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藥品名稱

通用名稱：他達(dá)拉非片
英文名稱：TadalafilTablets
漢語(yǔ)拼音：TadalafeiPian

成份

本品主要成份為他達(dá)拉非?；瘜W(xué)名稱：6-（1,3-苯并間二氧戊環(huán)-5-基）-2,3,6,7,12,12a-六氫化-2-甲基,（6R,12aR）-吡嗪并[1‘2‘:1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮分子式：C22H19N3O4分子量：389.41

性狀

本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

適應(yīng)癥

治療男性勃起功能障礙。

規(guī)格

20mg

用法用量

服用他達(dá)拉非片不受進(jìn)食影響，需要性刺激以使他達(dá)拉非片生效。勃起功能障礙按需服用他達(dá)拉非片*對(duì)于大多數(shù)患者，按需服用他達(dá)拉非片的推薦起始劑量為10mg，在進(jìn)行性生活之前服用。*依據(jù)個(gè)體的療效和耐受性不同，可將劑量增加到20mg或降低至5mg。對(duì)大多數(shù)患者推薦的最大服藥頻率為每日一次。*與安慰劑相比，按需服用他達(dá)拉非片能在長(zhǎng)達(dá)36小時(shí)內(nèi)改善勃起功能。因此，在推薦患者以最佳方式服用他達(dá)拉非片時(shí)，應(yīng)考慮此因素。每日一次服用他達(dá)拉非片*每日一次服用他達(dá)拉非片的推薦起始劑量為2.5mg，每天在大約相同時(shí)間服用，無(wú)需考慮何時(shí)進(jìn)行性生活。*依據(jù)個(gè)體的療效和耐受性不同，可將每日一次服用他達(dá)拉非片的劑量增加至5mg。應(yīng)根據(jù)患者具體情況權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)獲益，選擇適宜的治療方案特殊人群用藥腎功能不全按需服用他達(dá)拉非片*輕度（肌酐清除率51~80mL/min）：無(wú)需調(diào)整劑量。*中度（肌酐清除率31~50mL/min）：建議起始劑量為5mg，每日不超過(guò)一次，最大劑量限制為每48小時(shí)不超過(guò)10mg。*重度（肌酐清除率<30mL/min和血液透析）：最大推薦劑量為5mg，每72小時(shí)不超過(guò)1次（見“注意事項(xiàng)”））。每日一次服用他達(dá)拉非片*輕度（肌酐清除率51~80mL/min）：無(wú)需調(diào)整劑量。*中度（肌酐清除率31~50mL/min）：無(wú)需調(diào)整劑量。*重度（肌酐清除率<30mL/min和血液透析）：不建議每日一次服用他達(dá)拉非片（見“注意事項(xiàng)”）。肝損傷按需服用他達(dá)拉非片*輕度或中度（ChildPugh分級(jí)A或B）：他達(dá)拉非片劑量不應(yīng)超過(guò)10mg，每日一次。尚未在肝功能不全患者中對(duì)每日一次服用他達(dá)拉非片進(jìn)行廣泛的評(píng)估，因此，應(yīng)慎用。*重度（ChildPugh分級(jí)C）：不建議使用他達(dá)拉非片（見“注意事項(xiàng)”）。每日一次服用他達(dá)拉非片*輕度或中度（ChildPugh分級(jí)A或B）：尚未在肝功能不全患者中對(duì)每日一次服用他達(dá)拉非片進(jìn)行廣泛的評(píng)估。因此，如需對(duì)這些患者處方每日一次服用他達(dá)拉非片，建議謹(jǐn)慎。*重度（ChildPugh分級(jí)C）：不建議使用他達(dá)拉非片（見“注意事項(xiàng)”）。老年人對(duì)于年齡>65歲的患者，無(wú)需調(diào)整劑量。合并用藥硝酸鹽類藥物嚴(yán)禁與任何形式的硝酸鹽類藥物進(jìn)行合并用藥（見“禁忌”）。α-受體阻滯劑當(dāng)他達(dá)拉非片與α-受體阻滯劑合并用藥時(shí)，接受α-阻滯劑治療的患者應(yīng)達(dá)穩(wěn)定后，再開始他達(dá)拉非片治療，并從推薦的最低劑量開始（見“注意事項(xiàng)”）。CYP3A4抑制劑按需服用他達(dá)拉非片對(duì)于正在合并使用CYP3A4強(qiáng)抑制劑，如酮康唑或里托那韋的患者，他達(dá)拉非片的最大推薦劑量為10mg，不超過(guò)每72小時(shí)1次（見“注意事項(xiàng)”及“藥物相互作用”）。每日一次服用他達(dá)拉非片對(duì)于正在合并使用CYP3A4強(qiáng)抑制劑，如酮康唑或利托那韋的患者，推薦劑量為不超過(guò)2.5mg（見“注意事項(xiàng)”及“藥物相互作用”）。

不良反應(yīng)

