jìn)行地包括北美、東歐、西歐和亞洲。三項(xiàng)研究中研究的劑量包括3mg/天、6mg/天、9mg/天、12mg/天和15mg/天。于早上服藥，不考慮是否進(jìn)食。采用陽性和陰性癥狀量表（PANSS）評價(jià)其療效，其中PANSS是由五個(gè)因素組成的確證多項(xiàng)量表，可用于評價(jià)陽性癥狀、陰性癥狀、思維分裂、不受控制的敵意/激動(dòng)和焦慮/抑郁。同時(shí)也可使用個(gè)人和社會(huì)行為（PSP）量表評價(jià)療效。PSP是經(jīng)過驗(yàn)證的臨床測定量表，測量個(gè)人和社會(huì)功能，主要為社會(huì)上有用的活動(dòng)，包括工作和學(xué)習(xí)，個(gè)人和社會(huì)關(guān)系、自我照顧能力、干擾和攻擊性行為。在所有3項(xiàng)研究中（n=1665），所有劑量組中本品在PANSS評分方面均優(yōu)異于安慰劑。所有劑量組的平均作用幾乎近似，但在所有研究中，較高劑量在數(shù)字上較優(yōu)異。在這些試驗(yàn)中，本品在PSP方面也優(yōu)于安慰劑。人群亞組研究并未顯示任何性別、年齡（少數(shù)患者超過65歲）或地域會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)性差異的證據(jù)。也無充分的數(shù)據(jù)探討不同種族之間療效的差異。在長期試驗(yàn)中，選擇符合DSM-IV標(biāo)準(zhǔn)、產(chǎn)生臨床反應(yīng)（定義為PANSS評分70或預(yù)定PANSS次級量表評分?4，并且在8周試用期的后兩周接受了穩(wěn)定劑量的本品）的成人門診精神分裂癥患者進(jìn)入這一6周、開放標(biāo)記的本品維持期治療（劑量范圍3-15mg，每日1次）。經(jīng)過穩(wěn)定期治療后，將患者以雙盲形式隨機(jī)分配或者繼續(xù)按照達(dá)到的穩(wěn)定劑量接受本品治療，或者接受安慰劑治療，直至出現(xiàn)精神分裂癥狀復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)預(yù)定為PANSS評分（或預(yù)定的PANSS次級量表評分）顯著增高、患者入院、臨床意義的自殺或殺人想法或故意自我傷害或傷害他人。對數(shù)據(jù)進(jìn)行的中期分析顯示，接受本品治療的患者的復(fù)發(fā)時(shí)間較安慰劑組患者顯著延長，該試驗(yàn)因已經(jīng)顯示出維持治療的療效的原因而被提前結(jié)束。青少年在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、為期6周研究中，使用基于體重的固定劑量治療組設(shè)計(jì)，評價(jià)了1.5-12mg/日劑量范圍內(nèi)本品在患有精神分裂癥的青少年受試者中的療效（本品組N=149，安慰劑組N=51）。受試者的年齡為12-17歲，并且符合DSM-Ⅳ精神分裂癥標(biāo)準(zhǔn)。使用PANSS評估療效。此項(xiàng)研究在患有精神分裂癥的青少年受試者中證明了本品中等劑量的療效。按照劑量進(jìn)行的次要分析顯示了每日一次、每次3mg、6mg以及12mg劑量的療效。一項(xiàng)包含8周雙盲急性期和18周雙盲維持期的隨機(jī)、雙盲、活性對照研究中，還在患有精神分裂癥的青少年受試者（≥12歲）（本品組N=112，阿立哌唑組N=114）中評價(jià)了本品在3mg/日至9mg/日可變劑量范圍內(nèi)的療效。本品治療組和阿立哌唑治療組第8周和第26周的PANSS總評分自基線的改變在數(shù)值上相當(dāng)。此外，第26周時(shí)PANSS總評分改善≥20％的患者百分比在兩治療組間的差異在數(shù)值上接近。

