在售 神度 5mg*15片*2板

藥品名稱

通用名稱:?他達(dá)拉非片
英文名稱:?TadalafilTablets

成分

本品主要成份為他達(dá)拉非。 化學(xué)名稱：6-（1,3-苯并間二氧戊環(huán)-5-基）-2,3,6,7,12,12a-六氫化-2-甲基，（6R,12aR）-吡嗪并[1’2’：1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮 分子式：C22H19N3O4 分子量：389.41

性狀

? 本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

適應(yīng)癥

治療勃起功能障礙。

規(guī)格

?5mg

用法用量

服用他達(dá)拉非片不受進(jìn)食影響，需要性刺激以使他達(dá)拉非片生效。 勃起功能障礙 按需服用他達(dá)拉非片 對于大多數(shù)患者，按需服用他達(dá)拉非片的推薦起始劑量為10mg，在進(jìn)行性生活之前服用。 依據(jù)個體的療效和耐受性不同，可將劑量增加到20mg或降低至5mg。對大多數(shù)患者推薦的最大服藥頻率為每日一次。 與安慰劑相比，按需服用他達(dá)拉非片能在長達(dá)36小時內(nèi)改善勃起功能。因此，在推薦患者以最佳方式服用他達(dá)拉非片時，應(yīng)考慮此因素。 每日一次服用他達(dá)拉非片 ·? 每日一次服用他達(dá)拉非片的推薦起始劑量為2.5mg，每天在大約相同時間服用，無需考慮何時進(jìn)行性生活。 依據(jù)個體的療效和耐受性不同，可將每日一次服用他達(dá)拉非片的劑量增加至5mg。 應(yīng)根據(jù)患者具體情況權(quán)衡風(fēng)險獲益，選擇適宜的治療方案。 特殊人群用藥 腎功能不全 按需服用他達(dá)拉非片 輕度（肌酐清除率51~80mL/min）：無需調(diào)整劑量。 中度（肌酐清除率31?~?50mL/min）：建議起始劑量為5mg，每日不超過一次，最大劑量限制為每48小時不超過10mg。 重度（肌酐清除率<30?mL/min和血液透析）：最大推薦劑量為5mg，每72小時不超過1次（見“注意事項”）。 每日一次服用他達(dá)拉非片 輕度（肌酐清除率51~80?mL/min）：無需調(diào)整劑量。 中度（肌酐清除率31~50?mL/min）：無需調(diào)整劑量。 重度（肌酐清除率<30?mL/min和血液透析）：不建議每日一次服用他達(dá)拉非片（見“注意事項”）。 肝損傷 按需服用他達(dá)拉非片 輕度或中度（ChildPugh分級A或B）：他達(dá)拉非片劑量不應(yīng)超過10mg，每日一次。尚未在肝功能不全患者中對每日一次服用他達(dá)拉非片進(jìn)行廣泛的評估，因此，應(yīng)慎用。 重度（ChildPugh分級C）：不建議使用他達(dá)拉非片（見“注意事項”）。 每日一次服用他達(dá)拉非片 輕度或中度（ChildPugh分級A或B）：尚未在肝功能不全患者中對每日一次服用他達(dá)拉非片進(jìn)行廣泛的評估。因此，如需對這些患者處方每日一次服用他達(dá)拉非片，建議謹(jǐn)慎。 重度（ChildPugh分級C）：不建議使用他達(dá)拉非片（見“注意事項”）。 老年人 ????對于年齡>65歲的患者，無需調(diào)整劑量。 合并用藥 硝酸鹽類藥物 ????嚴(yán)禁與任何形式的硝酸鹽類藥物進(jìn)行合并用藥（見“禁忌”）。 α-受體阻滯劑 ????當(dāng)他達(dá)拉非片與α-受體阻滯劑合并用藥時，接受α-阻滯劑治療的患者應(yīng)達(dá)穩(wěn)定后，再開始他達(dá)拉非片治療，并從推薦的最低劑量開始（見“注意事項”）。 CYP3A4抑制劑 按需服用他達(dá)拉非片 ????對于正在合并使用CYP3A4強(qiáng)抑制劑，如酮康唑或利托那韋的患者，他達(dá)拉非片的最大推薦劑量為10mg，不超過每72小時1次（見“注意事項”及“藥物相互作用”）。 每日一次服用他達(dá)拉非片 ????對于正在合并使用CYP3A4強(qiáng)抑制劑，如酮康唑或利托那韋的患者，推薦劑量為不超過2.5mg（見“注意事項”及“藥物相互作用”）。

不良反應(yīng)