臨床研究經(jīng)驗(yàn)因?yàn)殚_展臨床試驗(yàn)的條件差異較大，因此在一種藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)率不能直接與另一種藥物的臨床試驗(yàn)的發(fā)生率相比，也可能無(wú)法反映實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。在全球的臨床試驗(yàn)中，共有超過(guò)6550名男性服用了他達(dá)拉非。在每日一次服用他達(dá)拉非片的試驗(yàn)中，分別有716，389和115名患者接受了為期至少6個(gè)月、1年和2年的治療。對(duì)于按需服用他達(dá)拉非片，分別有超過(guò)1300和1000名受試者，接受了至少6個(gè)月和1年的治療。按需服用他達(dá)拉非片在持續(xù)12周的8項(xiàng)主要的安慰劑對(duì)照3期研究中，平均年齡為59歲（范圍為22~88），接受他達(dá)拉非10mg或20mg治療的患者因不良事件而退出的百分率為3.1％，與之相比，接受安慰劑治療的患者為1.4％。按照安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中的建議給藥，按需服用他達(dá)拉非片發(fā)生如下不良事件（見表1）。每日一次服用他達(dá)拉非片在持續(xù)12或24周的3項(xiàng)安慰劑對(duì)照3期研究中，平均年齡為58歲（范圍為21~82），接受他達(dá)拉非治療的患者因?yàn)椴涣际录顺龅陌俜致蕿?.1％，與之相比，安慰劑治療的患者為2.8％。在持續(xù)12周的臨床試驗(yàn)中報(bào)告了以下不良事件（見表2）：一項(xiàng)24周安慰劑對(duì)照的3期臨床研究報(bào)告了以下不良事件（見表3）：表1和表2中描述了背痛和肌痛的發(fā)生率。在他達(dá)拉非的臨床藥理學(xué)試驗(yàn)中，背痛和肌痛一般發(fā)生在給藥后12~24小時(shí)，通常在48小時(shí)內(nèi)得以緩解。他達(dá)拉非治療引起的背痛/肌痛的特點(diǎn)是，彌散性的雙下肢、臀部、大腿或胸腰部肌肉不適，采取臥姿會(huì)使之加劇。一般而言，發(fā)生的疼痛嚴(yán)重程度為輕度或中度，無(wú)需治療即可緩解，但是也有較低發(fā)生率的嚴(yán)重背痛報(bào)告（所有報(bào)告<5％）。如果需要進(jìn)行治療，對(duì)乙酰氨基酚或非甾體抗炎藥一般是有效的；然而，少數(shù)需要治療的受試者，采用了弱麻醉劑（如可待因）?？傮w而言，按需服用他達(dá)拉非片的所有受試者中，約有0.5％因?yàn)楸惩?肌痛而終止治療。在為期1年的開放擴(kuò)展研究中，分別有5.5％和1.3％的患者報(bào)告了背痛和肌痛。診斷檢驗(yàn)，包括炎癥、肌肉損傷和腎損傷的測(cè)定表明，沒有具有醫(yī)學(xué)意義的病理基礎(chǔ)。在表2中描述了每日一次服用他達(dá)拉非片的發(fā)生率。在每日一次服用他達(dá)拉非片的研究中，背痛和肌痛事件一般為輕度或中度，退出率為0.3％。在所有他達(dá)拉非片的研究中，色覺變化的報(bào)告是罕見的（<0.1％的患者）。以下小節(jié)中指出了在每日一次或按需服用他達(dá)拉非片的對(duì)照臨床試驗(yàn)中，報(bào)告的其他較為少見（<2％）的不良事件。這些事件與他達(dá)拉非片的因果關(guān)系并不明確。這份列表中未包括極輕微的事件，與藥物無(wú)明確關(guān)系的事件，以及不準(zhǔn)確無(wú)意義的報(bào)告。全身——無(wú)力，面部水腫，疲勞，疼痛心血管——心絞痛，胸痛，低血壓，心肌梗死，直立性低血壓，心悸，昏厥，心動(dòng)過(guò)速消化——肝功能檢查異常，口干，吞咽困難，食管炎，胃炎，r-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGTP）升高，稀便，惡心，上腹痛，嘔吐肌肉骨骼——關(guān)節(jié)痛，頸痛神經(jīng)——頭暈，感覺減退，失眠，感覺異常，嗜睡，眩暈呼吸——呼吸困難，鼻出血，咽炎皮膚和附件——瘙癢，皮疹，出汗眼部——視覺模糊，色覺改變，結(jié)膜炎（包括結(jié)膜充血），眼痛，流淚增加，眼瞼腫脹耳部——聽力突然降低或喪失，耳鳴泌尿生殖——勃起增加，自發(fā)性陰莖勃起上市后經(jīng)驗(yàn)他達(dá)拉非片的批準(zhǔn)上市之后發(fā)現(xiàn)了以下的不良反應(yīng)。根據(jù)其嚴(yán)重性、報(bào)告頻率、缺乏明確的其它原因或上述所有因素之和入選。由于這些不良反應(yīng)是在不確定規(guī)模的人群中自發(fā)報(bào)告的，因此并不能可靠的估算其發(fā)生率或建立與藥物暴露水平的因果關(guān)系。列表中并未包括臨床試驗(yàn)中報(bào)告的不良事件，那些不良事件已列于本項(xiàng)臨床研究經(jīng)驗(yàn)部分。心血管和腦血管——嚴(yán)重的心血管事件，包括心肌梗死，突發(fā)性心源性死亡，卒中，胸痛，心悸，以及心動(dòng)過(guò)速，在上市后有報(bào)道與服用他達(dá)拉非有時(shí)間關(guān)系。其中大多數(shù)患者（并非所有患者）原本就有心血管風(fēng)險(xiǎn)因素。很多事件發(fā)生于性生活過(guò)程中或之后不久，很少發(fā)生在服藥后但未進(jìn)行性生活。其他則是在服用他達(dá)拉非片進(jìn)行性生活后數(shù)小時(shí)到數(shù)天后報(bào)告的。不能確定這些事件是否與他達(dá)拉非片、性生活、患者原有的心血管疾病這些因素的共同作用或其他因素有直接關(guān)系（見“注意事項(xiàng)”）。全身——超敏反應(yīng)，包括蕁麻疹，斯約二氏綜合征，以及剝脫性皮炎。神經(jīng)——偏頭痛，癲癇，以及癲癇發(fā)作，短暫性遺忘癥眼部——視野缺失，視網(wǎng)膜靜脈閉塞，視網(wǎng)膜動(dòng)脈閉塞非動(dòng)脈性前部缺血視神經(jīng)病變（NAION），是視力減退包括永久性失明的一項(xiàng)原因，在上市后罕見與磷酸二酯酶5（PDE5）抑制劑，包括與他達(dá)拉非片有時(shí)間關(guān)系的報(bào)告。這些患者大多數(shù)（但并非全部）原來(lái)就有發(fā)生NAION的解剖學(xué)或血管風(fēng)險(xiǎn)因素，包括但不限于：杯盤較?。ā耙暽窠?jīng)盤擁擠”），年齡超過(guò)50歲，糖尿病，高血壓，冠心病，高脂血癥以及吸煙。不能確定這些事件是否與使用PDE5抑制劑，患者原有的血管風(fēng)險(xiǎn)因素或解剖學(xué)缺陷，與這些因素的共同作用或其他因素有直接關(guān)系（見“注意事項(xiàng)”）。耳部——在上市后報(bào)告了突發(fā)性聽力減低或喪失的病例，與使用PDE5抑制劑，包括他達(dá)拉非片有時(shí)間關(guān)系。在某些病例中報(bào)告了醫(yī)學(xué)條件或其他因素可能引起耳部的不良事件。在多數(shù)病例中，醫(yī)療隨訪信息有限。不能確定這些事件是否與使用他達(dá)拉非片，患者原有的喪失聽力的風(fēng)險(xiǎn)因素，與這些因素的共同作用或其他因素有直接關(guān)系（見“注意事項(xiàng)”）。泌尿生殖——持續(xù)勃起（見“注意事項(xiàng)”）。