藥理毒理

毒理研究遺傳毒性：帕利哌酮Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤試驗(yàn)、大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。生殖毒性：在一項(xiàng)生育力試驗(yàn)中，大鼠經(jīng)口給予帕利哌酮，劑量最高達(dá)2.5mg/kg/天時(shí)雌性大鼠妊娠率未見影響，但是，在該劑量下，著床前與著床后丟失率增加，活胎數(shù)輕微降低，也可見輕微的母體毒性。在劑量為0.63mg/kg時(shí)這些指標(biāo)未受影響，該劑量按mg/m2計(jì)，相當(dāng)于人體最大推薦劑量的一半。雄性大鼠經(jīng)口給予帕利哌酮，劑量最高達(dá)2.5mg/kg/天時(shí)生育力未受影響，但未進(jìn)行精子計(jì)數(shù)和精子活力研究。利培酮在犬和人體中會(huì)廣泛轉(zhuǎn)化為帕利哌酮。在利培酮Beagle犬重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，所有劑量（0.31~5.0mg/kg）均可使血清睪酮減少、精子活力及濃度下降；停藥兩個(gè)月后，血清睪酮和精子參數(shù)部分恢復(fù)，但仍處于降低水平。妊娠大鼠和家兔于器官形成期經(jīng)口給予帕利哌酮，最高劑量（大鼠10mg/kg/天，家兔5mg/kg/天，按mg/m2計(jì)，相當(dāng)于人體最大推薦劑量的8倍）下未見胎仔畸形發(fā)生率增加。利培酮在大鼠和人體中會(huì)廣泛轉(zhuǎn)化為帕利哌酮。利培酮大鼠生殖毒性試驗(yàn)中，在給藥劑量按mg/m2計(jì)低于人體最大推薦劑量時(shí)，可見幼仔死亡率增加（參見利培酮說明書）。致癌性：尚未進(jìn)行帕利哌酮致癌性試驗(yàn)。利培酮在大鼠、小鼠和人體中會(huì)廣泛轉(zhuǎn)化為帕利哌酮。在Swissalbino小鼠和Wistar大鼠中進(jìn)行了利培酮致癌性試驗(yàn)，摻食法給予利培酮，日劑量為0.63、2.5、10mg/kg，小鼠連續(xù)給藥18個(gè)月，大鼠連續(xù)給藥25個(gè)月。結(jié)果顯示，動(dòng)物腦垂體腺瘤、胰腺內(nèi)分泌腺瘤和乳腺癌發(fā)生率顯著升高。按mg/m2計(jì)，對這些腫瘤的無影響劑量小于或等于利培酮的人體最大推薦劑量（參見利培酮說明書）。在其他抗精神病藥的嚙齒類動(dòng)物長期給藥試驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)乳腺、腦垂體、胰腺腫瘤的發(fā)生率增加，認(rèn)為是多巴胺D2受體長期拮抗和催乳素水平升高所致。在嚙齒類動(dòng)物中觀察到的這些結(jié)果與人類的相關(guān)性尚未明確。幼齡動(dòng)物毒性：幼齡大鼠于24至73天日齡經(jīng)口給予帕利哌酮，僅在雌性大鼠中觀察到學(xué)習(xí)和記憶的可逆性損傷，無影響劑量為0.63mg/kg/天，該劑量時(shí)的帕利哌酮血藥濃度（AUC）與青少年的血藥濃度相似。在最高劑量2.5mg/kg/天時(shí)帕利哌酮對大鼠的神經(jīng)行為或生殖發(fā)育未產(chǎn)生其它一致性影響，該劑量時(shí)的帕利哌酮血藥濃度是青少年血藥濃度的2~3倍。利培酮在動(dòng)物和人體中會(huì)廣泛轉(zhuǎn)化成帕利哌酮。幼齡犬經(jīng)口給予利培酮40周，劑量為0.31、1.25或5mg/kg/天，觀察到骨長度和密度降低，無影響劑量為0.31mg/kg/天，該劑量利培酮+帕利哌酮的血藥濃度（AUC）相當(dāng)于兒童和青少年接受利培酮人體最大推薦劑量時(shí)的血藥濃度。此外，所有劑量組雄性和雌性動(dòng)物中均觀察到了性成熟延遲。在停藥12周的恢復(fù)期后，對雌性動(dòng)物的上述效應(yīng)基本或完全不可逆

貯藏

密封，在30°以下保存。

有效期

12個(gè)月

批準(zhǔn)文號

國藥準(zhǔn)字H20203266

企業(yè)名稱

生產(chǎn)單位：江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)地址：連云港經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)東晉路5號