臨床研究經(jīng)驗 ????因為開展臨床試驗的條件差異較大，因此在一種藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)率不能直接與另一種藥物的臨床試驗的發(fā)生率相比，也可能無法反映實踐中觀察到的發(fā)生率。 ????在全球的臨床試驗中，共有超過6550名男性服用了他達(dá)拉非。在每日一次服用他達(dá)拉非片的試驗中，分別有716，389和115名患者接受了為期至少6個月、1年和2年的治療。對于按需服用他達(dá)拉非片，分別有超過1300和1000名受試者，接受了至少6個月和1年的治療。 按需服用他達(dá)拉非片 ????在持續(xù)12周的8項主要的安慰劑對照3期研究中，平均年齡為59歲（范圍為22~88），接受他達(dá)拉非10mg或20mg治療的患者因不良事件而退出的百分率為3.1％，與之相比，接受安慰劑治療的患者為1.4％。 ????按照安慰劑對照臨床試驗中的建議給藥，按需服用他達(dá)拉非片發(fā)生如下不良事件（見表1）。 表1：在按需服用他達(dá)拉非片的8項主要的安慰劑對照3期研究中（包括一項在糖尿病患者中進(jìn)行的研究），急需治療不良事件的發(fā)生率在他達(dá)拉非片（10?或?20mg）治療組為≥2％，且高于安慰劑組 a?潮紅包括：面潮紅和潮紅 每日一次服用他達(dá)拉非片 ????在持續(xù)12或24周的3項安慰劑對照3期研究中，平均年齡為58歲（范圍為21~82），接受他達(dá)拉非治療的患者因為不良事件而退出的百分率為4.1％，與之相比，安慰劑治療的患者為2.8％。 ????在持續(xù)12周的臨床試驗中報告了以下不良事件（見表2）： 表2：在每日一次服用他達(dá)拉非片的3項為期12周的主要的安慰劑對照3期研究中（包括一項在糖尿病患者中進(jìn)行的研究），急需治療不良事件的發(fā)生率在他達(dá)拉非片每日一次給藥（2.5?或?5mg）治療組為≥2％，且高于安慰劑組 ????一項24周安慰劑對照的3期臨床研究報告了以下不良事件（見表3）： 表3：在每日一次服用他達(dá)拉非片的1項24周安慰劑對照3期研究中，急需治療不良事件的發(fā)生率在他達(dá)拉非片每日一次給藥（2.5?或?5mg）治療組為≥2％，且高于安慰劑組 表1和表2中描述了背痛和肌痛的發(fā)生率。在他達(dá)拉非的臨床藥理學(xué)試驗中，背痛和肌痛一般發(fā)生在給藥后12~24小時，通常在48小時內(nèi)得以緩解。他達(dá)拉非治療引起的背痛/肌痛的特點是，彌散性的雙下肢、臀部、大腿或胸腰部肌肉不適，采取臥姿會使之加劇。一般而言，發(fā)生的疼痛嚴(yán)重程度為輕度或中度，無需治療即可緩解，但是也有較低發(fā)生率的嚴(yán)重背痛報告（所有報告<5％）。如果需要進(jìn)行治療，對乙酰氨基酚或非甾體抗炎藥一般是有效的；然而，少數(shù)需要治療的受試者，采用了弱麻醉劑（如可待因）?？傮w而言，按需服用他達(dá)拉非片的所有受試者中，約有0.5％因為背痛/肌痛而終止治療。在為期1年的開放擴(kuò)展研究中，分別有5.5％和1.3％的患者報告了背痛和肌痛。診斷檢驗，包括炎癥、肌肉損傷和腎損傷的測定表明，沒有具有醫(yī)學(xué)意義的病理基礎(chǔ)。在表2中描述了每日一次服用他達(dá)拉非片的發(fā)生率。在每日一次服用他達(dá)拉非片的研究中，背痛和肌痛事件一般為輕度或中度，退出率為0.3％。 在所有按需服用他達(dá)拉非片治療勃起功能障礙的安慰劑對照臨床試驗中，?65歲及以上的患者服用他達(dá)拉非片時出現(xiàn)腹瀉的頻率更高（2.5％的患者）。 ????在所有他達(dá)拉非片的研究中，色覺變化的報告是罕見的（<0.1％的患者）。 ????以下小節(jié)中指出了在每日一次或按需服用他達(dá)拉非片的對照臨床試驗中，報告的其他較為少見（<2％）的不良事件。這些事件與他達(dá)拉非片的因果關(guān)系并不明確。這份列表中未包括極輕微的事件，與藥物無明確關(guān)系的事件，以及不準(zhǔn)確無意義的報告。 全身——無力，面部水腫，疲勞，疼痛，外周性水腫 心血管——心絞痛，胸痛，低血壓，心肌梗死，直立性低血壓，心悸，昏厥，心動過速 消化——肝功能檢查異常，口干，吞咽困難，食管炎，胃炎，r-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGTP）升高，稀便，惡心，上腹痛，嘔吐 肌肉骨骼——關(guān)節(jié)痛，頸痛 神經(jīng)——頭暈，感覺減退，失眠，感覺異常，嗜睡，眩暈 呼吸——?呼吸困難，鼻出血，咽炎 皮膚和附件——瘙癢，皮疹，出汗 眼部——視覺模糊，色覺改變，結(jié)膜炎（包括結(jié)膜充血），眼痛，流淚增加，眼瞼腫脹 耳部——聽力突然降低或喪失，耳鳴 泌尿生殖——勃起增加，自發(fā)性陰莖勃起 上市后經(jīng)驗 ????他達(dá)拉非片的批準(zhǔn)上市之后發(fā)現(xiàn)了以下的不良反應(yīng)。根據(jù)其嚴(yán)重性、報告頻率、缺乏明確的其他原因或上述所有因素之和入選。由于這些不良反應(yīng)是在不確定規(guī)模的人群中自發(fā)報告的，因此并不能可靠的估算其發(fā)生率或建立與藥物暴露水平的因果關(guān)系。列表中并未包括臨床試驗中報告的不良事件，那些不良事件已列于本項臨床研究經(jīng)驗部分。 心血管和腦血管——嚴(yán)重的心血管事件，包括心肌梗死，突發(fā)性心源性死亡，卒中，胸痛，心悸，以及心動過速，在上市后有報道與服用他達(dá)拉非有時間關(guān)系。其中大多數(shù)患者（并非所有患者）原本就有心血管風(fēng)險因素。很多事件發(fā)生于性生活過程中或之后不久，很少發(fā)生在服藥后但未進(jìn)行性生活。其他則是在服用他達(dá)拉非片進(jìn)行性生活后數(shù)小時到數(shù)天后報告的。不能確定這些事件是否與他達(dá)拉非片、性生活、患者原有的心血管疾病這些因素的共同作用或其他因素有直接關(guān)系（見“注意事項”）。 全身——超敏反應(yīng)，包括蕁麻疹，斯約二氏綜合征，以及剝脫性皮炎。 神經(jīng)——偏頭痛，癲癇，以及癲癇發(fā)作，短暫性遺忘癥 眼部——視野缺失，視網(wǎng)膜靜脈閉塞，視網(wǎng)膜動脈閉塞 ????非動脈性前部缺血視神經(jīng)病變（NAION），是視力減退包括永久性失明的一項原因，在上市后罕見與磷酸二酯酶5（PDE5）抑制劑，包括與他達(dá)拉非片有時間關(guān)系的報告。這些患者大多數(shù)（但并非全部）原來就有發(fā)生NAION的解剖學(xué)或血管風(fēng)險因素，包括但不限于：杯盤較小（“視神經(jīng)盤擁擠”），年齡超過50歲，糖尿病，高血壓，冠心病，高脂血癥以及吸煙（見“注意事項”）。 耳部——在上市后報告了突發(fā)性聽力減低或喪失的病例，與使用PDE5抑制劑，包括他達(dá)拉非片有時間關(guān)系。在某些病例中報告了醫(yī)學(xué)條件或其他因素可能引起耳部的不良事件。在多數(shù)病例中，醫(yī)療隨訪信息有限。不能確定這些事件是否與使用他達(dá)拉非片，患者原有的喪失聽力的風(fēng)險因素，與這些因素的共同作用或其他因素有直接關(guān)系（見“注意事項”）。 泌尿生殖——持續(xù)勃起（見“注意事項”）。