禁忌

硝酸鹽類藥物正在服用任何形式的硝酸鹽類藥物，無(wú)論是定期和/或間歇性給藥的患者，嚴(yán)禁服用他達(dá)拉非片。臨床藥理學(xué)研究表明，他達(dá)拉非片可增強(qiáng)硝酸鹽類藥物的降壓作用。這被認(rèn)為是硝酸鹽類藥物和他達(dá)拉非片共同作用于一氧化氮/cGMP通路的結(jié)果（見“藥理毒理”）。超敏反應(yīng)已知對(duì)他達(dá)拉非過(guò)敏的患者不得服用他達(dá)拉非片。有超敏反應(yīng)的報(bào)告，包括斯約二氏綜合征和剝脫性皮炎（見“不良反應(yīng)”）。鳥苷酸環(huán)化酶(GC)刺激劑正在使用GC刺激劑(如利奧西呱)的患者不得服用他達(dá)拉非片。PDE5抑制劑，包括他達(dá)拉非片，可能會(huì)加強(qiáng)GC刺激劑的降壓效果。

注意事項(xiàng)

勃起功能障礙的評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)包括適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)評(píng)估確定可能的未知病因，以及治療選擇。在處方他達(dá)拉非片之前，需要注意：心血管因?yàn)樾呐K風(fēng)險(xiǎn)與性行為有一定程度的相關(guān)，所以醫(yī)生應(yīng)當(dāng)考慮患者的心血管健康狀況。因此，勃起功能障礙的治療，包括他達(dá)拉非片，不得用于因原有的心血管狀況不建議進(jìn)行性行為的男性。在性行為開始時(shí)出現(xiàn)癥狀的患者，應(yīng)當(dāng)建議其避免進(jìn)行性行為，并立即求治。醫(yī)生應(yīng)與患者討論，如果他們?cè)诜盟_(dá)拉非片后，出現(xiàn)了需要硝化甘油治療的心絞痛時(shí)，應(yīng)當(dāng)采取的措施。服用他達(dá)拉非片的患者，僅在治療危及生命的情況時(shí)考慮給予硝酸鹽類藥物，否則應(yīng)至少在使用他達(dá)拉非片最后一個(gè)劑量之后的48小時(shí)再考慮給予硝酸鹽類藥物。即使在這種情況下，只有在有嚴(yán)密的醫(yī)療監(jiān)控和適當(dāng)?shù)难簞?dòng)力學(xué)檢測(cè)下才可以給予硝酸鹽類藥物。因此，在服用他達(dá)拉非片后發(fā)生心絞痛的患者，應(yīng)立即求治（見“禁忌”）。左心室流出道梗阻的患者（例如，主動(dòng)脈瓣狹窄和先天性肥厚性主動(dòng)脈瓣下狹窄），可能對(duì)血管擴(kuò)張劑，包括PDE5抑制劑的作用特別敏感。在他達(dá)拉非片的臨床安全性和有效性試驗(yàn)中，未包括以下心血管疾病患者人群，因此在獲得進(jìn)一步信息之前，他達(dá)拉非片不建議用于以下患者：*至少90天內(nèi)曾發(fā)生心肌梗死*不穩(wěn)定心絞痛或曾在性交過(guò)程中發(fā)生心絞痛*過(guò)去6個(gè)月內(nèi)曾發(fā)生紐約心臟學(xué)會(huì)制定的2級(jí)或更高級(jí)別的心力衰竭*未控制的心律失常，低血壓（<90/50mmHg）或未控制的高血壓（>170/100mmHg）*過(guò)去6個(gè)月內(nèi)曾發(fā)生卒中與其他PDE5抑制劑相同，他達(dá)拉非具有輕微的全身血管擴(kuò)張作用，可能會(huì)導(dǎo)致一過(guò)性的血壓降低。在一項(xiàng)臨床藥理學(xué)研究中，相對(duì)于安慰劑，健康受試者服用他達(dá)拉非20mg引起仰臥位血壓降低的平均最大值為1.6/0.8mmHg（見“藥理毒理”）。雖然這一作用對(duì)大多數(shù)患者不會(huì)造成影響，但在處方他達(dá)拉非片之前，醫(yī)生應(yīng)慎重考慮原本患有心血管疾病的患者，是否會(huì)受到他達(dá)拉非血管擴(kuò)張作用的不良影響。血壓自主控制嚴(yán)重受損的患者，可能對(duì)血管擴(kuò)張劑，包括PDE5抑制劑的作用特別敏感。每日一次服用他達(dá)拉非片可能發(fā)生的藥物相互作用醫(yī)生應(yīng)當(dāng)注意，每日一次服用他達(dá)拉非片能夠產(chǎn)生持續(xù)的血漿他達(dá)拉非的濃度，在評(píng)價(jià)與藥物（如硝酸鹽類藥物，α-受體阻滯劑，抗高血壓藥物以及CYP3A4強(qiáng)抑制劑）或與大量飲酒可能發(fā)生的相互作用時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮到這一點(diǎn)。長(zhǎng)時(shí)間勃起這類藥物，罕見超過(guò)4小時(shí)的長(zhǎng)時(shí)間勃起以及持續(xù)勃起癥（痛性勃起超過(guò)6小時(shí)）。如果不及時(shí)治療持續(xù)勃起癥，可能會(huì)對(duì)勃起組織造成不可逆的傷害。勃起超過(guò)4小時(shí)的患者，無(wú)論是否有痛感，都應(yīng)當(dāng)赴急診就醫(yī)。對(duì)具有易發(fā)生持續(xù)勃起癥的因素（如鐮狀細(xì)胞性貧血，多發(fā)性骨髓瘤或白血?。?，或陰莖存在解剖學(xué)缺陷（如異常彎曲，海綿體纖維化，或陰莖硬結(jié)癥）的患者，應(yīng)慎用他達(dá)拉非片。眼部醫(yī)生應(yīng)建議患者，如果突然發(fā)生了單眼或雙眼視力喪失，應(yīng)當(dāng)立即停用所有的PDE5抑制劑包括他達(dá)拉非片，并就醫(yī)。這樣的事件可能是非血管性前部缺血性視神經(jīng)病變（NAION）的癥狀，NAION是視力降低，包括永久性失明的原因之一，在所有PDE5抑制劑上市后均有罕見的報(bào)告。不能確定這些事件是否與使用PDE5抑制劑或其他因素有直接關(guān)系。對(duì)已有一只眼睛發(fā)生NAION的患者，醫(yī)生應(yīng)就NAION風(fēng)險(xiǎn)的升高與患者進(jìn)行討論，包括使用血管擴(kuò)張劑，如PDE5抑制劑是否會(huì)對(duì)這樣的患者造成不良影響（見“不良反應(yīng)”）。