禁忌

硝酸鹽類藥物 ????正在服用任何形式的硝酸鹽類藥物，無論是定期和/或間歇性給藥的患者，嚴(yán)禁服用他達(dá)拉非片。臨床藥理學(xué)研究表明，他達(dá)拉非片可增強(qiáng)硝酸鹽類藥物的降壓作用。這被認(rèn)為是硝酸鹽類藥物和他達(dá)拉非片共同作用于一氧化氮/cGMP通路的結(jié)果（見“藥理毒理”）。 超敏反應(yīng) 已知對他達(dá)拉非過敏的患者不得服用他達(dá)拉非片。有超敏反應(yīng)的報告，包括斯約二氏綜合征和剝脫性皮炎（見“不良反應(yīng)”）。 鳥苷酸環(huán)化酶（GC）刺激劑 ????正在使用GC刺激劑（如利奧西呱）的患者不得服用他達(dá)拉非。PDE5抑制劑，包括他達(dá)拉非，可能會加強(qiáng)GC刺激劑的降壓效果。

注意事項

勃起功能障礙的評價應(yīng)當(dāng)包括適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)評估確定可能的未知病因，以及治療選擇。 在處方他達(dá)拉非片之前，需要注意： 心血管 ????因為心臟風(fēng)險與性行為有一定程度的相關(guān)，所以醫(yī)生應(yīng)當(dāng)考慮患者的心血管健康狀況。因此，勃起功能障礙的治療，包括他達(dá)拉非片，不得用于因原有的心血管狀況不建議進(jìn)行性行為的男性。在性行為開始時出現(xiàn)癥狀的患者，應(yīng)當(dāng)建議其避免進(jìn)行性行為，并立即求治。 ????醫(yī)生應(yīng)與患者討論，如果他們在服用他達(dá)拉非片后，出現(xiàn)了需要硝化甘油治療的心絞痛時，應(yīng)當(dāng)采取的措施。服用他達(dá)拉非片的患者，僅在治療危及生命的情況時考慮給予硝酸鹽類藥物，否則應(yīng)至少在使用他達(dá)拉非片最后一個劑量之后的48小時再考慮給予硝酸鹽類藥物。即使在這種情況下，只有在有嚴(yán)密的醫(yī)療監(jiān)控和適當(dāng)?shù)难簞恿W(xué)檢測下才可以給予硝酸鹽類藥物。因此，在服用他達(dá)拉非片后發(fā)生心絞痛的患者，應(yīng)立即求治（見“禁忌”）。 ????左心室流出道梗阻的患者（例如，主動脈瓣狹窄和先天性肥厚性主動脈瓣下狹窄），可能對血管擴(kuò)張劑，包括PDE5抑制劑的作用特別敏感。 ????在他達(dá)拉非片的臨床安全性和有效性試驗中，未包括以下心血管疾病患者人群，因此在獲得進(jìn)一步信息之前，他達(dá)拉非片不建議用于以下患者： ??至少90天內(nèi)曾發(fā)生心肌梗死 ??不穩(wěn)定心絞痛或曾在性交過程中發(fā)生心絞痛 ??過去6個月內(nèi)曾發(fā)生紐約心臟學(xué)會制定的2級或更高級別的心力衰竭 ??未控制的心律失常，低血壓（<90/50?mm?Hg）或未控制的高血壓（>170/100?mm?Hg） ??過去6個月內(nèi)曾發(fā)生卒中 ????與其他PDE5抑制劑相同，他達(dá)拉非具有輕微的全身血管擴(kuò)張作用，可能會導(dǎo)致一過性的血壓降低。在一項臨床藥理學(xué)研究中，相對于安慰劑，健康受試者服用他達(dá)拉非20mg引起仰臥位血壓降低的平均最大值為1.6/0.8?mm?Hg（見“藥理毒理”）。雖然這一作用對大多數(shù)患者不會造成影響，但在處方他達(dá)拉非片之前，醫(yī)生應(yīng)慎重考慮原本患有心血管疾病的患者，是否會受到他達(dá)拉非血管擴(kuò)張作用的不良影響。血壓自主控制嚴(yán)重受損的患者，可能對血管擴(kuò)張劑，包括PDE5抑制劑的作用特別敏感。 每日一次服用他達(dá)拉非片可能發(fā)生的藥物相互作用 醫(yī)生應(yīng)當(dāng)注意，每日一次服用他達(dá)拉非片能夠產(chǎn)生持續(xù)的血漿他達(dá)拉非的濃度，在評價與藥物（如硝酸鹽類藥物，α-受體阻滯劑，抗高血壓藥物以及CYP3A4強(qiáng)抑制劑）或與大量飲酒可能發(fā)生的相互作用時，應(yīng)當(dāng)考慮到這一點。 鳥苷酸環(huán)化酶（GC）刺激劑 醫(yī)生應(yīng)該與患者討論在使用任何GC刺激劑（如利奧西呱治療肺動脈高壓）時他達(dá)拉非的禁忌癥?；颊邞?yīng)該被告知當(dāng)聯(lián)合使用他達(dá)拉非和GC刺激劑時血壓會降低至不安全的水平。 長時間勃起 ????這類藥物，罕見超過4小時的長時間勃起以及持續(xù)勃起癥（痛性勃起超過6小時）。如果不及時治療持續(xù)勃起癥，可能會對勃起組織造成不可逆的傷害。勃起超過4小時的患者，無論是否有痛感，都應(yīng)當(dāng)赴急診就醫(yī)。 ????對具有易發(fā)生持續(xù)勃起癥的因素（如鐮狀細(xì)胞性貧血，多發(fā)性骨髓瘤或白血?。?，或陰莖存在解剖學(xué)缺陷（如異常彎曲，海綿體纖維化，或陰莖硬結(jié)癥）的患者，應(yīng)慎用他達(dá)拉非片。 眼部反應(yīng) 醫(yī)生應(yīng)建議患者，如果突然發(fā)生了單眼或雙眼視力喪失，應(yīng)當(dāng)立即停用所有的5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制劑包括他達(dá)拉非片，并就醫(yī)。這樣的事件可能是非血管性前部缺血性視神經(jīng)病變（NAION）的癥狀，NAION是一種罕見情況，是視力降低，包括永久性失明的原因之一，在所有PDE5抑制劑上市后均有罕見的報告。據(jù)文獻(xiàn)報道，在年齡≥50的男性中，NAION的年發(fā)生率為2.5-11.8/100000。一項觀察性的交叉設(shè)計病例研究評估了在NAION發(fā)作前（5個半衰期內(nèi)）立刻使用PDE5抑制劑類藥物與更早使用PDE5抑制劑的NAION發(fā)作的風(fēng)險。結(jié)果表明，NAION的風(fēng)險增加約2倍，風(fēng)險估計為2.15（95％CI1.06，4.34）。一項類似研究所報告的結(jié)果與此一致，風(fēng)險評估為2.27（95％CI0.99，5.20）。在這些研究中，其他NAION的風(fēng)險因素（如視盤“擁擠”）也可能會導(dǎo)致NAION的發(fā)作。 但無論是上市后罕見的報告還是在這些觀察性研究中PDE5抑制劑與NAION的相關(guān)性均未證明使用PD5抑制劑與NAION存在因果關(guān)系（見“不良反應(yīng)”）。 ????醫(yī)生應(yīng)該考慮PDE5抑制劑的使用是否會對具有潛在NAION風(fēng)險因素的患者造成不良影響。有過NAION病史的人，其NAION再次發(fā)作的風(fēng)險會增加。所以，這些患者應(yīng)該謹(jǐn)慎使用PDE5抑制劑，包括他達(dá)拉非片；且應(yīng)該在預(yù)期獲益大于風(fēng)險的情況下使用這類藥物。與一般人群相比，低視神經(jīng)杯/盤比值的人也被認(rèn)為具有較高的NAION風(fēng)險；但是尚沒有足夠的證據(jù)來支持這種異常情況用于未來PDE5抑制劑包括他達(dá)拉非片使用者的篩查。 ????臨床試驗中未包括患有遺傳性視網(wǎng)膜退化癥，包括色素性視網(wǎng)膜炎的患者，不建議在這些患者中使用他達(dá)拉非片。 突發(fā)性聽力喪失 ????如果突然發(fā)生聽力減退或聽力喪失，醫(yī)生應(yīng)建議患者停止服用PDE5抑制劑，包括他達(dá)拉非片，并且立即就醫(yī)。這些事件可能會伴隨耳鳴和頭暈，與服用PDE5抑制劑，包括他達(dá)拉非片有時間關(guān)系。不能確定這些事件是否與使用PDE5抑制劑或其他因素有直接關(guān)系（見“不良事件”）。 α-受體阻滯劑和抗高血壓藥 ????醫(yī)生應(yīng)與患者討論他達(dá)拉非片會增強(qiáng)α-受體阻滯劑和抗高血壓藥物的降血壓作用的可能性（見“藥物相互作用”和“藥理毒理”）。 ????PDE5抑制劑與α-受體阻滯劑合并用藥時應(yīng)謹(jǐn)慎。PDE5抑制劑，包括他達(dá)拉非片，以及α-腎上腺素受體阻滯劑都是具有降血壓作用的血管舒張劑。當(dāng)血管舒張劑合用時，會對血壓產(chǎn)生疊加作用。在某些患者中，這兩種藥物合用可以使血壓顯著降低（見“藥理毒理”和“藥物相互作用”），這可能會導(dǎo)致癥狀性低血壓（如昏厥）。應(yīng)考慮以下情況： ??患者使用PDE5抑制劑前，接受α-受體阻滯劑治療的情況應(yīng)穩(wěn)定。已證實在α-受體阻滯劑單用時血流動力學(xué)不穩(wěn)定的患者，在合用PDE5抑制劑時發(fā)生癥狀性低血壓的風(fēng)險會升高。 ??接受α-受體阻滯劑治療情況穩(wěn)定的患者，應(yīng)當(dāng)從推薦的最低劑量開始PDE5抑制劑治療。 ??已經(jīng)服用最佳劑量的PDE5抑制劑的患者，α-受體阻滯劑應(yīng)從最低劑量開始治療。在服用PDE5抑制劑時，逐步增加α-受體阻滯劑劑量，可能會使血壓進(jìn)一步降低。 ??PED5抑制劑和α-受體阻滯劑合用的安全性，可能會受到其他因素的影響，包括血管內(nèi)血容量不足，以及其他抗高血壓藥物。 （見“用法用量”和“藥物相互作用”）。 腎功能不全 按需服用他達(dá)拉非片 ????重度腎功能不全或接受透析的終末期腎病患者，他達(dá)拉非片限制在5mg，每72小時不超過1次。中度腎功能不全的患者，他達(dá)拉非片的起始劑量應(yīng)為5mg，每日不超過1次，最大劑量限制在10mg，每48小時不超過一次。對于輕度腎功能不全的患者，無需調(diào)整劑量（見“用法用量”）。 每日一次服用他達(dá)拉非片 ????因為他達(dá)拉非的暴露（AUC）會增加，而臨床經(jīng)驗有限，以及透析并不能影響清除率，對重度腎功能不全的患者不建議每日一次服用他達(dá)拉非片。輕度或中度腎功能不全的患者無需調(diào)整劑量（見“用法用量”）。 肝損傷 按需服用他達(dá)拉非片 ????輕度或中度肝損傷的患者，他達(dá)拉非片的劑量不能超過10mg。重度肝損傷的患者沒有足夠的信息，因此不建議使用他達(dá)拉非片（見“用法用量”）。 每日一次服用他達(dá)拉非片 ????未在輕度或中度肝功能不全患者中對每日一次服用他達(dá)拉非片進(jìn)行廣泛的評價。因此，若對這些患者處方每日一次服用他達(dá)拉非片，建議應(yīng)謹(jǐn)慎。重度肝功能損傷的患者沒有足夠的信息，因此不建議使用他達(dá)拉非片（見“用法用量”）。 酒精 ????患者應(yīng)當(dāng)了解酒精和PDE5抑制劑他達(dá)拉非片都是輕度的血管擴(kuò)張劑。輕度血管擴(kuò)張劑合用時，其各自的降血壓作用都可能會升高。因此，醫(yī)生應(yīng)當(dāng)告知患者，大量飲酒（如5個單位或更多）合并他達(dá)拉非片可能會增加直立性體征和癥狀的可能性，包括心率加快，直立血壓降低，頭暈及頭痛（見“用法用量”和“藥理毒理”）。 與細(xì)胞色素P4503A4(CYP3A4)強(qiáng)抑制劑合用 ????他達(dá)拉非片主要通過肝臟的CYP3A4進(jìn)行代謝。服用CYP3A4強(qiáng)抑制劑，如利托那韋，酮康唑和伊曲康唑的患者，他達(dá)拉非片的劑量限制為10mg，每72小時不超過1次（見“藥物相互作用”）。合用CYP3A4強(qiáng)抑制劑和每日一次服用他達(dá)拉非片的患者，他達(dá)拉非片的劑量不得超過2.5mg（見“用法用量”）。 與其他PDE5抑制劑或勃起障礙治療合用 ????尚未對他達(dá)拉非片和其他PDE5抑制劑或勃起障礙治療合用的安全性和有效性進(jìn)行研究。告知患者不要同時使用他達(dá)拉非片和其他PDE5抑制劑。 對出血的影響 ????體外研究證實了他達(dá)拉非是PDE5的選擇性抑制劑。PDE5是在血小板中發(fā)現(xiàn)的。他達(dá)拉非20mg與阿司匹林合并給藥時，相對于阿司匹林單用并不會延遲出血時間。對出血異?；蝻@著活動性消化性潰瘍的患者尚無服用他達(dá)拉非片的經(jīng)驗。盡管他達(dá)拉非片沒有延長健康受試者的出血時間，患有出血異?；蝻@著活動性消化性潰瘍的患者用藥時應(yīng)謹(jǐn)慎，并進(jìn)行謹(jǐn)慎的風(fēng)險-受益評估。 對患者進(jìn)行性傳播疾病的勸告 ????他達(dá)拉非片并不能對性傳播疾病產(chǎn)生保護(hù)。告誡患者應(yīng)對性傳播疾病，包括人類免疫缺陷病毒（HIV）采取保護(hù)性措施。