臨床試驗(yàn)中未包括患有遺傳性視網(wǎng)膜退化癥，包括色素性視網(wǎng)膜炎的患者，不建議在這些患者中使用他達(dá)拉非片。突發(fā)性聽力喪失如果突然發(fā)生聽力減退或聽力喪失，醫(yī)生應(yīng)建議患者停止服用PDE5抑制劑，包括他達(dá)拉非片，并且立即就醫(yī)。這些事件可能會(huì)伴隨耳鳴和頭暈，與服用PDE5抑制劑，包括他達(dá)拉非片有時(shí)間關(guān)系。不能確定這些事件是否與使用PDE5抑制劑或其他因素有直接關(guān)系（見“不良事件”）。α-受體阻滯劑和抗高血壓藥醫(yī)生應(yīng)與患者討論他達(dá)拉非片會(huì)增強(qiáng)α-受體阻滯劑和抗高血壓藥物的降血壓作用的可能性（見“藥物相互作用”和“藥理毒理”）。PDE5抑制劑與α-受體阻滯劑合并用藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。PDE5抑制劑，包括他達(dá)拉非片，以及α-腎上腺素受體阻滯劑都是具有降血壓作用的血管舒張劑。當(dāng)血管舒張劑合用時(shí)，會(huì)對(duì)血壓產(chǎn)生疊加作用。在某些患者中，這兩種藥物合用可以使血壓顯著降低（見“藥理毒理”和“藥物相互作用”），這可能會(huì)導(dǎo)致癥狀性低血壓（如昏厥）。應(yīng)考慮以下情況：*患者使用PDE5抑制劑前，接受α-受體阻滯劑治療的情況應(yīng)穩(wěn)定。已證實(shí)在α-受體阻滯劑單用時(shí)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者，在合用PDE5抑制劑時(shí)發(fā)生癥狀性低血壓的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)升高。*接受α-受體阻滯劑治療情況穩(wěn)定的患者，應(yīng)當(dāng)從推薦的最低劑量開始PDE5抑制劑治療。*已經(jīng)服用最佳劑量的PDE5抑制劑的患者，α-受體阻滯劑應(yīng)從最低劑量開始治療。在服用PDE5抑制劑時(shí)，逐步增加α-受體阻滯劑劑量，可能會(huì)使血壓進(jìn)一步降低。*PED5抑制劑和α-受體阻滯劑合用的安全性，可能會(huì)受到其他因素的影響，包括血管內(nèi)血容量不足，以及其他抗高血壓藥物。（見“用法用量”和“藥物相互作用”）。腎功能不全按需服用他達(dá)拉非片重度腎功能不全或接受透析的終末期腎病患者，他達(dá)拉非片限制在5mg，每72小時(shí)不超過(guò)1次。中度腎功能不全的患者，他達(dá)拉非片的起始劑量應(yīng)為5mg，每日不超過(guò)1次，最大劑量限制在10mg，每48小時(shí)不超過(guò)一次。對(duì)于輕度腎功能不全的患者，無(wú)需調(diào)整劑量（見“用法用量”）。每日一次服用他達(dá)拉非片因?yàn)樗_(dá)拉非的暴露（AUC）會(huì)增加，而臨床經(jīng)驗(yàn)有限，以及透析并不能影響清除率，對(duì)重度腎功能不全的患者不建議每日一次服用他達(dá)拉非片。輕度或中度腎功能不全的患者無(wú)需調(diào)整劑量（見“用法用量”）。肝損傷按需服用他達(dá)拉非片輕度或中度肝損傷的患者，他達(dá)拉非片的劑量不能超過(guò)10mg。重度肝損傷的患者沒有足夠的信息，因此不建議使用他達(dá)拉非片（見“用法用量”）。每日一次服用他達(dá)拉非片未在輕度或中度肝功能不全患者中對(duì)每日一次服用他達(dá)拉非片進(jìn)行廣泛的評(píng)價(jià)。因此，若對(duì)這些患者處方每日一次服用他達(dá)拉非片，建議應(yīng)謹(jǐn)慎。重度肝功能損傷的患者沒有足夠的信息，因此不建議使用他達(dá)拉非片（見“用法用量”）。酒精患者應(yīng)當(dāng)了解酒精和PDE5抑制劑他達(dá)拉非片都是輕度的血管擴(kuò)張劑。輕度血管擴(kuò)張劑合用時(shí)，其各自的降血壓作用都可能會(huì)升高。因此，醫(yī)生應(yīng)當(dāng)告知患者，大量飲酒（如5個(gè)單位或更多）合并他達(dá)拉非片可能會(huì)增加直立性體征和癥狀的可能性，包括心率加快，直立血壓降低，頭暈及頭痛（見“用法用量”和“藥理毒理”）。與細(xì)胞色素P4503A4(CYP3A4)強(qiáng)抑制劑合用他達(dá)拉非片主要通過(guò)肝臟的CYP3A4進(jìn)行代謝。服用CYP3A4強(qiáng)抑制劑，如里托那韋，酮康唑和伊曲康唑的患者，他達(dá)拉非片的劑量限制為10mg，每72小時(shí)不超過(guò)1次（見“藥物相互作用”））。合用CYP3A4強(qiáng)抑制劑和每日一次服用他達(dá)拉非片的患者，他達(dá)拉非片的劑量不得超過(guò)2.5mg（見“用法用量”）。與其他PDE5抑制劑或勃起障礙治療合用尚未對(duì)他達(dá)拉非片和其他PDE5抑制劑或勃起障礙治療合用的安全性和有效性進(jìn)行研究。告知患者不要同時(shí)使用他達(dá)拉非片和其他PDE5抑制劑。對(duì)出血的影響體外研究證實(shí)了他達(dá)拉非是PDE5的選擇性抑制劑。PDE5是在血小板中發(fā)現(xiàn)的。他達(dá)拉非20mg與阿司匹林合并給藥時(shí)，相對(duì)于阿司匹林單用并不會(huì)延遲出血時(shí)間。對(duì)出血異?；蝻@著活動(dòng)性消化性潰瘍的患者尚無(wú)服用他達(dá)拉非片的經(jīng)驗(yàn)。盡管他達(dá)拉非片沒有延長(zhǎng)健康受試者的出血時(shí)間，患有出血異?；蝻@著活動(dòng)性消化性潰瘍的患者用藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，并進(jìn)行謹(jǐn)慎的風(fēng)險(xiǎn)-受益評(píng)估。對(duì)患者進(jìn)行性傳播疾病的勸告他達(dá)拉非片并不能對(duì)性傳播疾病產(chǎn)生保護(hù)。告誡患者應(yīng)對(duì)性傳播疾病，包括人類免疫缺陷病毒（HIV）采取保護(hù)性措施。