孕婦及哺乳期婦女用藥

孕婦 妊娠分類B（FDA妊娠安全分類）——他達(dá)拉非并不用于女性。并沒有在妊娠婦女中對他達(dá)拉非片進(jìn)行充分的、良好對照的研究。在大鼠和小鼠中進(jìn)行的動物生殖研究表明，沒有危害胎兒的證據(jù)。 非致畸作用——動物生殖研究表明，在器官形成期內(nèi)給予妊娠大鼠或小鼠他達(dá)拉非，暴露水平達(dá)到推薦的最大人類劑量（MRHD）的11倍，沒有致畸性、胚胎毒性或胎兒毒性的證據(jù)。在兩項大鼠圍產(chǎn)期/產(chǎn)后發(fā)育研究的其中一項研究中，給予母體他達(dá)拉非的劑量按AUC達(dá)到MRHD的10倍以上時，出生后幼仔的生存期有所降低。根據(jù)AUC，在劑量超過MRHD的16倍時，發(fā)生了母體毒性的癥狀。存活的胎仔具有正常的發(fā)育和生殖表現(xiàn)（見“藥理毒理”）。 哺乳期婦女 ????他達(dá)拉非片不能用于女性。尚不清楚他達(dá)拉非在人體中是否會通過乳汁分泌。雖然他達(dá)拉非或他達(dá)拉非的某些代謝產(chǎn)物在大鼠中會通過乳汁分泌，但動物乳汁中的藥物水平不能準(zhǔn)確的預(yù)測人類乳汁中的藥物水平。

兒童用藥

他達(dá)拉非片不能用于兒童患者。18歲以下的患者尚未建立安全性和有效性。

老年用藥

在他達(dá)拉非臨床研究的受試者總?cè)藬?shù)中，約有19％為65歲及以上的患者，2％為75歲或以上患者。65歲以上的受試者，與較年輕的受試者相比，沒有觀察到有效性或安全性的總體差異。然而，在所有按需服用他達(dá)拉非片治療勃起功能障礙的安慰劑對照臨床試驗中，?65歲及以上的患者服用他達(dá)拉非片時出現(xiàn)腹瀉的頻率更高（2.5％的患者）（見“不良反應(yīng)”）。無需根據(jù)年齡調(diào)整劑量。但應(yīng)考慮某些年齡較大的個體對藥物更為敏感（見“藥理毒理”）。

藥物相互作用

與他達(dá)拉非片發(fā)生藥代動力學(xué)相互作用的可能性 硝酸鹽類藥物——臨床藥理學(xué)研究表明，他達(dá)拉非片可增強(qiáng)硝酸鹽類藥物的降壓作用，因此正在服用任何形式有機(jī)硝酸鹽類藥物的患者嚴(yán)禁服用他達(dá)拉非片。對于服用他達(dá)拉非片的患者，僅在治療危及生命的情況時考慮給予硝酸鹽類藥物，否則應(yīng)至少在使用他達(dá)拉非片最后一個劑量之后的48小時再考慮給予硝酸鹽類藥物。即使在這種情況下，只有在有嚴(yán)密的醫(yī)療監(jiān)控和適當(dāng)?shù)难簞恿W(xué)檢測下才可以給予硝酸鹽類藥物（見“禁忌”，“用法用量”及“藥理毒理”）。 α-受體阻滯劑——當(dāng)PDE5抑制劑與α-受體阻滯劑合并用藥時，應(yīng)謹(jǐn)慎。PDE5抑制劑，包括他達(dá)拉非片，以及α-腎上腺素受體阻滯劑都是具有降血壓作用的血管舒張劑。當(dāng)血管舒張劑合用時，可能對血壓產(chǎn)生疊加作用。對他達(dá)拉非與多沙唑嗪或坦洛新合用的臨床藥理學(xué)進(jìn)行了研究（見“注意事項”，“用法用量”及“藥理毒理”）。 抗高血壓藥——PDE5抑制劑，包括他達(dá)拉非，是輕度的系統(tǒng)血管擴(kuò)張劑。為評估他達(dá)拉非對特定的抗高血壓藥物（胺碘酮，血管緊張素II受體阻斷劑，芐氟噻嗪，依那普利和美托洛爾）的降血壓作用的影響，進(jìn)行了臨床藥理學(xué)研究。他達(dá)拉非與這些藥物合用后，相對于安慰劑，血壓略有降低（見“注意事項”及“藥理毒理”）。 酒精——酒精和PDE5抑制劑他達(dá)拉非都是輕度的血管擴(kuò)張劑。輕度血管擴(kuò)張劑合用時，其各自的降血壓作用都可能會升高。大量飲酒（如5個單位或更多）合并他達(dá)拉非片可能會增加直立性體征和癥狀的可能性，包括心率加快，直立性血壓降低，頭暈及頭痛。他達(dá)拉非不影響酒精的血漿濃度，酒精也不影響他達(dá)拉非的血漿濃度（見“注意事項”及“藥理毒理”）。 其他藥物對他達(dá)拉非片的作用?（見“用法用量”及“注意事項”）。 抗酸劑——抗酸劑（氫氧化鎂/氫氧化鋁）與他達(dá)拉非同時給藥時會降低他達(dá)拉非的表觀吸收速率，但對他達(dá)拉非的AUC沒有影響。 H2拮抗劑（如尼扎替丁）——與尼扎替丁合并給藥后，胃pH值顯著升高，對藥代動力學(xué)沒有顯著影響。 細(xì)胞色素P450抑制劑——他達(dá)拉非片是CYP3A4的底物，主要由CYP3A4代謝。研究表明抑制CYP3A4的藥物會增加他達(dá)拉非的暴露水平。 CYP3A4（如酮康唑）——相對于他達(dá)拉非20mg單獨給藥，CYP3A4的選擇性強(qiáng)抑制劑酮康唑（400mg/天）能使他達(dá)拉非20mg單次給藥的AUC增加312％，Cmax增加22％。相對于他達(dá)拉非10mg單獨給藥，酮康唑（200mg/天）能使他達(dá)拉非10mg單次給藥的AUC增加107％，Cmax增加15％（見“用法用量”）。 ????盡管未對特定的相互作用進(jìn)行研究，其他CYP3A4抑制劑，如紅霉素，伊曲康唑和葡萄柚果汁，也可能會增加他達(dá)拉非的暴露水平。 HIV蛋白酶抑制劑——利托那韋（500mg或600mg，每天兩次達(dá)穩(wěn)態(tài)），是CYP3A4，CYP2C9，CYP2C19，和CYP2D6的抑制劑，相對于20mg他達(dá)拉非單次給藥，能使他達(dá)拉非20mg單次給藥的AUC增加32％，Cmax降低30％。利托那韋（200mg每天兩次），相對于他達(dá)拉非20mg單用，能使他達(dá)拉非20mg單次給藥的AUC增加124％，Cmax無變化。盡管尚未對特定的相互作用進(jìn)行研究，其他HIV蛋白酶抑制劑也很可能會增加他達(dá)拉非的暴露水平（見“用法用量”）。 細(xì)胞色素P450誘導(dǎo)劑——研究表明，能夠誘導(dǎo)CYP3A4的藥物，可以降低他達(dá)拉非的暴露水平。 CYP3A4（如利福平）——利福平（600mg/天），是CYP3A4誘導(dǎo)劑，與他達(dá)拉非10mg單獨給藥相比，能使他達(dá)拉非的AUC降低88％，Cmax降低46％。盡管未對特定的相互作用進(jìn)行研究，其他CYP3A4誘導(dǎo)劑，如卡馬西平，苯妥英和苯巴比妥，也可能會降低他達(dá)拉非的暴露水平。無需調(diào)整劑量。他達(dá)拉非與利福平或其他CYP3A4誘導(dǎo)劑同時給藥導(dǎo)致的暴露水平降低，會降低每日一次服用他達(dá)拉非片的療效，而療效降低的幅度是未知的。 他達(dá)拉非片對其他藥物的作用 阿司匹林?—?他達(dá)拉非不會增強(qiáng)阿司匹林引起的出血時間延長。 細(xì)胞色素P450底物—?對經(jīng)細(xì)胞色素P450（CYP）同功酶代謝的藥物，預(yù)期他達(dá)拉非片不會對其清除率具有臨床顯著性的抑制或誘導(dǎo)。研究表明，他達(dá)拉非不會抑制或誘導(dǎo)P450同功酶CYP1A2，CYP3A4，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，和CYP2E1。 CYP1A2（如茶堿）—?他達(dá)拉非對茶堿的藥代動力學(xué)沒有顯著影響。他達(dá)拉非與茶堿合并給藥時，會輕微增加茶堿引起的心率加快（3次/分鐘）。 CYP2C9（如華法令）—他達(dá)拉非對S-華法令或R-華法令的AUC無顯著影響，對華法令引起的凝血酶原時間的改變也無影響。 CYP3A4（如咪達(dá)唑侖或洛伐他?。?—?他達(dá)拉非對咪達(dá)唑侖或洛伐他汀的AUC無顯著影響。 P-他蛋白（如地高辛）—?他達(dá)拉非（40mg每日一次）聯(lián)合給藥10天，在健康受試者中對地高辛（0.25mg/天）的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)無顯著影響。