孕婦及哺乳期婦女用藥

孕婦妊娠分類B（FDA妊娠安全分類）——他達(dá)拉非并不用于女性。并沒有在妊娠婦女中對(duì)他達(dá)拉非片進(jìn)行充分的、良好對(duì)照的研究。在大鼠和小鼠中進(jìn)行的動(dòng)物生殖研究表明，沒有危害胎兒的證據(jù)。非致畸作用——?jiǎng)游锷逞芯勘砻鳎谄鞴傩纬善趦?nèi)給予妊娠大鼠或小鼠他達(dá)拉非，暴露水平達(dá)到推薦的最大人類劑量（MRHD）的11倍，沒有致畸性、胚胎毒性或胎兒毒性的證據(jù)。在兩項(xiàng)大鼠圍產(chǎn)期/產(chǎn)后發(fā)育研究的其中一項(xiàng)研究中，給予母體他達(dá)拉非的劑量按AUC達(dá)到MRHD的10倍以上時(shí)，出生后幼仔的生存期有所降低。根據(jù)AUC，在劑量超過(guò)MRHD的16倍時(shí)，發(fā)生了母體毒性的癥狀。存活的胎仔具有正常的發(fā)育和生殖表現(xiàn)（見“藥理毒理”）。哺乳期婦女他達(dá)拉非片不能用于女性。尚不清楚他達(dá)拉非在人體中是否會(huì)通過(guò)乳汁分泌。雖然他達(dá)拉非或他達(dá)拉非的某些代謝產(chǎn)物在大鼠中會(huì)通過(guò)乳汁分泌，但動(dòng)物乳汁中的藥物水平不能準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)人類乳汁中的藥物水平。

兒童用藥

他達(dá)拉非片不能用于兒童患者。18歲以下的患者尚未建立安全性和有效性。

老年用藥

在他達(dá)拉非臨床研究的受試者總?cè)藬?shù)中，約有19％為65歲及以上的患者，2％為75歲或以上患者。65歲以上的受試者,與較年輕的受試者相比，沒有觀察到有效性或安全性的總體差異。然而，在所有按需服用他達(dá)拉非片治療勃起功能障礙的安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，65歲及以上的患者服用他達(dá)拉非片時(shí)出現(xiàn)腹瀉的頻率更高(2.5％的患者)(見“不良反應(yīng)”)。無(wú)需根據(jù)年齡調(diào)整劑量。但應(yīng)考慮某些年齡較大的個(gè)體對(duì)藥物更為敏感(見“藥理毒理”)。