藥物過量

在健康受試者單次劑量達(dá)500?mg，患者每日多次服藥總劑量達(dá)100mg，其不良事件與較低劑量時類似。若發(fā)生藥物過量，應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)的支持治療。血液透析對他達(dá)拉非的消除幫助不大。

藥理毒理

藥理作用 性刺激過程中，陰莖因陰莖動脈和陰莖海綿體平滑肌松弛引起陰莖血流增加而勃起。這一反應(yīng)是通過神經(jīng)末梢和內(nèi)皮細(xì)胞釋放的一氧化氮（NO）介導(dǎo)的，NO刺激平滑肌細(xì)胞合成環(huán)磷鳥苷（cGMP），cGMP導(dǎo)致平滑肌松弛，增加陰莖海綿體血流。抑制磷酸二酯酶5（PDE5），通過增加cGMP增強(qiáng)勃起功能。 PDE5抑制可影響陰莖海綿體和肺動脈內(nèi)的cGMP濃度，在前列腺和膀胱的平滑肌及血管中也觀察到相同的情況，減輕BPH癥狀的作用機(jī)制目前尚未明確。 PDE5存在于陰莖海綿體平滑肌、血管和內(nèi)臟平滑肌、骨骼肌、血小板、腎臟、肺、小腦和胰腺中。體外研究顯示他達(dá)拉非是PDE5的選擇性抑制劑。由于需要性刺激激發(fā)局部釋放NO，因此如無性刺激，他達(dá)拉非不會對PDE5產(chǎn)生抑制。 ????體外研究顯示，他達(dá)拉非對PDE5的作用比對其他磷酸二酯酶的作用強(qiáng)。這些研究顯示他達(dá)拉非對PDE5的作用比對心臟、腦、血管、肝、白細(xì)胞、骨骼肌和其他臟器中PDE1、PDE2、PDE4和PDE7的作用強(qiáng)10000倍以上；比對心臟、血管中PDE3的作用強(qiáng)10000倍以上；比對視網(wǎng)膜中參與光傳導(dǎo)的PDE6的作用強(qiáng)約700倍；比對PDE8、PDE9和PDE10作用強(qiáng)9000倍以上；比對PDE11A1的作用強(qiáng)14倍，比PDE11A4的作用強(qiáng)40倍。PDE11存在于人前列腺、睪丸、骨骼肌和其他組織中。在體外，他達(dá)拉非能夠抑制重組PDE11A1，在治療濃度下，對PDE11A4的活性抑制程度較低。抑制PDE11對于人類的生理作用和臨床影響尚不明確。 毒理研究 一般毒性： 小鼠、大鼠和犬給予他達(dá)拉非可見血管炎。當(dāng)游離他達(dá)拉非暴露量達(dá)人體最大推薦劑量（MRHD）20mg時暴露量（AUC）的2~33倍時，小鼠和大鼠脾臟、胸腺和腸系膜淋巴結(jié)可見淋巴壞死和出血。當(dāng)達(dá)到1~54倍時，犬中彌散性動脈炎發(fā)生率升高；12個月犬毒性試驗中，當(dāng)達(dá)到14~18倍時未見彌散性動脈炎，2只犬出現(xiàn)了白細(xì)胞（嗜中性粒細(xì)胞）顯著減少和血小板降低及炎癥癥狀，停藥后2周后恢復(fù)。 遺傳毒性： 他達(dá)拉非Ames試驗、小鼠淋巴細(xì)胞正向突變試驗、人淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗和大鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。 生殖毒性： 雄性或雌性大鼠經(jīng)口給予他達(dá)拉非400?mg/kg/天（以游離他達(dá)拉非暴露量計算相當(dāng)于MRHD的14或26倍），未見對生育力、生殖行為或生殖器官形態(tài)的影響。犬給予他達(dá)拉非連續(xù)3~12個月，20％~100％的動物出現(xiàn)了與給藥相關(guān)的不可逆的曲細(xì)精管上皮細(xì)胞變性和萎縮，≥10?mg/kg/天劑量組40％~75％的動物出現(xiàn)精子生成數(shù)量降低。游離他達(dá)拉非在未觀察到毒性反應(yīng)劑量（NOAEL）時的系統(tǒng)暴露量與MRHD劑量下的相似。大鼠或小鼠連續(xù)2年給予他達(dá)拉非400?mg/kg/天，未見與給藥相關(guān)的睪丸變化。 妊娠大鼠或小鼠在器官形成期給予他達(dá)拉非，暴露量（AUC）達(dá)MRHD的11倍時，未見致畸性、胚胎毒性或胎仔毒性。 一項大鼠圍產(chǎn)期發(fā)育毒性試驗中，當(dāng)母體給予高于10倍MRHD暴露量（AUC）的他達(dá)拉非，幼仔出生后生存率降低；在暴露水平高于16倍MRHD暴露水平時，出現(xiàn)母體毒性，但存活幼仔生長和發(fā)育未受影響。 ????在一項大鼠圍產(chǎn)期發(fā)育毒性試驗中，他達(dá)拉非60、200和1000mg/kg劑量下可見幼仔出生后存活率降低。母體未見毒性劑量（NOEL）為200mg/kg/天（約為MRHD暴露量AUC的16倍），發(fā)育毒性的NOEL為30mg/kg/天（約為MRHD暴露量AUC的10倍）。他達(dá)拉非和/或其代謝產(chǎn)物能夠透過胎盤。 ???致癌性： 大鼠或小鼠2年致癌性試驗中，他達(dá)拉非給藥劑量高達(dá)400mg/kg/天，未見致癌性。以游離他達(dá)拉非的AUC計算，小鼠暴露量約為人男性服用MRHD?20mg時暴露量的10倍，雄性和雌性大鼠約分別為14和26倍。