藥物相互作用

與他達(dá)拉非片發(fā)生藥代動(dòng)力學(xué)相互作用的可能性硝酸鹽類藥物——臨床藥理學(xué)研究表明，他達(dá)拉非片可增強(qiáng)硝酸鹽類藥物的降壓作用，因此正在服用任何形式有機(jī)酸鹽類藥物的患者嚴(yán)禁服用他達(dá)拉非片。對(duì)于服用他達(dá)拉非片的患者，僅在治療危及生命的情況時(shí)考慮給予硝酸鹽類藥物，否則應(yīng)至少在使用他達(dá)拉非片最后一個(gè)劑量之后的48小時(shí)再考慮給予硝酸鹽類藥物。即使在這種情況下，只有在有嚴(yán)密的醫(yī)療監(jiān)控和適當(dāng)?shù)难簞?dòng)力學(xué)檢測(cè)下才可以給予硝酸鹽類藥物（見“禁忌”，“用法用量”及“藥理毒理”）。α-受體阻滯劑——當(dāng)PDE5抑制劑與α-受體阻滯劑合并用藥時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎。PDE5抑制劑，包括他達(dá)拉非片，以及α-腎上腺素受體阻滯劑都是具有降血壓作用的血管舒張劑。當(dāng)血管舒張劑合用時(shí)，可能對(duì)血壓產(chǎn)生疊加作用。對(duì)他達(dá)拉非與多沙唑嗪或坦洛新合用的臨床藥理學(xué)進(jìn)行了研究（見“注意事項(xiàng)”，“用法用量”及“藥理毒理”）?？垢哐獕核帯狿DE5抑制劑，包括他達(dá)拉非，是輕度的系統(tǒng)血管擴(kuò)張劑。為評(píng)估他達(dá)拉非對(duì)特定的抗高血壓藥物（胺碘酮，血管緊張素II受體阻斷劑，芐氟噻嗪，依那普利和美托洛爾）的降血壓作用的影響，進(jìn)行了臨床藥理學(xué)研究。他達(dá)拉非與這些藥物合用后，相對(duì)于安慰劑，血壓略有降低（見“注意事項(xiàng)”及“藥理毒理”）。酒精——酒精和PDE5抑制劑他達(dá)拉非都是輕度的血管擴(kuò)張劑。輕度血管擴(kuò)張劑合用時(shí)，其各自的降血壓作用都可能會(huì)升高。大量飲酒（如5個(gè)單位或更多）合并他達(dá)拉非片可能會(huì)增加直立性體征和癥狀的可能性，包括心率加快，直立性血壓降低，頭暈及頭痛。他達(dá)拉非不影響酒精的血漿濃度，酒精也不影響他達(dá)拉非的血漿濃度（見“注意事項(xiàng)”及“藥理毒理”）。其它藥物對(duì)他達(dá)拉非片的作用（見“用法用量”及“注意事項(xiàng)”）?？顾釀顾釀溲趸V/氫氧化鋁）與他達(dá)拉非同時(shí)給藥時(shí)會(huì)降低他達(dá)拉非的表觀吸收速率，但對(duì)他達(dá)拉非的AUC沒有影響。H2拮抗劑（如尼扎替丁）——與尼扎替丁合并給藥后，胃pH值顯著升高，對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)沒有顯著影響。細(xì)胞色素P450抑制劑——他達(dá)拉非片是CYP3A4的底物，主要由CYP3A4代謝。研究表明抑制CYP3A4的藥物會(huì)增加他達(dá)拉非的暴露水平。CYP3A4（如酮康唑）——相對(duì)于他達(dá)拉非20mg單獨(dú)給藥，CYP3A4的選擇性強(qiáng)抑制劑酮康唑（400mg/天）能使他達(dá)拉非20mg單次給藥的AUC增加312％，Cmax增加22％。相對(duì)于他達(dá)拉非10mg單獨(dú)給藥，酮康唑（200mg/天）能使他達(dá)拉非10mg單次給藥的AUC增加107％，Cmax增加15％（見“用法用量”）。盡管未對(duì)特定的相互作用進(jìn)行研究，其他CYP3A4抑制劑，如紅霉素，伊曲康唑和葡萄柚果汁，也可能會(huì)增加他達(dá)拉非的暴露水平。HIV蛋白酶抑制劑——里托那韋（500mg或600mg，每天兩次達(dá)穩(wěn)態(tài)），是CYP3A4，CYP2C9，CYP2C19，和CYP2D6的抑制劑，相對(duì)于20mg他達(dá)拉非單次給藥，能使他達(dá)拉非20mg單次給藥的AUC增加32％，Cmax降低30％。利托那韋（200mg每天兩次），相對(duì)于他達(dá)拉非20mg單用，能使他達(dá)拉非20mg單次給藥的AUC增加124％，Cmax無(wú)變化。盡管尚未對(duì)特定的相互作用進(jìn)行研究，其他HIV蛋白酶抑制劑也很可能會(huì)增加他達(dá)拉非的暴露水平（見“用法用量”）。細(xì)胞色素P450誘導(dǎo)劑——研究表明，能夠誘導(dǎo)CYP3A4的藥物，可以降低他達(dá)拉非的暴露水平。CYP3A4（如利福平）——利福平（600mg/天），是CYP3A4誘導(dǎo)劑，與他達(dá)拉非10mg單獨(dú)給藥相比，能使他達(dá)拉非的AUC降低88％，Cmax降低46％。盡管未對(duì)特定的相互作用進(jìn)行研究，其他CYP3A4誘導(dǎo)劑，如卡馬西平，苯妥英和苯巴比妥，也可能會(huì)降低他達(dá)拉非的暴露水平。無(wú)需調(diào)整劑量。他達(dá)拉非與利福平或其他CYP3A4誘導(dǎo)劑同時(shí)給藥導(dǎo)致的暴露水平降低，會(huì)降低每日一次服用他達(dá)拉非片的療效，而療效降低的幅度是未知的。他達(dá)拉非片對(duì)其它藥物的作用阿司匹林—他達(dá)拉非不會(huì)增強(qiáng)阿司匹林引起的出血時(shí)間延長(zhǎng)。細(xì)胞色素P450底物—對(duì)經(jīng)細(xì)胞色素P450（CYP）同功酶代謝的藥物，預(yù)期他達(dá)拉非片不會(huì)對(duì)其清除率具有臨床顯著性的抑制或誘導(dǎo)。研究表明，他達(dá)拉非不會(huì)抑制或誘導(dǎo)P450同功酶CYP1A2，CYP3A4，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，和CYP2E1。CYP1A2（如茶堿）—他達(dá)拉非對(duì)茶堿的藥代動(dòng)力學(xué)沒有顯著影響。他達(dá)拉非與茶堿合并給藥時(shí)，會(huì)輕微增加茶堿引起的心率加快（3次/分鐘）。CYP2C9（如華法令）—他達(dá)拉非對(duì)S-華法令或R-華法令的AUC無(wú)顯著影響，對(duì)華法令引起的凝血酶原時(shí)間的改變也無(wú)影響。CYP3A4（如咪達(dá)唑侖或洛伐他?。_(dá)拉非對(duì)咪達(dá)唑侖或洛伐他汀的AUC無(wú)顯著影響。P-他蛋白（如地高辛）—他達(dá)拉非（40mg每日一次）聯(lián)合給藥10天，在健康受試者中對(duì)地高辛（0.25mg/天）的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)顯著影響。