藥代動力學(xué)

國外試驗數(shù)據(jù) ????健康受試者中，在2.5~20?mg劑量范圍內(nèi)，他達(dá)拉非AUC隨劑量成比例地增高。每日用藥一次，在5天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，暴露水平大約是單次用藥后的1.6倍。在一項單獨的健康男性受試者研究中，測定了他達(dá)拉非20mg單次給藥，以及5mg單次和每日一次多次給藥后的平均他達(dá)拉非濃度（見圖4）。 ? 圖4：他達(dá)拉非20mg單次給藥以及5mg單次和每日一次多次給藥后，血漿他達(dá)拉非濃度（平均值±SD） 吸收——單次口服給藥后，他達(dá)拉非在30分鐘~6小時（中位時間2小時）達(dá)到平均最大觀測血漿濃度(Cmax)?？诜_(dá)拉非片后的絕對生物利用度尚未明確。 他達(dá)拉非的吸收率和程度不受食物的影響，所以他達(dá)拉非片可以與或不與食物同服。 分布——口服給藥后的平均表觀分布容積約為63升，說明他達(dá)拉非分布進(jìn)入組織。在治療濃度，血漿內(nèi)94％的他達(dá)拉非與蛋白結(jié)合。 ????在健康受試者中，僅有不到0.0005％服藥劑量的藥物出現(xiàn)在精液內(nèi)。 代謝——他達(dá)拉非主要由CYP3A4代謝為兒茶酚代謝產(chǎn)物。兒茶酚經(jīng)過廣泛的甲基化和葡萄糖醛酸化，分別形成甲基兒茶酚和甲基兒茶酚葡萄糖醛酸結(jié)合物。主要的循環(huán)代謝產(chǎn)物為甲基兒茶酚葡萄糖醛酸。甲基兒茶酚濃度低于葡萄糖醛酸濃度的10％。體外數(shù)據(jù)表明，觀察到的代謝產(chǎn)物濃度不會產(chǎn)生藥理學(xué)活性。 消除——在健康受試者口服他達(dá)拉非平均清除率為2.5L/小時，平均半衰期為17.5小時。他達(dá)拉非主要以無活性的代謝產(chǎn)物形式排泄，主要從糞便(約61％的劑量)，少部分從尿中排出(約36％的劑量)。 老年人——健康老年受試者(65歲或以上)口服他達(dá)拉非清除率較低，使得AUC比19~45歲的健康受試者高25％，對Cmax沒有影響。無需根據(jù)年齡單獨調(diào)整劑量。但應(yīng)考慮到某些年齡較大的個體對藥物的靈敏度較高（見“用法用量”）。 兒童——未對18歲以下個體進(jìn)行他達(dá)拉非的評價（見“用法用量”）。 糖尿病患者——在患有糖尿病的男性患者給予他達(dá)拉非10mg后，AUC比健康受試者降低約19％，Cmax降低約5％。無需調(diào)整劑量。 肝損傷 ????在臨床藥理學(xué)研究中，他達(dá)拉非給藥劑量為10mg，在輕度和中度肝功能損害受試者(Child-PughA級或B級)的AUC與健康受試者相似。對肝功能不全的患者每日服用超過10mg他達(dá)拉非的情況，目前尚無資料。關(guān)于重度肝功能不全（Child-Pugh?分級C）患者的數(shù)據(jù)有限。（見“用法用量”及“注意事項”）。 腎功能不全 ????在單劑量他達(dá)拉非（5~10mg）臨床藥理學(xué)研究中，他達(dá)拉非的AUC在輕度（肌酐清除率51~80ml/min）或中度（肌酐清除率31~50ml/min）腎功能不全患者中增加了一倍。在進(jìn)行血液透析的終末期腎病受試者中，10或20mg他達(dá)拉非單次給藥后，Cmax增加了2倍，AUC增加了2.7~4.1倍。腎功能受損的受試者，總甲基兒茶酚（游離+葡萄糖醛酸化的）的暴露水平是腎功能正常者的2~4倍。透析（在給藥后24~30小時進(jìn)行）對他達(dá)拉非或代謝消除沒有影響。在一項劑量為10mg的臨床研究（N=28）中，中度腎功能損傷的男性患者發(fā)生背痛作為限制性不良事件。劑量為5mg時，背痛的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，與一般人群沒有顯著差異。在進(jìn)行透析的患者中，服用10~20mg他達(dá)拉非沒有報告背痛的病例（見“用法用量”及“注意事項”）。 中國試驗數(shù)據(jù) ????在24名中國健康男性受試者中開展了一項雙盲、平行組、安慰劑對照、單劑量他達(dá)拉非10mg和20mg，三交叉的藥代動力學(xué)試驗，研究了中國健康男性單次服用10mg或20mg他達(dá)拉非的藥代動力學(xué)特征（結(jié)果參見圖5，表18）。 表18：單劑量口服10mg與20mg他達(dá)拉非后藥代動力學(xué)參數(shù)的幾何平均值（CV％） a平均值（范圍） b幾何平均值（范圍） 單劑量口服10mg和20mg他達(dá)拉非后，血清他達(dá)拉非濃度-時間曲線（平均值±SD）

貯藏

? 常溫（10℃~30℃）保存。

包裝

?鋁塑包裝。5mg，30片/盒。

有效期

? 24個月。

批準(zhǔn)文號

?國藥準(zhǔn)字H20193313

生產(chǎn)企業(yè)

?齊魯制藥(海南)有限公司