藥物過(guò)量

在健康受試者單次劑量達(dá)500mg，患者每日多次服藥總劑量達(dá)100mg，其不良事件與較低劑量時(shí)類似。若發(fā)生藥物過(guò)量，應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)的支持治療。血液透析對(duì)他達(dá)拉非的消除幫助不大。

藥理毒理

藥理作用性刺激過(guò)程中，陰莖因陰莖動(dòng)脈和陰莖海綿體平滑肌松弛引起陰莖血流增加而勃起。這一反應(yīng)是通過(guò)神經(jīng)末梢和內(nèi)皮細(xì)胞釋放的一氧化氮(NO)介導(dǎo)的，NO刺激平滑肌細(xì)胞合成環(huán)磷鳥苷（cGMP）。cGMP導(dǎo)致平滑肌松弛，增加了流入陰莖海綿體的血流。抑制磷酸二酯酶5（PDE5），可以通過(guò)增加cGMP的量增強(qiáng)勃起功能。他達(dá)拉非能抑制PDE5。由于需要性刺激激發(fā)局部釋放一氧化氮，因此如無(wú)性刺激，他達(dá)拉非就不會(huì)對(duì)PDE5產(chǎn)生抑制。體外研究顯示他達(dá)拉非是PDE5的選擇性抑制劑。PDE5存在于陰莖海綿體平滑肌、血管和內(nèi)臟平滑肌、骨骼肌、血小板、腎臟、肺、小腦和胰腺中。體外研究表明，他達(dá)拉非對(duì)PDE5的作用比對(duì)其他磷酸二酯酶的作用強(qiáng)。這些研究顯示他達(dá)拉非對(duì)PDE5的作用比對(duì)心臟、腦、血管、肝、白細(xì)胞、骨骼肌和其他臟器中發(fā)現(xiàn)的PDE1、PDE2、PDE4和PDE7的作用強(qiáng)10000倍以上。他達(dá)拉非對(duì)PDE5的作用比對(duì)心臟、血管中發(fā)現(xiàn)的PDE3的作用強(qiáng)10000倍以上。此外，他達(dá)拉非對(duì)PDE5的作用強(qiáng)度是對(duì)PDE6的約700倍，后者存在于視網(wǎng)膜，參與光傳導(dǎo)。他達(dá)拉非對(duì)PDE5的作用強(qiáng)度比對(duì)PDE8，PDE9和PDE10高9000倍以上。他達(dá)拉非對(duì)PDE5的作用強(qiáng)度比對(duì)PDE11A1高14倍，比PDE11A4高40倍，這是PDE11已知四種形式中的兩種。PDE11是一種在人類前列腺、睪丸、骨骼肌和其他組織中發(fā)現(xiàn)的酶。在體外，他達(dá)拉非能夠抑制重組PDE11A1，在治療范圍內(nèi)的濃度下，對(duì)PDE11A4的活性抑制程度較低。抑制PDE11對(duì)于人類的生理學(xué)作用和臨床影響并不明確。毒理研究一般毒性:小鼠、大鼠和犬給予他達(dá)拉非可見血管炎。當(dāng)游離他達(dá)拉非暴露量達(dá)人體最大推薦劑量(MRHD)20mg時(shí)暴露量(AUC)的2~33倍時(shí)，小鼠和大鼠脾臟、胸腺和腸系膜淋巴結(jié)可見淋巴壞死和出血。當(dāng)達(dá)到1~54倍時(shí)，犬中彌散性動(dòng)脈炎發(fā)生率升高;12個(gè)月犬毒性試驗(yàn)中，當(dāng)達(dá)到14~18倍時(shí)未見彌散性動(dòng)脈炎，2只犬出現(xiàn)了白細(xì)胞(嗜中性粒細(xì)胞)顯著減少和血小板降低及炎癥癥狀，停藥后2周后恢復(fù)。遺傳毒性:他達(dá)拉非Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴細(xì)胞正向突變?cè)囼?yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。生殖毒性:雄性或雌性大鼠經(jīng)口給予他達(dá)拉非400mg/kg/天(以游離他達(dá)拉非暴露量計(jì)算相當(dāng)于MRHD的14或26倍)，未見對(duì)生育力、生殖行為或生殖器官形態(tài)的影響。犬給予他達(dá)拉非連續(xù)3~12個(gè)月，20％~100％的動(dòng)物出現(xiàn)了與給藥相關(guān)的不可逆的曲細(xì)精管上皮細(xì)胞變性和萎縮，≥10mg/kg/天劑量組40％~75％的動(dòng)物出現(xiàn)精子生成數(shù)量降低。游離他達(dá)拉非在未觀察到毒性反應(yīng)劑量(NOAEL)時(shí)的系統(tǒng)暴露量與MRHD劑量下的相似。大鼠或小鼠連續(xù)2年給予他達(dá)拉非400mg/kg/天，未見與給藥相關(guān)的睪丸變化。妊娠大鼠或小鼠在器官形成期給予他達(dá)拉非，暴露量(AUC)達(dá)MRHD的11倍時(shí)，未見致畸性、胚胎毒性或胎仔毒性。-項(xiàng)大鼠圍產(chǎn)期發(fā)育毒性試驗(yàn)中，當(dāng)母體給予高于10倍MRHD暴露量(AUC)的他達(dá)拉非，幼仔出生后生存率降低;在暴露水平高于16倍MRHD暴露水平時(shí)，出現(xiàn)母體毒性，但存活幼仔生長(zhǎng)和發(fā)育未受影響。在一項(xiàng)大鼠圍產(chǎn)期發(fā)育毒性試驗(yàn)中，他達(dá)拉非60、200和1000mg/kg劑量下可見幼仔出生后存活率降低。母體未見毒性劑量(NOEL)為200mg/kg/天(約為MRHD暴露量AUC的16倍)，發(fā)育毒性的NOEL為30mg/kg/天(約為MRHD暴露量AUC的10倍)。他達(dá)拉非和/或其代謝產(chǎn)物能夠透過(guò)胎盤。致癌性:大鼠或小鼠2年致癌性試驗(yàn)中，他達(dá)拉非給藥劑量高達(dá)400mg/kg/天，未見致癌性。以游離他達(dá)拉非的AUC計(jì)算，小鼠暴露量約為人男性服用MRHD20mg時(shí)暴露量的10倍，雄性和雌性大鼠約分別為14和26倍。

藥代動(dòng)力學(xué)

國(guó)外試驗(yàn)數(shù)據(jù)健康受試者中，在2.5~20mg劑量范圍內(nèi)，他達(dá)拉非AUC隨劑量成比例地增高。每日用藥一-次，在5天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，暴露水平大約是單次用藥后的1.6倍。在-項(xiàng)單獨(dú)的健康男性受試者研究中，測(cè)定了他達(dá)拉非20mg單次給藥，以及5mg單次和每日一次多次給藥后的平均他達(dá)拉非濃度(見圖1)。圖1:他達(dá)拉非20mg單次給藥以及5mg單次和每日--次多次給藥后，血槳他達(dá)拉非濃度(平均值土SD)吸收一單次口服給藥后，他達(dá)拉非在30分鐘~6小時(shí)(中位時(shí)間2小時(shí))達(dá)到平均最大觀測(cè)血漿濃度(Cmax)?？诜_(dá)拉非片后的絕對(duì)生物利用度尚未明確。他達(dá)拉非的吸收率和程度不受食物的影響，所以他達(dá)拉非片可以與或不與食物同服。分布一一口服給藥后的平均表觀分布容積約為63升，說(shuō)明他達(dá)拉非分布進(jìn)入組織。在治療濃度，血漿內(nèi)94％的他達(dá)拉非與蛋白結(jié)合。在健康受試者中，僅有不到0.0005％服藥劑量的藥物出現(xiàn)在精液內(nèi)。代謝一他達(dá)拉非主要由CYP3A4代謝為兒茶酚代謝產(chǎn)物。兒茶酚經(jīng)過(guò)廣泛的甲基化和葡萄糖醛酸化，分別形成甲基兒茶酚和甲基兒茶酚葡萄糖醛酸結(jié)合物。主要的循環(huán)代謝產(chǎn)物為甲基兒茶酚葡萄糖醛酸。甲基兒茶酚濃度低于葡萄糖醛酸濃度的10％。體外數(shù)據(jù)表明，觀察到的代謝產(chǎn)物濃度不會(huì)產(chǎn)生藥理學(xué)活性。消除一在健康受試者口服他達(dá)拉非平均清除率為2.5L/小時(shí)，平均半衰期為17.5小時(shí)。他達(dá)拉非主要以無(wú)活性的代謝產(chǎn)物形式排泄，主要從糞便(約61％的劑量)，少部分從尿中排出(約36％的劑量)。老年人一健康老年受試者(65歲或以上E)口服他達(dá)拉非清除率較低，使得AUC比19~45歲的健康受試者高25％，對(duì)Cmax沒有影響。無(wú)需根據(jù)年齡單獨(dú)調(diào)整劑量。但應(yīng)考慮到某些年齡較大的個(gè)體對(duì)藥物的靈敏度較高(見“用法用量”)。兒童一未對(duì)18歲以下個(gè)體進(jìn)行他達(dá)拉非的評(píng)價(jià)(見“用法用量”)。糖尿病患者一在患有糖尿病的男性患者給予他達(dá)拉非10mg后，AUC比健康受試者降低約19％，Cmax降低約5％。無(wú)需調(diào)整劑量。肝損傷在臨床藥理學(xué)研究中，他達(dá)拉非給藥劑量為10mg,在輕度和中度肝功能損害受試者(ChiId-PughA級(jí)或B級(jí))的AUC與健康受試者相似。對(duì)肝功能不全的患者每日服用超過(guò)10mg他達(dá)拉非的情況，目前尚無(wú)資料。關(guān)于重度肝功能不全(ChiId-Pugh分級(jí)C)患者的數(shù)據(jù)有限。(見“用法用量”及“注意事項(xiàng)”)。腎功能不全在單劑量他達(dá)拉非(5~10mg)臨床藥理學(xué)研究中，他達(dá)拉非的AUC在輕度(肌酐清除率51~80ml/min)或中度(肌酐清除率31~50m1/min)腎功能不全患者中增加了--倍。在進(jìn)行血液透析的終末期腎病受試者中，10或20mg他達(dá)拉非單次給藥后,Cmax增加了2倍，AUC增加了2.7~4.1倍。腎功能受損的受試者，總甲基兒茶酚(游離+葡萄糖醛酸化的)的暴露冰平是腎功能正常者的2~4倍。透析(在給藥后24~30小時(shí)進(jìn)行)對(duì)他達(dá)拉非或代謝消除沒有影響。在一項(xiàng)劑量為10mg的臨床研究(N=28)中，中度腎功能損傷的男性患者發(fā)生背痛作為限制性不良事件。劑量為5mg時(shí)，背痛的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，與一般人群沒有顯著差異。在進(jìn)行透析的患者中，服用10~20mg他達(dá)拉非沒有報(bào)告背痛的病例(見“用法用量”及“注意事項(xiàng)”)。中國(guó)試驗(yàn)數(shù)據(jù)在24名中國(guó)健康男性受試者中開展了一項(xiàng)雙盲、平行組、安慰劑對(duì)照、單劑量他達(dá)拉非10mg和20mg，三交叉的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，研究了中國(guó)健康男性單次服用10mg或20mg他達(dá)拉非的藥代動(dòng)力學(xué)特征(結(jié)果參見圖2,表4)。表4:單劑口服10mg與20mg他達(dá)拉非后藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的幾何平均值(CV％)圖2:單劑量口服10mg和20mg他達(dá)拉非后，血清他達(dá)拉非濃度-時(shí)間曲線(平均值SD)

貯藏

室溫(不超過(guò)25℃)保存。

包裝

鋁塑包裝，1片X1板/盒、4片X1板/盒、4片X2板/盒、7片X2板/盒。

有效期

24個(gè)月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBH00322019

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字H20193041

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱:長(zhǎng)春海悅藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)地址:長(zhǎng)春市高新區(qū)創(chuàng)舉街672號(hào)

核準(zhǔn)日期

2019年02月01日

說(shuō)明書修訂日期

2019年03月11日